1. Generalidades
Tipos Virales
Historia natural
de la infección
Coilocitos
Histología
Screening
Infecciones por HPV
CITOTECNNOLOGIA 2015
iuc
M. Mónica García
Falcone
3. Zona de transformación cervical
• Zona de unión de epitelios.
• Esta zona tiene gran cantidad de células
epiteliales de reserva (stem cells).
✓Ep endocervical:
cilíndrico simple
mucinoso.
✓Ep exocervical: plano
estratificado.
6. HPV MUCOSO
según capacidad oncogénica
Bajo Riesgo Alto Riesgo
Producen lesiones
que no suelen causar
neoplasia. Ej.:
verrugas genitales.
Producen lesiones
que pueden causar
neopasia.
7. Genoma de HPV de Alto Riesgo
El genoma se mantiene con pocas copias de episomas
(unidad extracromosómica replicante ).
El genoma se mantiene con pocas copias de episomas
(unidad extracromosómica replicante ).
8. E6 Y E7: ONCOGENES
• Los HPV de alto riesgo tienen genes E6 y E7
que pueden unirse con las proteínas celulares
supresoras tumorales
– E6 con p53.
– E7 con pRB.
• Alteran la proliferación celular y la apoptosis.
10. Ciclo de Vida del HPV
1. Micro-herida del epitelio escamoso o
contacto con stem cells en ZT.
– Permite el acceso del virus al estrato basal.
1. Infección de stem cell basales.
– Reservorio viral, mantenimiento viral (episoma).
– E2 + proteínas de unión del huésped.
1. Las stem cells se dividen y cé. infectadas
suben a estratos superficiales.
– E6 y E7: ce. ep. re-entran en el ciclo celular.
11. 4. En los estratos medios se amplifica el
genoma viral (E4).
5. En los estratos superficiales se empaqueta el
genoma (L1 y L2).
6. Liberación de virones de HPV.
12. 1% de L-SIL o CIN 1,
5% de los CIN 2, Y
>12% CIN 3 progresan a cáncer.
1% de L-SIL o CIN 1,
5% de los CIN 2, Y
>12% CIN 3 progresan a cáncer.
13. En condiciones de normalidad la proliferación solo ocurre en
estratos basales y parabasales. Pero…
14. Estadios de Infecciones
• Infección activa.
• Regresión inmunológica.
• Latencia viral.
• Reactivación viral.
Nota: es imposible distinguir entre la reactivación de
una infección por HPV latente y una recientemente
adquirida.
15. Más del 80% de las lesiones por
HPV son auto-limitadas y aclaran
espontáneamente debido
inmunidad mediada por células.
Más del 80% de las lesiones por
HPV son auto-limitadas y aclaran
espontáneamente debido
inmunidad mediada por células.
• Primo-infección ocurre en los 2 años de IRS.
• Replicación viral produce anormalidades citológicas
transitorias (lesiones de bajo grado o lesiones de
significado incierto) que se aclaran en 18 meses.
16. Solo aprox. 10% de las infecciones
por HPV persisten por más de 3
años.
Solo aprox. 10% de las infecciones
por HPV persisten por más de 3
años.
• Estas son las lesiones que preocupan.
• Más probabilidad de avanzar a CIN de alto grado SI
son causadas por HPV de alto riesgo.
• Se ven en mujeres de 30-40 años.
17. La inmunosupresión (por HIV/SIDA,
por trasplante) predispone y
agrava todas las infecciones x HPV.
• Manifestaciones clínicas más floridas.
• Menos tiempo y más probabilidad de progresión a
cáncer.
• Guías de screening diferentes a población general.
19. Desarrollo de enfermedad en el cuello
uterino
Primoinfección:
•Exposición al HPV.
•Primeros dos años de IRS.
•Pico de incidencia en USA 20-24
años.
Primoinfección:
•Exposición al HPV.
•Primeros dos años de IRS.
•Pico de incidencia en USA 20-24
años.
Clearence o Latencia viral.
•Por inmunidad mediada por
células.
•Como la lesión naturalmente se
elimina por el sistema inmune el
ttr ACTUAL de L-SIL/CIN1 es
seguimiento (repetir citología o
Bx.).
