Insulina y Diabetes

1. Diabetes Mellitus
Tratamiento con Insulina
Dr. Fernando Javier Lavalle González
Servicio de Endocrinología
Departamento de Medicina Interna
Facultad de Medicina UANL
Tema 13

2. Objetivos
• Tipos de insulinas
– Esrtuctura química, mecanismo de acción
– Farmacocinética
• Insulina en DM T1
– Esquemas de uso de insulina
• Insulina en DM T2
– Comibinación con Antidiabéticos orales
• Automonitoreo de Glucosa

3. Hitos en la historia de la DM
• Nicholas Paulescu
• Banting, Best, Collip, Macleod
• Hagedon
• Monocomponente

4. Insulina:
• Hormona protéica:
– Cadena α 21 Aa
– Cadena β 30 Aa
• Proinsulina
• Insulina + Péptido C
• Segundo mensajero
– IRS-1, IRS-2
– PCK
– MAP cinansa

5. Insulina Humana
Cadena β
Cadena α
S
S S
S
COOH
S S
S
S S
S
COOH
NH2
Phe
1
Val
2
Asn
3
Gin
4
His
5
Leu
6
Cys
7
Gly
8
Ser
9
His
10
Leu
11
Val
12
Glu
13
Ala
14
Leu
15
Tyr
16
Leu
17
Val
18
Cys
19
Glu
21
Arg
22
Gly
23
Phe
24
Phe
25
Tyr
26
Thr
27
Pro
28
Lys
29
Thr
30
Gly
20
NH2
S S
Gly
1
Ile
2
Val
3
Glu
4
Gin
5
Cys
6
Cys
7
Thr
8
Ser
9
Ile
10
Cys
11
Ser
12
Leu
13
Tyr
14
Gin
15
Leu
16
Glu
17
Asn
18
Tyr
19
Cys
20
Asn
21

7. Familia de Insulina e IFG-1, IGF-2
IRS-1 IRS-2
Crecimiento
Somático
Metabolismo
Nutrientes
IFG-2
Insulina IGF-1
IGF-2Receptor
Insulina
Receptor
IGF-1
Receptor
IGF-2

8. PC PC
Tiroquinasa
ATP
P
PCK
Transporte
de glucosa Síntesis de
proteínas
Síntesis de
lípidos
Síntesis de
glucógeno
Factores
Expresión de
genes y
crecimiento
Receptor de Insulina

9. Preguntas básicas en Insulina
• ¿Cuántos tipo de insulina hay por su origen?
• ¿Cuáles son las diferencias entre las insulinas
de diferente origen?
• ¿Cuáles son las diferencias en el perfil de
acción biológica entre las diferentes
insulinas?
• ¿Cuándo hay que iniciar insulina en un
paciente con diabetes mellitus tipo 2?
• ¿Cuándo usar insulinas premezcladas?

10. Insulinas por su origen
• Animal:
– Bovina (difiere en 3 Aa)
– Porcina (difiere en 1 Aa)
• Humana:
– Sintéticas (DNA recombinante)
– Semisintéticas (Substitución de un Aa en porcina)
• Análogos de humana:
– Acción corta ( cambio de un Aa, DNA recombinante)
– Acción prolongada (cambio de un Aa y adición de otros dos Aa,
DNA recombinante, adición de Albumina o ácidos grasos)

11. Insulinas por Acción Biológica
• Prandiales:
– Rápida : Análogos (lis-pro, asp)
– Corta : Humana, bovina, porcina (rápida, regular o cristalina)
• Basales:
– Intermedia: Humana, bovina, porcina, bovina/porcina (nph, npl y
lenta)
– Prolongada: Humana, bovina (ultralenta), Análogos (glargina,
detimer)
• Premezcladas:
– Prandiales + Basales

12. INSULINAS
EjemplosAcciónRecomendación
NPH + regular (70/30, 85/15)Intermedia + corta
NPL + Lis-Pro (75/25)Intermedia + rápidaPremezcladas
Glargina, DetimerProlongada
NPH, lentaIntermediaBasales
Regular, simple, cristalinaCorta
Lis-Pro, AspartRápidaPrandiales

