Acidemias orgánicas. ayer hoy y mañana. Evluci

1. David Gil Ortega.
Unidad de Gastroenterología,
Hepatología y Nutrición Pediátrica
HUV Arrixaca. Murcia
Acidemias Orgánicas.
Ayer, hoy y mañana
Presidente de AECOM

2. Introducción
 Sir Archibald Edward Garrod
(1857-1936)
 Fölling (1934):
Descripción de
fenilcetonuria

3. Introducción
 Dr Victor A. Mckusik:
Mendelian Inheritance in Man (MIM) 1966
OMIM (1985)
(>12.000 genes causantes de enfermedad)
Test de Guthrie
(1963, EEUU)
Primer Cribado
neonatal
Espectrometría de
masas en tandem
HUVA 2006

4. Clasificación etiopatológica de los ECM

6. Las acidemias orgánicas
 Acid-emias o acid-urias
 Un ácido (metilmalónico, propiónico,
metilmalónico) se acumula produciendo toxicidad

7. Acidurias orgánicas
 Aciduria isovalérica (AIV)
 Aciduria propiónica (AP)
 Aciduria Metilmalónica (AMM)
 Aciduria glutárica tipo I (AGI)

8. Metilmalónica, propiónica e isovalérica
 Aminoácidos ramificados

9. Acidemia metilmalónica
 Con o sin homocistinuria

10. Clínica de las acidemias orgánicas
 Clínica neonatal precoz ( 70%)
 Forma aguda intermitente (desde el año de vida o
incluso en niños mayores)
 Forma lentamente progresiva con síntomas
insidiosos (digestivos, cutáneos, retraso en
crecimiento o psicomotor…)
Acidosis, hiperamoniemia, neutropenia,
cetonemia, alteración de la función hepática

11. Deterioro neurológico
 Dificultad para succión y después coma inexplicado
 Estados más avanzados:
 Problemas neurovegetativos: Anomalias respiratorias, hipo,
apnea, bradicardia e hipotermia.
 Movimientos involuntarios y cambios en el tono muscular.
MSUD: episodios hipertónicos generalizados, con opistótonos y
movimientos de boxeo, pedaleo, elevaciones lentes de los
miembros con o sin estimulación
Acidurias orgánicas: hipotonía axial + hipertonía de miembros
con temblores rápidos y descargas micolónicas
Olor característico: MSUD, Isovalérica, glutárica

12. Protocolo inicial en RN con sospecha de ECM

13. Deshidratación
 Las GEA pueden causar descompensación de ECM
 Algunas ECM pueden cursar con deshidratación
 ECM de causa intestinal ( déficit de isomaltasa sucrasa,
diarrea clorada congétita, déficit de lactasa)
 Acidurias orgánicas (producen poliuria y glucosuria)
 Disfunción tubular renal (Acidosis tubular tipo I, II, II,
Fanconi Bickel, diabetes insípida nefrógénica, cistinosis,
 Disfunción suprarrenal: HSPR, hipoaldosteronismo, oxidación
de ácidos grasos.
 Fibrosis quística
Desmedro, alimentación deficiente, anorexia, polidipsia,
poliuria, sd pierdesal

14. Manifestaciones
gastroenterológicas
 Anorexia, desmedro, osteoporosis, vómitos crónicos.
 Por afectación de función digestiva o pancreática (diarrea
clorada congénita, def lactasa, isomaltosa,
abetalipoproteinemia, etc)
 Por trastornos sistémicos (inmunodeficiencia, hipotonía
generalizada, anorexia).
 Por mecanismos desconocidos.
 Frecuente necesidad de nutrición enteral

15. Dolor abdominal
 Con síntomas digestivos:
 Diarrea (lactasa, sucrasa-isomaltasa)
 PseudoCrohn (Glucogenosis Ib, Transportador de carnitina)
 Hepatoesplenomegalia (hemocromatosis, mevolonato cinasa,
esteres de colestero, Lipoprotein lipasa, intolerancia
lisinurica)
 Vómitos, cetoacidosis (acidurias orgánicas, ECU, defectos
de CR y cetolisis)
 Con neuropatía o síntomas psiquiátricos:
 Porfiria, tirosinemia tipo I, OTC tardia
 Con anemia
 Anemia drepanocítica, Hemogloblinuria paroxística nocturna,
esferocitosis, coproporfiria, …

16. Trastornos cardiacos y arritmias
 Cardiomiopatía: Pompe, OAG de cadena larga, deficit de acil
CoA deshidrogenasa, AMM,AP y CR.
 Derrame cardiaco: defectos de glicosilación, aciduria
glutárica tipo II tardía.
 Arritmias:
 Disfunción suprarrenal (hiperK)
 Hipoparatiroidismo (hipocalcemia)
 Deficit/dependencia de tiamina
 WPW (glucogenosis)
 Oxidación de ácidos grasos
107 pacientes con OAG: 37 con arritmias y en 20
fue el MC (Saudubray 1999)

17. Manifestaciones nefrológicas
 Orina:
 Color anormal:
• Alcaptonuria ( negro)
• Indicanuria (azul)
• Mioglobinuria y porfirias (rojo)
 Olor anormal:
• Pescado: dimetilglicina deshidrogenasa y trimetil aminuria
• Gato: 3 OH-3Crotonilglicinuria
• Pies sudados: Glutárica tipo II e Isovalérica
• Jarabe de arce: MSUD
• Húmedo o ratones: fenilcetonuria.
• Col hervida: tirosinemia I.

