1. LECTURA DE REVISTAS
Clínica de Endocrinologia y Metabolismo
UDELAR
An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines- 2008
Dra. Marianela Maiche
Dra Mariana Elhordoy

2. 
Objetivos: Desarrollar guías de práctica clínica
para el diagnóstico del síndrome de Cushing
(SC).

Población objetivo : Pacientes con clínica
sugestiva de SC:
• Características inusuales para la edad (HTA, osteoporosis)
• Características múltiples y progresivas.
• Niños con disminución de vel. de crecimiento y aumento de peso.
• Pacientes con incidentaloma suprarrenal compatible con adenoma.

3. Evidencia:
Para realizar las principales recomendaciones
sobre diagnóstico prevención y tratamiento se
utilizaron revisiones sistemáticas de la evidencia
disponible.

Se utilizó la clasificación GRADE para describir
calidad de la evidencia y fuerza de la
recomendación.

4. 
Calidad de la evidencia :
◦
◦
◦
◦

muy baja calidad
baja calidad
calidad moderada
alta calidad
Fuerza de la recomendación:
◦ Recomienda (recomendación fuerte)
◦ Sugiere (recomendación débil)

5. A- DIAGNÓSTICO :

1- Historia exhaustiva sobre consumo actual o reciente
de corticoides

2- Pruebas iniciales:
◦
◦
◦
◦
◦

Cortisol libre urinario (CLU)
Cortisol salival nocturno
Nugent
Prueba larga de supresión con dexametasona
Valoración por endocrinólogo
3- Valoración posterior
B- POBLACIONES ESPECIALES : (embarazo,
epilepsia, Insuf. renal, Cushing cíclico, incidentaloma
suprarrenal)

6. 
DEFINICIÓN:
Síntomas y signos que reflejan exposición prolongada e
inapropiada de los tejidos a los glucocorticoides. Las
características más discriminatorias son:
•Plétora facial
•Hematomas fáciles
•Miopatía proximal
•Estrías rojas > a 1 cm de ancho
•En niños detención del crecimiento y aumento de peso

7. Trastornos psiquiátricos
 DM mal controlada
 Alcoholismo
 Obesidad severa

Estimulan el eje hipotalamo hipófiso-adrenal y se
asocian con hipercortisolismo (HC) leve pudiendo
dar resultados falsos positivos en las pruebas
diagnósticas.

10. ETIOLOGÍA:


Causa más frecuente: iatrogénico (Cushing
exógeno)
Cushing endógeno:
secreción de ACTH
secreción de cortisol
Trastorno poco común.
Incidencia 2-3/ casos/millón h/año

11. 
Morbimortalidad sobre todo de causa cardiovascular.

Normalizada la cortisolemia, la mortalidad es similar según
un estudio de seguimiento durante 1-20 años

Marcadores de riesgo cardíaco permanecen aumentados
hasta 5 años luego de la cirugía

Pacientes con HC moderado a severo pese a tratamiento
tienen una mortalidad estandarizada 3.8 a 5 veces mayor
que la población general

Riesgo de infección es menor con hipercortisolemias leves
que moderadas o severas.

12. 


DMO
Calidad de vida
Disfunción cognitiva
Mejoran luego de la cirugía exitosa pero no se normalizan
en todos los pacientes

En el HC en el contexto de un incidentaloma suprarrenal
¿ El tratamiento quirúrgico es superior al tratamiento
médico de las comorbilidades ?

Si bien no hay estudios formales controlados en niños se
reportan mejoras en el crecimiento y en la composición
corporal luego de la cirugía

13. ¿ QUIENES DEBEN ESTUDIARSE ?
RECOMENDACIÓN 1:
Recomendamos realizar una exhaustiva anamnesis a
fin de excluir exposición a medicamentos que
contengan corticoides antes de realizar pruebas
bioquímicas. (1/++++)
EVIDENCIA: Las pruebas para establecer el
diagnóstico de Cushing sin excluir primero el uso de
GC esta asociada a gran riesgo de efectos
indeseables sin beneficio alguno.

14. RECOMENDACIÓN 2 :
Recomendamos estudiar síndrome de Cushing en los siguientes
grupos:




Pacientes con hallazgos inusuales para la edad (OP, HTA) 1/++
Pacientes con múltiples y progresivas características
especialmente aquellas de mayor valor predictivo 1/++
Niños con disminución de la ve.l de crecimiento y aumento de peso
1/+
Pacientes con incidentaloma suprarrenal compatible con adenoma
1/+
EVIDENCIA:
- Cushing es más probable cuando hay múltiples signos y síntomas y
cuando tiende a progresar.
- En niños es altamente específica la disminución del crecimiento y
aumento de peso, no estudiar niños obesos si no detienen el
crecimiento.
- Incidentaloma adrenal asocia hipercortisolismo sin clínica hasta en un
10% según diversos estudios

15. RECOMENDACIÓN 3:
 Recomendamos NO estudiar extensamente otros
grupos de pacientes. (1/+)
EVIDENCIA:
 Las pruebas para detección de SC en población de
alto riesgo ha puesto de manifiesto una inesperada
alta incidencia de SC no reconocido. Según
distintos estudios:
◦
◦
◦
◦
2-3% en pacientes con DM mal controlada
86 pacientes obesos/HTA y/o SOP --- 5.8%
HTA ----- 0.5-1 %
OP y fracturas vertebrales en pob. añosa estudiada por
causas secundarias ----10.8%

16. Se debe tener en cuenta la alta prevalencia de
HTA, OP, obesidad y DM en la población general
así como las limitaciones de las pruebas de
detección por lo que se deberá estudiar a
individuos con alta probabilidad pretest para
disminuir el número de FALSOS +

17. RECOMENDACIÓN 4:
 Recomendamos iniciar la valoración del SC con
alguna de las siguientes pruebas:
◦ Cortisol libre urinario (CLU)
◦ Cortisol salival nocturno
◦ Supresión con 1 mg de dexametasona en la noche
(NUGENT)
◦ Supresión larga con bajas dosis de dexametasona
(2mg/día por 48 hs)

18. OBSERVACIONES DE LAS PRUEBAS :

Una sola muestra puede ser muy diferente según técnica del
laboratorio realizada (RIA/ELISA/ espectrometría de masas en
tándem o cromatografía liquida de alta eficacia (HPLC).
Ej: CLU obtenido por HPLC puede ser 40% más bajo por RIA

Estrógenos aumenta proteína transportadora del cortisol (CBG) y
puede dar falsos +
Se recomienda retirar 6 sem antes medicación con estrógenos (no
es necesario en CLU)

El hipercortisolismo del SC puede ser variable. Se recomiendan 2
medidas de CLU o CORTISOL SALIVAL para aumentar la
confianza de los resultados.

19. OBSERVACIONES SOBRE LOS TEST QUE UTILIZAN
DEXAMETASONA:




Absorción variable y metabolismo de la dexametasona
pueden influir en el resultado
Medicamentos y/o enfermedades que alteran el clearence de
la dexametasona
Niveles de dexametasona muestran variabilidad individual en
individuos sanos
Falsos + se observaron hasta en un 50% de mujeres que
toman ACO por aumento de CBG

21. 
Proporciona una evaluación integrada de la secreción del cortisol durante
24 hs

Mide el cortisol que no esta unido a la CBG por lo que no se altera por
fármacos u otras condiciones que la alteran.

Requiere recolección de orina completa y función renal normal.

Se recomienda utilizar el límite superior del ensayo como criterios de
prueba positiva.

Puede ser normal en el SC cíclico.

Puede ser normal si el SC es leve (en estos casos puede ser más útil el
cortisol salival)

Dado que los niveles de CLU pueden ser variables se deben realizar dos
recolecciones.

22. La pérdida del ritmo
circadiano, con la
ausencia del pico del
cortisol nocturno es
una anormalidad
consistente en SC.
RECOMENDACIÓN 5: realizar 2 medidas de cortisol
salival nocturno.

23. 
La concentración de cortisol en la saliva no
parece ser afectada por la velocidad de la
producción de saliva.

El aumento de cortisol sanguíneo se refleja en la
concentración de cortisol salival en pocos
minutos.

24. 




ELISA y LC-MS/MS son los mejor validados.
Sensibilidad 92-100%
Especificidad 93-100%
Para diagnóstico
de S.de Cushing
En adultos la precisión es similar a la de CLU.
En niños para diferenciar S. de Cushing de
pseudocushing sensibilidad 100%
especificidad 95%

25. 
Recoger muestra de saliva 2 noches separadas entre
las 23:00 y 24:00 horas.

Muestra:-babeo en un tubo de plástico
-compresa de algodón (Salivette)

Estable a temperatura ambiente o refrigerador por
varias semanas.

Buena correlación entre la saliva y los valores de
cortisol sérico simultáneas en voluntarios sanos.

26. FALSOS POSITIVOS



Enfermedad depresiva
Trabajadores nocturnos
Pacientes críticos
Liu et al - ♂ , ≥ 60 años.
20% de los participantes.
40% de hipertensos - diabéticos.

Ritmo circadiano
comprometido
Al menos1 cortisol salival
elevado
Baid et al - pacientes obesos.
Especificidad de 85% con RIA y 92% con espectrometría de masas.


27. 
Personas que utilizan regaliz o mastican tabaco.

Fumadores: evitar fumar el día de la muestra.

Contaminación directa del salivette (sangre o geles
orales).

Cambio de zonas horarias.

Estrés inmediato previo a la toma de muestra.

Trabajadores nocturnos/variables: debe ser ajustado a
la hora de dormir.
FALSOS
POSITIVOS

28. 
Normal: 1dosis suprafisiológicas de GC suprime
la secreción de ACTH y cortisol.

S. de Cushing endógeno: ausencia de supresión
a dosis bajas de dexametasona.

Prueba simple, ambulatoria.

29. 
1 mg de dexametasona v/o entre 23:00 y 24:00
horas.

Dosificación de cortisol sanguíneo entre 8:00 y
9:00 de la mañana siguiente.

Dosis más altas (1,5 o 2 mg) no mejoran
significativamente la precisión de la prueba.

30. SCREENING =
sensibilidad

Respuesta normal = cortisol sérico < 5 g/dl.

Punto de corte < 1,8 g/dl
Sensibilidad > 95%
Especificidad 80%.

Punto de corte > 5 g/dl
Especificidad > 95%
15% falsos
negativos
EVIDENCIA

Adultos: rendimiento similar a otros test.

Pediatría: no existen datos específicos para interpretación.

31. 
Especificidad mejorada en comparación con la prueba
de 1 mg ?

Ambulatoria.

Prueba óptima ante sospecha de pseudocushing ,
donde CLU es menos útil como prueba inicial.

2 semanas de abstinencia de alcohol, para reducir
falsos positivos.

32. 
Punto de corte para la supresión de 1,8 g/dl:
Sensibilidad
> 95% en adultos.
> 94% en pacientes pediátricos.
Evidencia en adultos:
Precisión similar o ligeramente menor que otras
pruebas recomendadas para la prueba inicial .

33. 
0,5 mg de dexametasona cada 6 hrs durante 48 hrs.

Dosificación de cortisol sérico 6 hrs luego de la ultima
dosis.

Pacientes pediátricos:
≥40 kg - protocolo inicial de adultos, corte 1,8 mg/dl.
< 40 kg - 30 mg/kg/día (en dosis divididas).

34. RECOMENDACIÓN 5:
No se recomienda para screening (1 ⊕ ○ ○ ○):





Niveles de cortisol sérico aleatoria o ACTH.
plasmática.
Urinarios 17-CS.
Prueba de tolerancia a la insulina.
Prueba de loperamida.
Pruebas con fines etiológicos.

35. EVIDENCIA

La precisión diagnóstica de estas pruebas para el
diagnóstico del SC es demasiado bajo como para
recomendarlos.

Otras pruebas se utilizan específicamente para
establecer la causa del SC, por lo tanto, no son
útiles para establecer el diagnóstico.

36. RECOMENDACIÓN 6:

Individuos con resultados normales y alta sospecha de SC,
hipercortisolismo cíclico o presencia de incidentaloma suprarrenal se
recomienda evaluación por endocrinólogo (1⊕ ○ ○ ○).
RECOMENDACIÓN 7:

Individuos con resultados normales y baja probabilidad de SC, reevaluar
si progresan o aparecen signos o síntomas, en 6 meses (2 ⊕ ○ ○ ○).
RECOMENDACIÓN 8:

Individuos con 1 resultado anormal y alta sospecha, se recomienda una
evaluación por endocrinólogo (1 ⊕ ○ ○ ○).

37. EVIDENCIA

El hipercortisolismo puede evolucionar de forma
concomitante con la progresión del síndrome clínico. La
probabilidad diagnóstica sería mayor al repetir la prueba.

SC leve o cíclico pueden tener resultados normales o
discordantes.

Pseudocushing pueden tener sólo un resultado
mínimamente anormal, pero discordante.

Aplazar las pruebas adicionales para permitir la
progresión clínica y bioquímica puede ser útil.

39. EVALUACIÓN POSTERIOR
Se recomienda la realización de otra prueba (1⊕ ○ ○ ○).

40. Prueba de la 48-h, 2 mg/d de
dexametasona con CRH
RECOMENDACIÓN 1:
Sugerimos el uso adicional de la prueba de dexametasona-CRH o la prueba
de cortisol sérico medianoche en situaciones específicas (1 ⊕ ○ ○ ○).
EVIDENCIA:
 Pacientes con enfermedad de Cushing deben responder con un aumento de
ACTH y cortisol.
Informe inicial - alta precisión diagnóstica.
Informes posteriores - menor precisión diagnóstica
Indicación - 48-h de dexametasona 2 mg/d , seguido de CRH (1 mg/kg, iv)
2 horas de la última dosis de dexametasona.Dosificación de cortisol
sanguineo a los 15 min.

41. 92 pacientes sin síndrome de Cushing:
Especificidad de LDDST - 70%
Especificidad de dexametasona/CRH - 60%
59 pacientes con síndrome de Cushing:
Sensibilidad de LDDST - 96%
Sensibilidad de dexametasona-CRH - 98%
Observaciones para la prueba de dexametasonaCRH
Útil ante resultados equívocos del CLU.
Dexametasona debe ser medida al administrar CRH para
excluir falso +.
Intervalo de tiempo entre dexametasona y CRH es
fundamental.

42. Cortisol sérico de medianoche, dormido

Cortisol sérico dormido >1,8 mg/dl
- Sensibilidad: 100%
- Especificidad: 20,2%,

Punto de corte de 7,5 mg/dl - Especificidad: 87%.

Niños con SC : > sensibilidad que el CLU (99 vs . 88%).

43. 






Alto índice de sospecha
CLU normal
Supresión completa con dexametasona
Bajo índice de sospecha
Falta de supresión a dexametasona
CLU ligeramente elevada
Cortisol sérico
medianoche
,dormido > 1,8 mg/dl
o un valor despierto >
7,5 mg/dl aumenta la
probabilidad de SC.
Cortisol sérico medianoche
dormido < 1,8 g/dl excluye
el SC en el momento de
evaluación.
Utilidad ante insuficiente supresión de dexametasona por
anticonvulsivantes – menos de 1,8 g/dl excluye el SC.
Evidencia
La exactitud de cortisol sérico medianoche es limitada e
inconsistente entre los estudios.

44. Cortisol sérico medianoche, despierto
Valores > 7,5 g/dl : sensibilidad y especificidad > a 96% .
En obesos: especificidad 83% .
Valores entre 8,3-12 mg/dl -Sensibilidad 90-92%
-Especificidad de 96%

Recordar falsos +.

45. RECOMENDACIÓN 2:
No se recomienda la prueba de desmopresina (2⊕○○○).
Con enfermedad de Cushing----Aumenta de ACTH
Sin síndrome de Cushing -------no responden .

46. RECOMENDACIÓN 3:
No realizar más pruebas en individuos con 2 test diferentes,
negativos, en forma concordante
(excepto en pacientes con sospecha de enfermedad
cíclica) (1 ⊕ ○ ○ ○).
RECOMENDACIÓN 4:
Recomendamos pruebas con fines etiológicos ante 2
pruebas diferentes con resultados positivos de forma
concordante, salvo ante posible pseudocushing (1 ⊕ ⊕ ○
○).
RECOMENDACIÓN 5:
Mayor evaluación y seguimiento ante resultados negativos
con sospecha de enfermedad cíclica y ante resultados
discordantes (2 ⊕ ○ ○ ○ ).

47. Embarazadas
•Embarazadas
•Epilepsia
•Insuficiencia renal crónica
•SC cíclico
•Incidentaloma suprerrenal
RECOMENDACIÓN 1:
 Se recomienda el uso CLU.
 No se recomienda pueba de dexametasona (1 ⊕ ⊕ ⊕
○).
EVIDENCIA:
 Considerar prueba de CLU + en el segundo o tercer
trimestre ante valores mayores a 3 veces el límite
superior de lo normal.

Las pruebas de dexametasona tiene un mayor falsos
positivos en el embarazo.

48. Epilepsia
RECOMENDACIÓN 2:
 No recomendamos la prueba de dexametasona en
pacientes que reciben fármacos antiepilépticos.

Recomendamos cortisol en saliva o CLU (1 ⊕ ⊕ ⊕
○).
EVIDENCIA:
 Medicamentos anticonvulsivos inducen aclaramiento
de dexametasona, aumentando falsos positivos.

49. Insuficiencia renal crónica
RECOMENDACIÓN 3:
 Se aconseja el uso de supresión con 1-mg
dexametasona (2 ⊕ ○ ○ ○).
 Evitar CLU.
EVIDENCIA:
 Los valores de cortisol en orina disminuyen con Clcr <
60 ml/min.

Respuesta normal a 1 mg de dexametasona
probablemente excluya el SC, pero respuesta anormal
no es diagnóstico.

50. Síndrome de Cushing cíclico
RECOMENDACIÓN 4:
Se sugiere el uso de CLU o pruebas de cortisol salival
medianoche en lugar de pruebas dexametasona en
pacientes con sospecha de SC cíclico (2 ⊕ ○ ○ ○).
EVIDENCIA:


CLU o cortisol salival pueden mostrar mejor la
ciclicidad.
Sospecha clínica es alta, pero pruebas normales, se
recomienda seguimiento.

51. Incidentaloma suprarrenal
RECOMENDACIÓN 5:
Sugerimos el uso de supresión con 1-mg de dexametasona.
CLU en pacientes con sospecha de SC leve (2 ⊕ ⊕ ○ ○).
EVIDENCIA:

No hay concenso del mejor algorritmo diagnóstico en esta población.

CLU menos sensible que pueba con 1 mg de dexametasona para la
identificación del síndrome de Cushing en esta población (punto de corte de 1,8
mg/dl.)

ACTH o DHEAS suprimida apoya el diagnóstico de SC en pacientes con
masas suprarrenales.
.

52. 
Recomendaciones hechas son de baja a muy baja calidad.

Diagnóstico de SC depende de la calidad y rendimiento de los
ensayos del cortisol por RIA, ELISA o LC-MS/MS.

Datos contradictorios sobre la necesidad de tratar el síndrome de
Cushing subclínico leve o supuesta, sobre todo en pacientes con
incidentalomas suprarrenales.