13. Comparativo de Insulinas Humanas
El tiempo y curso de acción de cualquier insulina puede variar en diferentes
individuos, o a diferentes tiempos en el mismo individuo.
Por esta variación, los periodos mostrados aquí deben ser
tomados como guías generales.
Lispro/aspart 5 a 15 min 1 a 2 hr 3 a 5 hr
Rápida humana 30 a 60 min 2 a 4 hr 6 a 8 hr
NPH humana 1 a 2 hr 4 a 6 hr 10 a 16 hr
Lenta humana 1 a 2 hr 4 a 6 hr 10 a 16 hr
Ultralenta humana 2 a 4 hr Impredecible < 24 hr
Glargina 1 a 2 hr No hay pico ~ 24 hr
Preparados de insulina Inicio de acción Pico Duración de acción

14. Ingenieria Genética
• Modificaciones a la molécula original:
– Cambiar la farmacocinética de la insulina
subcutánea, así como su biodisponibilidad
– Cambios en la afinidad por el receptor de insulina
e IGF-I
– Modificar su acción intracelular
– Efectos individuales
• Internalización y reciclaje, respuesta biológica
– Mejorar el perfil de acción de la insulina
subcutánea

15. Biotecnología
Método de producción actual
Péptido C
Gen proinsulina
Proinsulina
Insulina humana biosintética
Inserción
Producción
protéica

16. Primer Análogo de Insulina B(10)
• Defecto familiar en el gen de la proinsulina
• Cambio de Aa en la posición 10 (AsP)
• Igual afinidad por el receptor de insulina mayor por el de
IGF-I
• Lenta movilización al interior, con un aumento de tiempo
de unión al receptor, mayor efecto biologíco
• Lento catabolismo de la insulina
• Aumento de mitogenicidad, traducido en aumento de
adenocarcinomas en los animales de experimentación.

17. Insulina Lispro
• Primer análogo de insulina de acción rápida disponible en
el mercado
• Cambio de la secuencia de Aa de la cadena beta en
posiciones B28 y B29
• Dímeros que se disocian rápidamente en el tejido
subcutáneo
• Igual afinidad por receptor de insulina e IGF-I que la
insulina humana
• No datos de mayor mitogenicidad, ni antigenicidad que la
insulina humana

18. 18
Insulina Humana
PHEPHE
CADENA-CADENA-αα
CADENA-CADENA-
ββ
11
22
33
44
55
66
77
88
99
1010
1111
1212
1313
1414
1515 1616 1717 1818
1919 2020
2121
2222
2323
2424
2525
2626
2727
2828
2929
11
22
33
44
55
66
77
88
99
1010 1111 1212 1313 1414
1515
1616
1717
1818
1919
2020
2121
SS
SS
SS
SS
SS
SS
VALVAL
ASNASN
GLNGLN
HISHIS
LEULEU
CYSCYS
GLYGLY
SERSER
HISHIS
LEULEU
VALVAL
GLUGLU
ALAALA LEULEU TYRTYR LEULEU VALVAL CYSCYS GLYGLY
GLUGLU
ARGARG
GLYGLY
PHEPHE
PHEPHE
TYRTYR
THRTHR
PROPRO
LYSLYS
THRTHR
GLYGLY
ILEILE
VALVAL
GLUGLU
GLNGLN
CYSCYS
CYSCYS
THRTHR
SERSER
ILEILE CYSCYS SERSER LEULEU TYRTYR
GLNGLN
LEULEU
GLUGLU
ASNASN
TYRTYR
CYSCYS
ASNASN
3030
11
88
99
1010
22
33
44
55
SS
GLYGLY
SERSER
VALVAL
GLUGLU
Insulina Lispro
PHEPHE
CADENACADENA αα
CADENACADENA
ββ
22
33
44
55
66
77
1111
1212
1313
1414 1515 1616 1717 1818 1919 2020
2121
2222
2323
2424
2525
2626
2727
2828
2929
11
66
77
88
99
1010 1111 1212 1313 1414
1515
1616
1717
1818
1919
2020
2121
SS
SS
SS SS
SS
VALVAL
ASNASN
GLNGLN
HISHIS
LEULEU
CYSCYS
HISHIS
LEULEU
VALVAL
GLUGLU
ALAALA LEULEU TYRTYR LEULEU VALVAL CYSCYS GLYGLY
GLUGLU
ARGARG
GLYGLY
PHEPHE
PHEPHE
TYRTYR
THRTHR
LYSLYS
PROPRO
THRTHR
GLYGLY
ILEILE
GLNGLN
CYSCYS
CYSCYS
THRTHR
SERSER
ILEILE CYSCYS SERSER LEULEU TYRTYR
GLNGLN
LEULEU
GLUGLU
ASNASN
TYRTYR
CYSCYS
ASNASN
3030
DiMarchi et al. Peptides-Chemistry and Biology 1992:26-28.
Howey et al. Diabetes 1994; 43:396-402.
Análogos de Insulina

19. • La insulina humana regular de origen ADNr es
estructuralmente idéntica a la insulina secretada por el
páncreas. En la insulina lispro (Humalog )únicamente se
invirtieron las posiciones de los aminoácidos 28 y 29 de la
cadena beta, basándose en la estructura de el factor de
crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) que normalmente
se encuentra circulando en órma monomérica (molécula
única).
• De esta forma, los aminoácidos que normalmente
ocupaban dischas posiciones (prolina y lisina) se
encuentran invertidos en la insulina lispro (lisina y
prolina) (de alli el nombre de iinsulina LIS-PRO
• La prolina en la posición B28 es importante en la
conformación tridimensional de la molécula de insulina y
en la formación de dímeros de insulina (unión de dos
moléculas entre sí)

20. Thr
Lys
Asp
Thr
Tyr
Phe
Phe Gly
Arg
Glu
Gly
Glu
Cys
Val
Leu
Tyr
Leu
Ala
Val
Leu
His
Ser
Gly
Cys
Leu
HisGlnAsnValPheB1
Asn Cys
Tyr
Asn
Glu
Leu
Gln
Tyr
Leu
Ser
CysIleSerThrCys
Cys
Gln
Glu
Val
Ile
Gly
A21
A1
B28
B30
Asp
Pro
Análogos de Insulina

21. • La insulina Aspart es una forma
modificada de insulina en la que un solo
aminoácido (prolina B28) se cambió por
un residuo de ácido aspártico. Este
cambio redujo la tendencia de la molécula
a agregarse en la solución, dando como
resultado un aumento en la velocidad de
absorción posterior a la inyección por vía
subcutánea

22. Representación Esquemática de
Eventos Subcutáneos
Subcutánea
10-6
Residuos fenólicos ( )
Átomos Zn2+
( )
T
T
10-4
Fenol
T
T
TT
TT
T
T
T
T
10-5
Zn2+
T
T
T
T
T
TAnálogo de
Insulina
‘Rápida-acción’ T
T
T
T
T
T
T
T
TT
Fenol
Zn2+
TT
T
T
T
T
T
T
T T
T
10-3
Conc. Molar (M)
Insulina Humana
(soluble / regular)
T
T
T
T
T
T T
T
T
Capilar

23. Insulina Glargina Nuevo análogo de
Insulina de acción prolongada
• Modificaciones a las cadenas de Insulina
humana
– Substitucion de glicina en la posicion A21
– Adicion de dos argininas en la posicion B30
– Patron de liberacion gradual desde el sitio de
inyeccion
1 5 10 15 20 Asp
Gly
Arg Arg
Substitución
Extensión
1 5 10 15 20 Asp 25 30

24. Insulina Glargina (HOE 901)
Mecanismo de acción
Solución Clara
pH 4.0
pH
7.4
Precipitación
Disolución
Membrana capilar
Insulina en sangre
Hexámeros Dímeros Monómeros
10-3
M 10-5
M 10-8
M
Inyección de una solucion
acida (pH 4.0)

Precipitación de Glargina
en tejido subcutáneo
(pH 7.4)

Lenta disolución de
hexámeros de Glargina
(agregados estables)

Acción Esperada

25. Glargina Vs. Insulina NPH en DM Tipo 1
Perfiles de Acción por Clamp de Glucosa
Tiempo (h) después de la Inyección SC
0
Insulina Glargina
Insulina NPH
30
0
1
2
3
4
5
6
UtilizaciónGlucosa(mg/kg/h)
2010
Fin del período de observación
Lepore, et al. Diabetes 1999;48 (Suppl 1):A97.

26. Linkeschowa R, et al. Diabetes.1999;48(Suppl 1):A97.
0
0
1
2
3
4
5
6
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
NPH
Glargina
Placebo
0.4 U/kg
Horas
VelocidaddeInfusióndeGlucosa
(mg/kg/min)
Glargina vs. Insulina NPH en Sujetos no
Diabéticos
Farmacocinética por Clamp de Glucosa

27. Tratamiento con Insulina DM1
• Tratamiento con Insulina:
– Convencional
• Dosis única de insulina de acción intermedia
• Dos dosis mixtas (Insulina N+R)
– Intensivo
• Tres o mas inyecciones por día
• Bomba de infusión de insulina

28. Esquemas De Insulina
Asp, Lis-Pro
Glargina
NPH, Lenta
Regular
08:00 12:00 08:00 24:00
Microinfusora
Intensivo
Convencional
Intensivo

29. Tratamiento con Insulina DM1
• Convencional: Una dosis de insulina intermedia sola o
mezclada con insulina regular
• Casi siempre resulta inadecuada e insuficiente para
prevenir hiperglucemia por la noche o la mañana
siguiente
• Ventajas:
– Fácil de seguir
– Alto grado de cumplimiento por el paciente
• Desventajas:
– Inadecuado control

30. Esquemas De Insulina
Asp, Lis-Pro
Glargina
NPH, Lenta
Regular
08:00 12:00 08:00 24:00
Convencional

31. Esquemas De Insulina
Asp, Lis-Pro
Glargina
NPH, Lenta
Regular
08:00 12:00 08:00 24:00
Intensivo

32. Esquemas De Insulina
Asp, Lis-Pro
Glargina
NPH, Lenta
Regular
08:00 12:00 08:00 24:00
Intensivo

33. Tratamiento con Inulina DM1
• Convencional: Dos dosis diarias de insulina intermedia
sola o mezclada con insulina regular
• La mayoría de los expertos consideran éste esquema
como mínimo para lograr glucemias diurnas y
nocturnas adecuadas
– 2/3 partes de dosis total antes del desayuno
– 1/3 parte de dosis total antes de la cena
• Ventajas:
– Control cercano al ideal
• Desventajas:
– Cierto grado de destreza en mezclar insulinas

34. Esquemas De Insulina
Asp, Lis-Pro
Glargina
NPH, Lenta
Regular
08:00 12:00 08:00 24:00
Intensivo

35. Tratamiento con Insulina DM1
• Intensivo: Tres o mas inyecciones al día
– dosis mixta antes del desayuno
– dosis de insulina regular antes de la cena
– dosis de insulina intermedia al acostarse
– insulina efecto intermedio o largo al acostarse más
múltiples dosis de insulina regular antes de
alimentos
• Ventajas:
– Puede lograrse un control excelente, mayor
flexibilidad
• Desventajas:
– Se necesita alta motivación y múltiple monitoreo

36. Esquemas De Insulina
Asp, Lis-Pro
Glargina
NPH, Lenta
Regular
08:00 12:00 08:00 24:00
Microinfusora

37. Tratamiento con Insulina DM1
• Intensivo:
– Infusión de Insulina Subcutánea Continua
• Ventajas:
– Es lo que semeja mas cercanamente a lo
fisiológico
– Puede lograr niveles de control excelentes
• Desventajas:
– Requiere alta motivación y habilidad del paciente
– Monitoreo frecuente
– Acceso constante a equipo de diabetes
entrenado en su manejo
– Mayor frecuencia de cetoacidosis diabética

38. Esquemas De Insulina
Asp, Lis-Pro
Glargina
NPH, Lenta
Regular
08:00 12:00 08:00 24:00
Microinfusora
Intensivo
Convencional
Intensivo

39. Diabetes tipo 2 una enfermedad progresiva
HbA1c en UKPDS (7.0% vs 7.9%)
Adaptado de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet.1998;352:837-853.
9
8
7
6
6.2% lmite normal superior
ADA meta
ADA acción
0
0 3 6 9
Año de la aleatorización
12 18
Convencional
Intensiva
7.4%
6.6%
8.4%
7.5%
8.7%
8.1%
HbA1c(%)

40. • TYPE 2 DIABETES…A PROGRESSIVE DISEASE: HbA1cin the UKPDS
• Major advances in pharmacotherapy in the field of diabetes have given
researchers the opportunity to examine the outcomes of treatment
strategies over time. The United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS) was the largest study of newly diagnosed type 2 diabetes patients
ever undertaken. The study included more than 5000 patients who were
randomized to receive conventional therapy, various sulfonylurea agents,
metformin, or intensive treatment with insulin for about 10 years. The
ultimate goals of the management of patients with type 2 diabetes are the
same as those in type 1 diabetes: preventing acute and chronic
complications associated with diabetes. The current trend is toward
aggressive glycemic control early in the diabetic process. In the UKPDS, the
relationship between glycemia and the outcome of the study is complex.
Even though the difference in glycosylated hemoglobin (HbA1c) between the
conventional treatment group and the intensive treatment group was
about the same throughout the study, HbA1cprogressively increased
regardless of treatment.
• UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin
compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet.
1998;352:837-853.

41. Control glucémico DM tipo 2
con monoterapia
Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005-2012.
0
10
20
30
40
50
60
3 Años 6 Años 9 Años
Dieta
Sulfonilurea
Insulina
Pacientescon
HbA1c<7%(%)

42. ¿Porqué usar insulina?
< 60%
< 50%
30 %
Porcentaje de pacientes que
responden a 5 años
Dieta
Terapia combinada oral
Monoterapia oral
Tratamiento
UKPDS

43. Objetivos
• Conocer las insulinas por su origen.
• Conocer las insulinas por su acción.
• Discutir los protocolos de selección de
insulinas.
• Discutir los protocolos de aplicación de las
insulinas.

44. Propositos de la Terapia
• Evitar complicaciones agudas.
• Evitar complicaciones crónicas
• Prevenir hospitalizaciones.
• Minimizar síntomas de hiperglucemia.
• Reducir al mínimo la hipoglucemia severa.
• Lograr crecimiento linear en niños.
• Mantener un peso apropiado.
• No interferir con la vida social del paciente.

45. Factores a Considerar para
Establecer los Objetivos de Tr.
• Edad.
• Evolución de la D.M.
• Tipo de Diabetes.
• Historia de hipoglucemia grave.
• Estilo de vida y oupación del paciente.
• Complicaciones crónicas y magnitud.
• Condiciones comorbidas.

46. INSULINA HISTORIA
• 1921 Banting y Best, Toronto Canada
Primer paciente: Leonard Thompson
• 1923 Insulina disponible comercialmente
• 1926 Cristalización e Identificación como proteína
• 1930’s Desarrollo de Insulinas modificadas
• 1960’s Procedimiento de purificación
Secuencia de AA de Insulina
• 1964 Síntesis química de molécula de insulina
• 1965 Descubrimiento de Proinsulina
• 1971 Descripción estructura terciaria de Insulina
• 1980 Insulina Humana por DNA recombinante
• 1995 Análogos de insulina humana

47. Factores que Modifican la Acción
• Origen de la insulina.
• Sitio de la injección.
• Profundidad de la injección.
• Concentración de la insulina.
• Dosis de insulina.
• Mezclas de insulinas.
• Ejercicio.
• Calor local o masage