18. Manifestaciones nefrológicas
 Nefrolitiasis/nefrocalcinosis:
 Deficiencia de APTR (2-8 dihidroxi adenina)
 Cistinuria (cistina)
 Hiperparatiroidismo hereditario (calcio)
 Hipouricemia renal hereditaria, superactividad de PRPP sintetasa y
Lesh-Nyham (úrico)
 Hiperoxaluria tipos I y II (oxálico)
 Deficiencia de cofactor de molibdeno (xantina)
 Nefropatía hiperuricémica juvenil familiar (uromodulina)
 Acidosis tubular renal tipo I
 Riñones poliquísticos: Sd TCG, aciduria glutárica tipoII, CPT II y Zellweger
 Tubulopatía:
 Sd Fanconi (fructosa, galactosa, Tirosinemia, CR IV, GLUT II, Lowe,
Cistinosis)
 Acidosis tubular renal I/II: PC, AMM, Glucogenosis I, CPT I.
 Sd Hemolítico urémico: Metabolismo de cobalamina (CblC,CblG)
 Sd nefrótico: CR
 Nefropatía tubulointersticial: AMM, Glucogenosis tipo I, CR.

19. Manifestaciones endocrinológicas
 Hipoglucemia:
 Hiperinsulinismo
 Glucogenosis
 Beta-oxidación de ácidos grasos
 Trastornos del ciclo de la carnitina
 Trastornos de la glicosilación (TGC)
 Intolerancia a fructosa
 Tirosinemia
 Aciduria orgánica
 Diabetes: sobrecarga hierro, Enf mitocondriales, DM sensible a tiamina
 Hipotiroidismo: Enf mitocondriales, cistinosis, hpoxaluria primaria,
Allan-Herndon-Dudley
 Hipogonadismo: galactosemia, TGC, cistinosis y sobrecarga Fe
¿Fertilidad, reproducción, metab óseo?

20. Manifestaciones hematologicas
 Acantocitosis
 Wolman, CblC, abetalipoproteinemia.
 Anemias microcíticas
 Aciduria orótica, metab de cobalamina, folato, Pearson CR.
 Anemias por otros mecanismos:
 Carnitina, porfirias, abetalipoproteinemia, galactosemia,
hemocromatosis, wilson, wolman, LCAT.
 Pancitopenias y leucopenias:
 Pearson, Johanso-Blizzard
 Glucogenosis Ib,
 Metabolismo de la cobalamina
 Acidemias orgánicas
 Hemofagocitosis (lnt lisinurica, Nieman Pick, Gaucher)

21. Manifestaciones dermatologicas
 Signos capilares
 Alopecia (acrodermatitis EP, profiria EP, AMM y AP, deficit de
Zn)
 Pelo frágil (aciduria arginosuccínica, Menkes, citrulinemia)
 Pelos retorcidos (Menkes, Netherton)
 Tricorresis nudosa (argininemia, aciduria Arginosuccínica,
Menkes, Netherton, Intol lisinúrica)
 Hiperqeratosis/ictiosis (tirosinemia tipoII, Ictiosis, etc)
 Lesiones veisculobullosas (acrodermatitis EP, def de
biotinidasda, AMM, AP por deficit de isoleucina, def de Zn)
 Exantemas y Fotosensibilidad (Harpnup, porfirias, CR)
 Nódulos, xantomas (dislipemias, ApoCII, etc)

23. Diagnóstico de las
acidemias orgánicas
 Sospecha clínica
 Estudio con ácidos orgánicos en sangre y orina .
 Confirmación con:
 Estudio de actividad enzimática en fibroblastos (piel)
 Estudio genético (permite consejo genético)
 Perfil de acilcarnitinas.

24. Diagnóstico bioquímico específico de los ECM

25. Tratamiento de acidurias orgánicas.
 Fase inicial aguda
 RN con cuadro de acidosis o niño en descompensación
 Mantener constantes vitales (UVI), corregir acidosis
grave y rehidratar forzando diuresis (AMM)
 Depuración extrarrenal (sobre todo AP)
 Detoxificadores fisiológicos:
• Carnitina 200-400 mg/kg/d
• L-glicina 250 mg/día (AIV)
 Promover anabolismo
 Metronidazol 20 mg/kg/d para inhibir propionato