Clearence o Latencia viral.
•Por inmunidad mediada por
células.
•Como la lesión naturalmente se
elimina por el sistema inmune el
ttr ACTUAL de L-SIL/CIN1 es
seguimiento (repetir citología o
Bx.).
Persistencia de lesión de alto grado.
Integración del genoma viral.
Acumulación de mutaciones.
Progresión al cáncer.
Persistencia de lesión de alto grado.
Integración del genoma viral.
Acumulación de mutaciones.
Progresión al cáncer.
Infección del epitelio.
•Infección silenciosa: se
retiene el genoma viral en el
epitelio basal.
•L-SIL/CIN1: infección
productiva, expresión
ordenada del genoma v.
•CIN23: expresión
desregularizada del genoma
viral.
Infección del epitelio.
•Infección silenciosa: se
retiene el genoma viral en el
epitelio basal.
•L-SIL/CIN1: infección
productiva, expresión
ordenada del genoma v.
•CIN23: expresión
desregularizada del genoma
viral.
La mayoría!
20. • 5-10 años después de infección viral persistente: desarrollo
de HSIL.
• De ahí que la prevención sea eficiente.
Historia de infección por HPV de alto
riesgo
21. Nomenclatura
Sistema BETHESDA Sistema CIN Qué significa
Normal. Negativo.
ASC-US: Atypical
squamous cells of
undetermined
significance.
Cells that do not look entirely normal,
but are not definitely abnormal. Most
women with this Pap are normal, but a
few will have HSIL.
ASC-H: Atypical squamous
cells; cannot exclude high-
grade SIL.
ASC-H: Similar to ASC-US reading, except
the cells are abnormal in a way that
means HSIL (see below) cannot be
excluded.
Low-grade SIL (LSIL). CIN 1 Mildly abnormal cells. Changes are most
often due to HPV. Most women with this
reading have mild cervical dysplasia, but
some (10-30%) may have more
abnormal changes (HSIL, moderate or
severe dysplasia, CIN 2-3).
22. Nomeclatura II
Sistema BETHESDA Sistema CIN Qué significa
High-grade SIL (HSIL). CIN2/3 Moderately to severely abnormal cells.
Changes are almost always due to HPV.
Most women with this Pap reading will
have more abnormal findings on the
cervix (HSIL, moderate or severe
dysplasia, CIN 2/3).
Cancer. Invasive
squamous
cell
carcinoma.
Invasive
glandular
cell (adeno-)
carcinoma
The Pap will be read as suspicious for
cancer if the cells are so abnormal as to
indicate cancer. The possibility of cancer
is high enough to re- quire immediate
evaluation .
24. Clínica de lesiones por HPV
• La mayoría son asintomáticas.
• Verruga genital: pápulas pequeñas, lesiones
planas húmedas, lesiones pedunculadas.
• Condiloma acumilado: superficie mucosa,
lesiones sésiles verrugosas, a veces planas.
– Sub categoría de L-SIL.
• Colposcopía:
– CIN de alto grado: leucoplasia, anormalidades
vasculares (mosaico, por ej), etc. .
25. Condiloma Acuminado
Condyloma acuminatum with acanthosis and
papillomatosis, surface parakeratosis, dyskeratosis.
Condyloma acuminatum with acanthosis and papillomatosis, surface parakeratosis,
dyskeratosis.
27. Condyloma acuminatum with acanthosis and papillomatosis,
superficial parakeratosis, binucleated cells and koilocytosis.
28. Coilocitos
• Definición: célula escamosa superficial o
inmadura que presenta
– vacuolas perinucleares bien delimitadas,
– citoplasma denso e irregular,
– aumento del tamaño nuclear con
– ondulación de la membrana nuclear y cromatina
arropada.
• Pueden estar bi- o multinucleados.
• Relacionados a la expresión de E4.
Ojo! El halo perinuclear puede ser prominente en mujer
posmenopáusicas sin HPV.
29. Condyloma acuminatum with acanthosis and papillomatosis,
superficial parakeratosis, binucleated cells and koilocytosis.
30. LSIL: eosinophilic squamous cells with a perinuclear empty cavity
surrounded by cytoplasmic thickening and with moderate
nuclear enlargement: typical koilocytes. (obj. 20x)
31. LSIL: basophilic and a few eosinophilic squamous cells with a perinuclear
empty cavity surrounded by cytoplasmic thickening and with moderate
nuclear enlargement: typical koilocytes. (obj. 20x)
32. LSIL: basophilic squamous cells with a perinuclear empty cavity surrounded
by cytoplasmic thickening and with moderate nuclear enlargement: typical
koilocytes. (obj. 20x)
33. LSIL: eosinophilic squamous cells with dense cytoplasm,
parakeratosis and some typical koilocytes. (obj. 20x)
34. LSIL: group with a typical koilocyte and two parakeratotic cells.
(obj. 20x)
36. Estrategias de Prevención
• Primarias: evitar infección por HPV.
– Vacunación: hay dos vacunas (quadrivalente y bi).
• 93% de eficacia en prevencion de CIN2/CIN3.
– Preservativo.
• Secundarias: Screening.
• PAP +/- colposcopía.
• Co-test.
• Terciario: Tratamiento de lesiones pre-
malignas.
37. Detección por biología molecular del
HPV
• Métodos de detección de HPV de alto grado
en citología cervical.
– Hybrid Capture® 2 HPV DNA Assay;
– Cervista™ HPV HR and
– Cervista™ HPV 16/18
• También se puede realizar PCR por método
Sanger en material de biopsias.
38. • Cotesting is associated with greater sensitivity, greater reassurance if
both tests are negative, and longer screening intervals.
• The great majority of women who undergo cotesting will have
normal results and can reasonably wait 5 years for repeat screen-
ing.
• For the 5 to 10% of women with positive cotest results,
management guidelines are tailored to the level of risk associated
with the Specific combination of cytologic and HPV test results.
Schiffman M, Solomon D. Clinical practice. Cervical-cancer screening with human
papillomavirus and cytologic cotesting. New England Journal of Medicine
2013;369(24):2324-31.
39. Reflexiones Finales
• El cáncer es una consecuencia infrecuente de
la infección por HPV de alto riesgo.
• Las infecciones por HPV son la infección de
transmisión sexual más extendida.
• Desde la infección por HPV, al desarrollo de
HSIL pasan 5-10 años, y luego para el
desarrollo de cáncer uterino una o varias
décadas, haciendo la prevención posible.
• El cáncer es una consecuencia infrecuente de
la infección por HPV de alto riesgo.
• Las infecciones por HPV son la infección de
transmisión sexual más extendida.
• Desde la infección por HPV, al desarrollo de
HSIL pasan 5-10 años, y luego para el
desarrollo de cáncer uterino una o varias
décadas, haciendo la prevención posible.
40. Bibliografía Consultada
1. Picconi MA. Human papillomavirus detection in cervical cancer
prevention. Medicina (B Aires). 2013;73(6):585-96.
2. Martínez GG, Troconis JN. Natural history of the infection for
human papillomavirus: an actualization. Invest Clin. 2014
Mar;55(1):82-91.
3. Dunne EF, Park IU.HPV and HPV-associated diseases.Infect Dis Clin
North Am. 2013 Dec;27(4):765-78.
4. Groves IJ, Coleman N. Pathogenesis of human papillomavirus-
associated mucosal disease.J Pathol. 2015 Mar;235(4):527-38.
5. John Doorbar, Wim Quint, Lawrence Banks, Ignacio G. Bravo,
Mark Stoler, Tom R. Broker, Margaret A. Stanley. The Biology and
Life-Cycle of Human Papillomaviruses. Vaccine. 2012 Nov 20;30
Suppl 5:F55-70.
In cervical SCC tissue samples,∼50 – 80%of HPV16-positive and almost all HPV18-positive cases are associated with integration of virus genomes.
IRS: inicio de relaciones sexuales.
Koilocyte is superficial or immature squamous cell with sharply outlined perinuclear vacuoles, dense and irregular staining peripheral cytoplasm, enlarged nucleus with undulating (raisin-like) nuclear membrane and rope-like chromatin