48. Insulina TACTICS
La Insulina Basal Ideal…
• Mimetiza la secreción pancreatica basal de
Insulina
• Efecto prolongado
• Perfil de pico no acentuado
• Efectos predecible y reproducible
• Hipoglucemia nocturna disminuida
• Administración una vez al día por conveniencia
• Efectos Farmacodinámicos similares a
microinfusora de Insulina

49. Candidatos para Combinar Insulina
con Agentes Orales
Pacientes con DM T2 que no están controlados
con glucosa de ayuno cercana a lo normal, a pesar
de cualquiera de las siguientes terapias:
Uno, dos o tres medicamentos orales

50. Combinaciones AO con Insulina
• Insulina basal ideal:
– Mimetiza la secreción pancreática basal de insulina
– Efecto prolongado
– Perfil de pico no acentuado
– Efectos predecible y reproducible
– Hipoglucemia nocturna disminuida
– Administración una vez al día por conveniencia
– Efectos farmacodinámicos similares a microinfusora de
insulina

51. TREAT TO TARGET
• Objetivo:
– Comparar la capacidad de la insulina glargina
contra NPH en pacientes con antidiabéticos orales
para lograr A1c menor de 7 y la hipoglucemia
asociada
• Métodos:
– Estudio aleatorizado, paralelo, abierto, 6 meses
– 756 pacientes con DM2 con A1c > 7.5%
Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.

52. TREAT TO TARGET
• Algoritmo de dosificación:
– Iniciar con 10 Uds al acostarse
– Ajuste de insulina con AMG en ayuno 2 días previos:
– > 180 mg/dL aumentar 8 Uds
– 140 – 180 mg/dL aumentar 6 Uds
– 120 – 140 mg/dL aumentar 4 Uds
– 100 – 120 mg/dL aumentar 2 Uds
– No aumentar dosis si se documentó una hipoglucemia en la
semana previa
Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.

53. Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo
(Treatment To Target ):
Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5,
Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU

54. Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo
(Treatment To Target ):
Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5,
Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU

55. Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo
(Treatment To Target ):
Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5,
Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU

56. TREAT TO TARGET
• Resultados:
– Glucosa plasmática de ayuno:
• Glargina 117 mg/dL NPH 120 mg/dL
– A1c
• Glargina 6.96 % NPH 6.97%
– Porcentaje de pacientes con A1c < 7%
• ~ 60% en ambos grupos
Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.

57. TREAT TO TARGET
• Resultados:
– A1c < 7.0 %
• ~ 60% de los pacientes en ambos grupos, pero en el
grupo de insulina glargina hubo 25% más de pacientes
que lograron esta meta sin presentar hipoglucemia
nocturna documentada
– Menor porcentaje de hipoglucemia reportadas
• Glargina 21% NPH 48%
Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.

58. TREAT TO TARGET
• Conclusiones:
– Se puede usar insulina nocturna en los pacientes con DM T2
en antidiabéticos orales en forma segura, logrando llegar a
la meta de una A1c < 7.0%
– Los esquemas de titulación de dosis hacen sencilla esta
labor
– Insulina glargina logra las mismas metas que la NPH pero a
un menor costo de hipoglucemia nocturna y sintomática
Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.

59. Cuando Iniciar en Insulina a un Paciente con
DM 2
Cuando no se cumplen
los Objetivos de Tratamiento
Definir el Tiempo
es la parte más Importante

60. Complicaciones Asociadas al Uso de Insulina
• Relacionadas a la injección:
– Intradermico, Lipohipertrofia, Infección
• Alergia local:
– Inflamación, Lipoatrofia
• Alergia agente retardante:
– Protamina, Zinc
• Alergia Sistémica

61. Complicaciones Asociadas al Uso de Insulina
• Resistencia a la insulina:
– Anticuerpos anti insulina
• Complicaciones transitorias:
– Defecto de refracción, edema, hepatomegalia
• Posibles complicaciones crónicas:
– Paso anticuerpos anti insulina transplacentarios.
– Daño macrovascular hiperinsulinemia, daño
microvascular por anticuerpos anti insulina