26. Acidurias orgánicas: Tratamiento
dietético
 Limitar aporte proteico de forma individual
 cantidad que no altera amonio o gasometría (20-30 g/día)
 Ingesta de valina (AP y AMM)
 Ingesta de leucina (AIV)
 Suplementos especiales de aminoácidos/proteinas
exentas:
 AP y AMM: exentos de valina, isoleucina, treonina y
metionina. Suelen precisar NE por SNG o SGT.
 AIV: exentos de leucina.
 Inhibir el catabolismo.
 Necesidades hidricas aumentadas.
 Cofactores y detoxificantes:
 Biotina 10-20 mg/kg/d (Forma vitaminosensible de AP)
 Hidroxi B12 1-5 mg/semana/IM (Forma vitamino sensible de
AMM)
 Carnitina y Glycina (AIV en cualquier caso)

28. Aciduria glutárica tipo I
Crisis
encefalopática
aguda
Destrucción y
necrosis de los
ganglios
basales

29. Aciduria glutárica tipo I: manejo
dietético
 Suplementos de L-Carnitina
 Tratamiento dietético:
 Dieta baja en lisina/triptófano
• Nunca exenta!!
• No eficaz.
• Se recomienda los primeros 6 años
 Limitar proteinas a 1.5 g/kg/d
 Riboflavina en formas vitamino sensibles.
 Régimen de emergencia:
 Suspender ingesta de proteinas naturales y
reintroducirlas progresivamente en 24 h.
 Ingesta calórica x1.5: SRO + DMT
 Doblar dosis de carnitina (200 mg/kg/d)

30. Las acidemias en el periodo pre- y post
- cribado
 70-80% sintomas neonatales precoces.
 Elevada mortalidad.
 Secuelas (encefalopatía y RM).
Cribado ampliado
( Murcia 2007)

31. Proyecto de Cartera
Básica del SNS
 PKU e HC.
 Fibrosis quística.
 Def acilCoA-desHasa de cadena media (MCADD)
 Def 3-OH-acilCoA-desHasa de cadena larga (LCHADD)
 Acidemia glutárica tipo I (GA-I)
 Anemia Falciforme
9 CCAA +
INGESA.
14 CCAA+ INGESA.
3 CCAA
Todos centros
Nov 2013

32. Cambios en la presentación clínica
 Formas asintomáticas al diagnóstico:
 Mejora el pronóstico de la enfermedad
 Distinta percepción de la enfermedad (médico, familia)
 Formas sintomáticas
 Formas de aparición neonatal precoz: OTC, MMA, etc.
 Retraso en el diagnóstico de confirmación.
 Complicaciones durante el seguimiento.
 Formas menores de enfermedades graves (HFB, MMA, ..)
 Detección de anomalías metabólicas de historia natural n.c.
Qué tratar? Cuándo y cómo?

33. Limitaciones de CN en MMA.
 Mejora el pronóstico?
 Falsos positivos: otras causas de C3 aumentado
 Distintas causas de AMM.
 Acidemia propiónica
 Deficiencia múltiple de carboxilasa
 Ictericia hemolítica del RN
 Hijos de madre con déficit de B12/vegetarianas
 Niños sanos
 Falsos negativos

35. Pacie
nte ID Origen
C3
(uM) C3/C2
MMA (mmol /
mol Creat)
Dieta
vegetaria
na Diagnóstico Mutación
< 2,85 < 0,13 vn<20
1 EAX Marruecos 6.79 0.43 No disponible No MUT- A302P A302P
2 HAL España 6.36 0.47 504 No MUT- R616C N720SfsX14
3 EMB Ecuador 6.19 0.62 147.7 Sí MUT- A324T A676T
4 CCH España 2.99 0.17 49.6 No MUT (0) R152X R326K;A499T
5 NEG España 4.17 0.14 152 No MMAB (CblB) H183L R190 dup
6 IBX Nigeria 7.47 0.49 464.2 No MMACHC (CblC) R91fs/Q131del c.291dupA/c,391
7 IG España 3.71 0.19 340.4 No MMACHC (CblC) p.R91fs p.R91fs
8 MEK Marruecos 6.24 0.21 1197.5 No MMACHC (CblC) p.R91fs p.L116P
9 WEK Marruecos 2.85 0.13 793 No MMACHC (CblC) p.R91fs p.L116P
10 AM Marruecos 2.9 0.32 166 Si Madre con déficit de B12
11 DCS Ecuador 4.7 0.35 63 No Falso positivo
12 GPM España 6.1 0.41 357 No Madre con déficit de B12
13 JSS Ecuador 4.3 0.4 39.7 ¿Sí? ¿Falso positivo?
14 RLB España 3.79 0.3 565.2 No Madre con anemia perniciosa
15 JMS España 5 0.24 24.7 SÍ Madre con déficit de fólico
Otros parámetros analizados/no mostrados: C3/C16, presencia de tiglilglicina, Metilcítrico, OH propiónico, Homocistina.
T-Student C3
Media 5.19
Media 4.46
p 0.33861383
T-Student MMA
Media 456
Media 202
p 0.14509855


36. Conclusiones
• Las acidemias orgánicas son un grupo complejo
de enfermedades.
• Cada paciente tendrá una clínica y un pronóstico
distinto
• La mayoría de los pacientes pueden beneficiarse
de
• Un diagnóstico precoz
• Un tratamiento dietético y farmacológico
• Un seguimiento en una unidad específica.

37. GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN