1. INFECCIÓN RESPIRATORIA EN EL PACIENTE HEMATOLÓGICO
Servicio de Medicina Interna/Infecciosas - Microbiología
Francisca Artigues Serra, R3 de Medicina Interna
Palma, 28 de febrero de 2020
2. PRESENTACIÓN DEL CASO
Varón de 57 años que acude a urgencias por tos y fiebre.
• Linforma no Hodgkin de células del manto.
• Gammapatía monoclonal de significado incierto.
2010
ANTECEDENTES PATOLÓGICOS:
2019
Febrero/19: Mieloma múltiple, fracaso renal agudo (cr 19mg/dL) iniciando diálisis urgente.
-> Bortezomib + dexametasona + talidomida.
Marzo/19: Refractariedad.
-> Daratumumab + lenalidomida + dexametasona. Remisión parcial tras 5 ciclos.
Octubre/19: Autotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
-> Mes +1: Reinicio Daratumumab + lenalidomida + dexametasona (paciente de alto riesgo).
Actitud expectante.
Seguimiento Hematología.
Resto de su tratamiento habitual: Valganciclovir, acfol, hidroferol, omeprazol, furosemida y alprazolam.
3. PRESENTACIÓN DEL CASO
COMPLICACIONES ASOCIADAS:
o Toxicidad farmacológica: Neuropatía periférica en manos y pies.
o Infecciones: Principalmente de foco respiratorio.
+ Traqueobronquitis aguda por Rhinovirus en febrero/2019.
+ Ingreso por NAC en abril/2019 que se trató empíricamente con vancomicina y ceftazidima.
+ Traqueobronquitis aguda por virus Parainfluenza tipo 3 en mayo/2019.
+ Ingreso por NAC en junio/2019. De nuevo se trató empíricamente con vancomicina y ceftazidima.
+ Fiebre post-trasplante en octubre/2019, orientado como infección respiratoria por Rhinovirus y NIH por
microorganismo no filiado tratada empíricamente con piperacilina-tazobactam.
+ Sinusitis al alta en octubre/2019 que se trata empíricamente con levofloxacino.
4. PRESENTACIÓN DEL CASO
HISTORIA ACTUAL (diciembre/19):
Varón de 57 años que acude por fiebre de 38,5ºC, tos seca y disnea de 3 días de
evolución. Había iniciado amoxicilina-clavulánico en las últimas 48h sin mejoría.
EXPLORACIÓN FÍSICA:
Constantes: T 35,9ºC, TA 147/93mmHg, FC 101 lpm, satO2 92% aire ambiente.
Mucosas húmedas y normocoloreadas.
NRL: consciente y orientado, sin focalidades.
AC: ruidos rítmicos, sin soplos.
AR: murmullo vesicular disminuido globalmente, roncus y sibilantes dispersos.
ABD: blando y depresible, no visceromegalias, peristaltismo conservado.
8. EVOLUCIÓN DEL CASO
Día 0: Ingreso a cargo de Hematología. Inicio Azitromicina + Piperacilina-tazobactam.
Día +4: Se modifica tratamiento a Meropenem + Teicoplanina.
Día +5: Se añade Cotrimoxazol.
Día +7: Se añade Fluconazol.
Día +8: Avisan al busca de Medicina Interna para valoración del caso.
¿ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA?
¿PLAN?
9. EVOLUCIÓN DEL CASO
1.- Infección respiratoria con infiltrado intersticial por VRS +/- otros (descartar Pneumocystis jiroveci, CMV…).
2.- Mieloma múltiple trasplantado en tratamiento con daratumumab, lenalidomida y dexametasona.
3.- Insuficiencia renal crónica estadio 5.
PROBLEMAS ACTIVOS:
PLAN:
- Fibrobroncoscopia urgente.
- TC torácico.
- Inicio de tratamiento empírico con Valganciclovir.
10. EVOLUCIÓN DEL CASO
Buena evolución clínica. Alta en tratamiento con fluconazol, cotrimoxazol y valganciclovir.
CEPILLADO BRONQUIAL: Enterococcus faecium (escasos) y
Staphylococcus haemolyticus (<100.000 UFC/mL).
Baciloscopia negativa.
Calcofluor, cultivo de hongos, P. jiroveci negativo.
12. INTRODUCCIÓN
Fuente: Tomblyn M, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(10):1143–238.
INFECCIONES OPORTUNISAS EN EL
TRASPLANTE DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS
Factores de riesgo de infección
• Alogénico > autólogo.
• Edad avanzada.
• Periodo peritrasplante precoz.
• Terapia extensa pretrasplante.
• Presencia de enfermedad de
injerto contra huésped (EICH).
• Estadio de la enfermedad.
• Comorbilidades.
13. INTRODUCCIÓN
PROFILAXIS RECOMENDADA (I)
ANTIBACTERIANA
Pacientes con alto riesgo de desarrollar neutropenia febril o con neutropenia profunda y prolongada.
NO se recomienda de rutina en pacientes trasplantados con órgano sólido (*excepto neutropenia >7 días).
> Profilaxis: Fluoroquinolonas durante el periodo de neutropenia.
Factores a considerar “alto riesgo”:
• Relacionados con el paciente: edad, ECOG, status nutricional, episodios previos de neutropenia febril, comorbilidad.
• Relacionados con la enfermedad: diagnóstico, estadiaje, status de remisión, respuesta al tratamiento.
• Relacionados con el tratamiento: régimen utilizado, tipo de trasplante, intensidad de dosis, duración y grado de la
mucositis, duración y grado de la neutropenia.
Vigilar resistencias
14. INTRODUCCIÓN
PROFILAXIS RECOMENDADA (II)
ANTIFÚNGICA
Pacientes con alto riesgo de desarrollar neutropenia febril o con neutropenia profunda y prolongada.
Mucositis grados III-IV.
NO se recomienda de rutina en pacientes trasplantados de órgano sólido.
> Profilaxis: Triazol oral o equinocandina parenteral durante el periodo de neutropenia; triazol activo frente a hongos
filamentasoso si el riesgo de aspergilosis es >6% (LMA/SMD o en el tratamiento de la EICH).
Pacientes que reciben pautas de QT con riesgo asociado >3,5% de desarrollar neumonía por Pneumocystis
jirovecii (>20mg de prednisona durante >4 semanas o terapia con análogos de purinas).
> Profilaxis: Trimetoprim-sulfametoxazol durante el periodo de reconstitución mieloide.
15. INTRODUCCIÓN
PROFILAXIS RECOMENDADA (III)
ANTIVIRAL
VHB Inhibidores de la transcriptasa inversa. Guías específicas.
VHS Pacientes seropositivos con trasplante alogénico o terapia
de inducción en leucemias. Profilaxis: Aciclovir,
valaciclovir, famciclovir.
Hasta la recuperación linfocitaria y resolución
de la mucositis. Duración extendida si
recurrencias frecuentes o EICH.
VVZ Pacientes seropositivos con trasplante alogénico (BI) o
autólogo (CII). Profilaxis: Aciclovir, valaciclovir, famciclovir.
Durante el primer año.
*CMV Pacientes seropositivos con trasplante alogénico o
autólogo con factores de riesgo (dosis altas de corticoides,
irradiación corporal total, uso de fludarabina, selección
CD34). Profilaxis: Ganciclovir, valganciclovir, foscarnet.
Estrategia preventiva (preferible) vs
estrategia profiláctica durante los primeros
100 días post-trasplante.
Influenza En todos los pacientes que reciben QT por neoplasia y sus
contactos cercanos. Profilaxis: Vacuna tetravalente
inactivada anual.
>7 días después del tratamiento o >2
semanas antes. > 6 meses post-trasplante.
16. INFECCIONES RESPIRATORIAS POR VIRUS COMUNITARIOS
Fuente: Fontana L, et. al. Infect Dis Clin North Am. 2019;33(2):523–44.
INCIDENCIA EN PACIENTES HEMATOLÓGICOS:
VRS 1-50%.
Influenza 1,3-40%.
Parainfluenza 3-27%.
Rhinovirus 2-34%.
Adenovirus 1-30%.
TRASMISIÓN:
- Contacto directo.
- Fomites.
- Gotas (<1m).
• Familia Paramyxoviridae, subfamilia Pneumoviridae.
• Dos subgrupos antigénicos principales: A y B.
• Duración del brote 12-20 semanas. Solapamiento de 6-8 semanas con la gripe.
17. VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL
MANIFESTACIONES CLÍNICAS:
- Inespecíficas: rinorrea, congestión nasal, broncoespasmo, cefalea, fiebre…
- Excreción durante 10-14 días, se puede alargar >20 días en niños e inmunodeprimidos.
- Progresión al tracto respiratorio bajo 35-50% en pacientes hematológicos con una
mortalidad de hasta el 50%.
Factores de riesgo de progresión
• Alogénico > autólogo.
• Edad avanzada.
• Tabaquismo.
• Terapia mieloablativa.
• Linfopenia <200/uL, neutropenia <500/uL.
• Coinfecciones.
• EICH.
19. VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL
TRATAMIENTO
RIBAVIRINA: Aprobado en aerosol para niños. Uso en adultos trasplantados hematológicos y de órgano
sólido aunque en ausencia de estudios randomizados que lo avalen.
-> Existen formulaciones orales y endovenosas off-label.
PALIVIZUMAB: Terapia preventiva en niños <2 años. Falta evidencia en adultos.
Otros: Inmunoglobulinas. Eficacia controvertida, en combinación con ribavirina.
Medidas de soporte: oxigenoterpia, antitérmicos, broncodilatadores, corticoides…
20. VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL
• La ribavirina en aerosol se puede administrar en 2g durante 2h cada 8h o 6g durante 18h/día un total de 7-10 días. BII
• Para el tratamiento con ribavirina en aerosol, se deben tomar las precauciones adecuadas de exposición ambiental
dado su efecto teratogénico. AII
• Pacientes en tratamiento con ribavirina en aerosol se deberían monitorizar y tratar en caso de efectos adversos:
claustrofobia, broncoespasmo, náuseas, conjuntivitis o deterioro de la función respiratoria. BII
• La ribavirina sistémica se puede administrar oralmente (BIII) o endovenosa en pacientes que no toleran vía oral (10-
30mg/kg en 3 dosis) (CIII).
• Pacientes en tratamiento con ribavirina oral se deberían monitorizar y tratar en caso de efectos adversos: hemólisis,
alteración de la función hepática o renal. BIII
• Se puede combinar con inmunoglobulinas o anticuerpos anti-VRS en infecciones del tracto respiratorio inferior o con
alto riesgo de progresión. BIII
RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTO EN EL PACIENTE HEMATOLÓGICO:
Fuente: Hirsch HH, et. al. Clin Infect Dis. 2013;56(2):258–66.
21. * If patient is unable to take oral
ribavirina, it can be substituted with
the aerosolized formulation.
VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL
Fuente: Khawaja F, et. al. Haematologica. 2019;104(7):1322–31.
Trasplantados de pulmón: Altas
tasas de tratamiento con
ribavirina en caso de infección del
tracto respiratorio superior y
unanimidad en el tratamiento del
tracto respiratorio inferior.
Resto de trasplantados de órgano
sólido: No se recomienda de
rutina la ribavirina en el tracto
respiratorio superior. Escasa
evidencia en el tracto inferior.
22. VIRUS RESPIRATORIO SINCITIAL
PREVENCIÓN
La higiene de manos y uso apropiado de guantes son las medidas
más importantes.
La CDC no recomienda aislamiento por gotas para el VRS; excepto si
el agente infeccioso no se conoce, si puede existir coinfección con
otros patógenos y/o si hay posibilidad de exposición a aerosoles con
secreciones respiratorias.
Se recomienda aislamiento individual o de cohorte.
24. INFECCIONES RESPIRATORIAS POR HERPESVIRUS
NEUMONITIS POR CMV:
Más frecuente en trasplantes alogénicos y de pulmón.
Neumonía intersticial severa. Mortalidad >50%.
Tratamiento: Ganciclovir 5mg/kg/12h o valganciclovir 900mg/12h durante un mínimo de 2-3 semanas.
Alternativa: Foscarnet.
Diagnóstico:
- PCR cuantitativa en sangre.
25. INFECCIONES RESPIRATORIAS POR HERPESVIRUS
NEUMONITIS POR VVZ:
Infección oportunista en trasplantados hematológicos.
Diseminación hematógena.
Raramente se presenta lesión visceral sin lesión
cutánea.
Tratamiento: Valaciclovir 1g/8-12h o Aciclovir 200-
800mg 5 veces/día. El ganciclovir también tiene una
buena actividad in vitro.
NEUMONITIS POR VHS-1:
Infección rara, incluso en inmunodeprimidos.
Diseminación por contaminación o por aspiración.
La neumonitis por VHS-1 suele ser una infección
complicada con úlceras en vía aérea.
* La replicación viral asintomática en el tracto
respiratorio inferior es común en pacientes críticos o
inmunodeprimidos.
Tratamiento: Valaciclovir 1g/8-12h o Aciclovir 200-
800mg 5 veces/día.
26. NUEVOS FÁRMACOS BIOLÓGICOS
DARATUMUMAB (mayo/2016)
Anticuerpo monoclonal anti-CD38 aprobado para el
tratamiento del mieloma múltiple refractario o recidivado, en
monoterpia o bien combinado con los esquemas
bortezomib/dexametasona o lenalidomida/dexametasona.
Indirectamente descenso de células NK y otros
subgrupos celulares.
27. NUEVOS FÁRMACOS BIOLÓGICOS
Anti-CD38:
1.- El tratamiento con daratumumab (e isatuximab) no aumenta significativamente el riesgo de infecciones.
2.- Los clínicos tendrían que estar atentos a un posible aumento del riesgo de infección por VVZ, especialmente
en terapias combinadas, siendo recomendable la profilaxis al menos 1 semana antes de iniciar el tratamiento y
hasta 12 semanas después.
3.- Es recomendable la vacunación antigripal en pacientes tratados con daratumumab.
29. NUEVOS FÁRMACOS BIOLÓGICOS
N = 13
5 reactivaciones de CMV.
Tiempo medio hasta la
reactivación: 14 días (rango 6-24).
30. CONCLUSIONES
• Conocer los patógenos más frecuentes según el estado inmunitario del paciente hematológico pre y post-
trasplante ayuda a agilizar el diagnóstico y tratamiento.
• El uso racional de los antibióticos, tanto profilácticos como terapéuticos, permite evitar resistencias.
• El VRS es un virus respiratorio potencialmente grave en pacientes inmunodeprimidos.
• El tratamiento con ribavirina puede ayudar a frenar la progresión de la infección respiratoria, pero falta
estudios randomizados, siendo un uso off-label.
• En pacientes en tratamiento con daratumumab hay que vigilar las infecciones principalmente respiratorias sin
que esto limite su uso, estando indicada la profilaxis para VVZ y la vacunación antigripal.
31. BIBLIOGRAFÍA
1. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, Gress R, Sepkowitz K, Storek J, et al. Guidelines for Preventing Infectious Complications among Hematopoietic Cell Transplantation Recipients: A
Global Perspective. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(10):1143–238.
2. Taplitz RA, Kennedy EB, Bow EJ, Crews J, Gleason C, Langston AA, et al. Antimicrobial prophylaxis for adult patients with cancer-related immunosuppression: ASCO and IDSA clinical
practice guideline update. J Clin Oncol. 2018;36(30):3043–54.
3. Ljungman P, Hakki M, Boeckh M. Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients. Infect Dis Clin North Am. 2010;24(2):319–37.
4. Chemaly RF, Shah DP, Boeckh MJ. Management of respiratory viral infections in hematopoietic cell transplant recipients and patients with hematologic malignancies. Clin Infect
Dis. 2014;59(Suppl 5):S344–51.
5. Fontana L, Strasfeld L. Respiratory Virus Infections of the Stem Cell Transplant Recipient and the Hematologic Malignancy Patient. Infect Dis Clin North Am. 2019;33(2):523–44.
6. von Lilienfeld-Toal M, Berger A, Christopeit M, Hentrich M, Heussel CP, Kalkreuth J, et al. Community acquired respiratory virus infections in cancer patients—Guideline on
diagnosis and management by the Infectious Diseases Working Party of the German Society for haematology and Medical Oncology. Eur J Cancer. 2016;67:200–12.
7. Vakil E, Evans SE. Viral Pneumonia in Patients with Hematologic Malignancy or Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Clin Chest Med. 2017;38(1):97–111.
8. Pochon C, Voigt S. Respiratory virus infections in hematopoietic cell transplant recipients. Front Microbiol. 2019;10(JAN):1–17.
9. Hirsch HH, Martino R, Ward KN, Boeckh M, Einsele H, Ljungman P. Fourth European conference on infections in leukaemia (ECIL-4): Guidelines for diagnosis and treatment of
human respiratory syncytial virus, parainfluenza virus, metapneumovirus, rhinovirus, and coronavirus. Clin Infect Dis. 2013;56(2):258–66.
10. Khawaja F, Chemaly RF. Respiratory syncytial virus in hematopoietic cell transplant recipients and patients with hematologic malignancies. Haematologica. 2019;104(7):1322–31.
11. Green ML. Viral Pneumonia in Patients with Hematopoietic Cell Transplantation and Hematologic Malignancies. Clin Chest Med. 2017;38(2):295–305.
12. Reid GE, Lynch JP, Weigt S, Sayah D, Belperio JA, Grim SA, et al. Herpesvirus Respiratory Infections in Immunocompromised Patients: Epidemiology, Management, and Outcomes.
Semin Respir Crit Care Med. 2016;37(4):603–30.
13. Drgona L, Gudiol C, Lanini S, Salzberger B, Ippolito G, Mikulska M. ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) Consensus Document on the safety of
targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (Agents targeting lymphoid or myeloid cells surface antigens [II]: CD22, CD30, CD33, . Clin Microbiol Infect.
2018;24:S83–94.
14. Nooka AK, Kaufman JL, Hofmeister CC, Joseph NS, Heffner TL, Gupta VA, et al. Daratumumab in multiple myeloma. Cancer. 2019;125(14):2364–82.
15. Nahi H, Chrobok M, Gran C, Lund J, Gruber A, Gahrton G, et al. Infectious complications and NK cell depletion following daratumumab treatment of multiple myeloma. PLoS One.
2019;14(2):1–17.
16. Nakagawa R, Onishi Y, Kawajiri A, Onodera K, Furukawa E, Sano S, et al. Preemptive therapy for cytomegalovirus reactivation after daratumumab-containing treatment in patients
with relapsed and refractory multiple myeloma. Ann Hematol. 2019;98(8):1999–2001.