El documento explora el uso de corticoides en el tratamiento del dolor, subrayando su eficacia antiinflamatoria y sus diversas acciones fisiológicas y metabólicas en el cuerpo. Describe cómo los corticoides afectan el dolor a través de mecanismos moleculares y sus implicaciones clínicas, incluyendo efectos adversos y la necesidad de manejarlos adecuadamente. Se concluye que, aunque son potentes antiinflamatorios, su manejo debe ser cuidadoso debido a sus potenciales efectos secundarios.

1. Corticoides y dolor: ampliando miras Master de Neurociencias y Dolor Trabajo de Tesina Universidad de Granada, Facultad de Medicina Granada 2011 Félix Del Ojo García Tutor: Dr. Rafael Gálvez Mateos

2. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 El dolor… Es el signo que mas frecuentemente supone motivo de consulta en AP Gran arsenal terapéutico y sin embargo queda por hacer…

3. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 Corticoides: · más estudiadas (329 672 publicaciones en PUBMED) · empleo en el tratamiento del dolor (9 198 publicaciones en PUBMED) · el mejor conocimiento de la fisiopatología del dolor y su cronificación, han extendido estas aplicaciones e indicaciones de los corticoides. I. Resumen: "Afecto privilegiado el del dolor.” Francisco de Quevedo

4. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 Corticoides y Dolor, ampliando miras. Esquema: Introducción: aproximación molecular Principales acciones Dolor y corticoides: - fisiología del dolor/los corticoides e inflamación Perfil Farmacológico Efectos adversos Ensayos clínicos uso de Corticoides: ampliando usos y terapias Conclusiones

5. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 SINTESIS MOLECULAR

6. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

7. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 Actividad y acciones actividad: · glucocorticoidea : capacidad de almacenar glucógeno hepático, ·la actividad antiinflamatoria · mineralocorticoidea , la capacidad de retener sodio y agua. 2) Acciones: Acciones metabólicas .( Munck A.et al. 1990) Glucosa: promueven su presencia en la sangre, de manera que pueda ser utilizada por las células (favorece gluconeogenesis, reduce la entrada de glucosa en tejidos como la piel a largo plazo estimula glucagon e insulina) Grasas: producen una redistribución de la grasa corporal de manera que esta se deposita en tronco y cuello reduciendo su depósito en el abdomen triglicéridos: dosis elevadas pueden producir incremento de sus concentraciones en sangre

8. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 Metabolismo proteico Al favorecer la gluconeogénesis: los GC causan atrofia muscular (por consumo de las proteínas musculares), -osteoporosis (por disminución de la proteína ósea, seguida de perdida de calcio), adelgazamiento de la piel y balance negativo de nitrógeno (aumento de la eliminación urinaria de urea). Metabolismo lipídico Ejercen efectos directos o indirectos: -Aumentan el apetito y la ingesta calórica ( favorecen la penetración de glucosa en la célula y desencadenan la secreción de insulina). Favorecen o estimulan la acción de otros agentes lipolíticos, como la acción de las catecolaminas que inducen lipólisis. Además los corticoides producen una redistribución de la grasa corporal promoviendo su depósito en la parte superior del organismo, fundamentalmente en el tronco y reduciendo su depósito en la parte inferior. Este tipo de redistribución da lugar a una obesidad de tipo troncular (cara de luna llena, joroba grasa) con adelgazamiento de las extremidades inferiores. Este efecto parece derivarse de su acción hiperglucemiante, que origina en el plasma una mayor liberación de insulina que en última instancia facilita el depósito de grasa en esas zonas. En diabéticos, induce hipertrigliceridemia

9. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 Acciones hidroelectrolíticas Aldosterona en los túbulos dístales :eliminación de potasio y de hidrogeniones ( alcalosis hipokaliémica y la reabsorción de sodio lo que produce un aumento del volumen extracelular y el mantenimiento de la tensión arterial, hipopotasemia e hipernatremia ) HTA, edemas Cortisol efectos sobre el calcio, disminuyendo su absorción intestinal y aumentando su eliminación renal por lo que generan un balance negativo de calcio. Producen un aumento de la tasa de filtración glomerular y del flujo sanguíneo renal, y aumentan el aclaramiento de agua libre. En el Cushing yatrogénico por exceso de terapia corticoidea aparecen tanto los efectos de tipo mineralocorticoide como los de tipo glucocorticoide, por lo que se observa un aumento del volumen extracelular (por retención renal aumentada de sodio), hipertensión arterial, edemas y alcalosis hipopotasémica . La alcalosis hipopotasémica es causada por el efecto aldosterónico que aparece con el exceso de corticoterapia, con lo que aumenta la eliminación renal de potasio y de hidrogeniones que da lugar a una hipopotasemia y a un incremento del pH en sangre . alteraciones en el ECG como elevación del segmento ST, alteraciones de la onda T, alteraciones musculares y neurológicas (por modificación del equilibrio del potencial de membrana). mecanismos compensatorios de tipo respiratorio como disminución de la frecuencia respiratoria con la finalidad de retener CO2.

10. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 Acciones músculo esqueléticas Las dosis excesivas de GC incrementan el catabolismo proteico de los músculos: inhiben la captación y utilización de glucosa y estimulan la degradación e inhiben la síntesis de proteínas. Consecuencia: reducción de la masa muscular, y la aparición de debilidad y fatiga. Además se produce una disminución de la perfusión vascular del músculo que contribuye a su menor nutrición y desarrollo. En la insuficiencia suprarrenal o enfermedad de Addison, donde disminuyen los gluco y los mineralocorticoides, la debilidad muscular se debe a una disminución de volumen extracelular, a alteraciones hidroelectrolíticas y de la glucemia. En el hiperaldosteronismo, la debilidad muscular es debida a una disminución del potasio sérico. En el Cushing yatrogénico la debilidad muscular se debe a la atrofia muscular. El metabolismo óseo se afecta por varios mecanismos: -los GC inhiben la formación de hueso suprimiendo la proliferación y activación de los osteoblastos; inhiben la reabsorción intestinal de calcio y facilitan su eliminación renal, lo que da lugar a un aumento de la actividad de las glándulas paratiroides y por tanto una estimulación osteoclástica; facilitan la apoptosis de los osteoblastos y osteocitos; inhiben la liberación de la hormona de crecimiento, IGRF-1 y TGF-b que intervienen en la homeostasis del hueso. Los GC a dosis altas aumentan el catabolismo de las proteínas óseas. Todas estas acciones en conjunto favorecen la perdida ósea y la osteoporosis.

11. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 Acciones cardiovasculares actividad mineralocorticoide como la glucocorticoidea . El volumen plasmático y el estado electrolítico - Su actividad aumentada y mantenida causa hipertensión arterial y su hipofunción hipotensión arterial. Los GC pueden ejercer un efecto inotrópico directo sobre el miocardio . Acciones sobre el sistema nervioso central (SNC) Los efectos secundarios de los GC sobre el SNC parecen ser debidos a los cambios hidroelectrolíticos que generan en las neuronas (Bamberger GM, et al. 1995) . Además el SNC tiene abundantes receptores corticoides (GR y MR) lo que explica la aparición de cuadros como ansiedad, euforia y depresión. La carencia de cortisol en la enfermedad de Addison y su exceso en la enfermedad de Cushing o en el Cushing yatrógeno originan cuadros psiconeurológicos que comprenden desde la sensación de bienestar o de euforia hasta estados psicóticos. Es frecuente que los GC mejoren el humor, pero pueden provocar euforia, insomnio, intranquilidad e hiperactividad motora; en ocasiones producen ansiedad y depresión o reacciones psicóticas.

12. Corticoides y dolor, Facultad de Medicina, Granada 2011 Acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras Efecto antiinflamatorio, diversos mecanismos: -estabilizan las membranas de las células oponiéndose a la liberación de sustancias vasoactivas tales como la histamina, por parte de los basófilos y mastocitos; -inhiben la síntesis y liberación de interleuquina 1 de los macrófagos; inhiben el reclutamiento y adherencia de los neutrófilos al foco inflamatorio; inhiben la acción del factor inhibidor de la migración de macrófagos; inhiben la liberación del ácido araquidónico, paso obligado para la síntesis de otros mediadores de la inflamación (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos) capaces de aumentar la permeabilidad de los capilares con la consiguiente extravasación de plasma al espacio perivascular . (Newton R,2000 )

13. Corticoides y dolor, Facultad de Medicina, Granada 2011 Sistema inmune: -aumento de neutrófilos en sangre (leucocitosis) debido al aumento de su liberación desde la médula ósea; -disminución de linfocitos (linfopenia), eosinófilos, monocitos y basófilos circulantes, por aumento de su redistribución desde la sangre hacia los órganos linfoides. -disminuyen la respuesta de los linfocitos a los mitógenos, al inhibir la liberación de interleuquina 1 por parte de los macrófagos y también de interleuquina-2, inhibiendo la proliferación de clones de linfocitos que participan en la respuesta inmune. - Los glucococorticoides inhiben el acceso de los leucocitos al foco inflamatorio, interfieren en la función de los fibroblastos y de las células endoteliales y suprimen la producción o los efectos de numerosos mediadores químicos de la inflamación. En general, se afecta más la llegada de los leucocitos al foco que su función y la inmunidad celular que la humoral . La leucocitosis puede ser tan intensa que puede simular una infección bacteriana activa. (Newton R,2000 ) No tienen un efecto significativo sobre la producción de anticuerpos ni sobre los niveles del complemento .

14. En el tratamiento del dolor… Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

15. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 A nivel periférico, las diferentes noxas o estímulos nociceptivos activan simultáneamente mecanismos excitatorios e inhibitorios que determinan las características de la señal dolorosa que alcanza el asta dorsal medular. La señal se transmite gracias a los mediadores, e igualmente es modulada por varios sistemas a saber: - el opioide - el adrenérgico - el colinérgico - el gabaérgico (R, Hart LA 1998)

16. Acción Corticoidea (molecular) Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 1.Los corticosteroides difunden a través de las membranas celulares y forman complejos con receptores citoplasmáticos específicos, Para conseguir su entrada a nivel celular, estos circulan en sangre unidas a proteínas, y la fracción libre es la que difunde al interior de las células, ejerciendo su acción; 2.estos complejos penetran en el núcleo de la célula, se unen al ADN (cromatina) y estimulan la transcripción del ARNm y la posterior síntesis de varias enzimas, que son las responsables en última instancia de los efectos sistémicos. 3. En el citoplasma se unen a un receptor específico, se dimeriza, y pasan al núcleo donde ejerce su acción sobre el ADN, uniéndose a secuencias específicas de bases, denominadas Elemento de Respuesta a Glucocorticoides (GRE), actuando sobre el gen Promotor, e induciendo la síntesis de ARN mensajero, que al salir al citoplasma es traducido en los ribosomas, en proteínas, que secretadas o actuando dentro de la misma célula, ejercen la acción (Konig H.et al. 1992)

17. Correlacion del efecto molecular e inflamatorio Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 Los corticoides son los antiinflamatorios más eficaces: pueden inhibir las manifestaciones inmediatas y tardías de la inflamación: -inhiben la vasodilatación, -disminuyen la trasudación líquida y el edema, -reducen el exudado celular -el depósito de fibrina en el área inflamada. Los mecanismos responsables de estas acciones son una reducción de la acumulación de leucocitos y una disminución de su actividad en el lugar de la inflamación, produciendo un descenso en la liberación de histamina por parte de basófilos y mastocitos, una reducción de la activación de los macrófagos y de la liberación de metabolitos tóxicos de oxígeno, y una inhibición de la síntesis y secreción de interleucina 1 en los macrófagos. ( Didonato J, et al 1996 )

18. Absorción La cortisona y sus congéneres, por ser solubles en agua, al ser administrado vía intravenosa alcanza rápidamente concentraciones plasmáticas .Si se administra vía IM sus efectos serán más prolongados. Son absorbidos en forma sistémica aún cuando su colocación es localizada (infiltraciones). Dosis 1 - 2mg/Kg. de prednisona o su equivalente. PerfilFarmacologico: glucocorticoides Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

19. Perfil Farmacologico: glucocorticoides II Transporte, metabolismo y eliminación Luego de la absorción, bajo circunstancias normales, 90% o más del cortisol en plasma se une de manera reversible a proteína Dos proteínas plasmáticas explican la mayor parte de la capacidad de unión a esteroide: la globulina de unión a corticosteroide (CBG, también denominada transcortina), y la albúmina. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

20. Perfil Farmacologico: glucocorticoides III La globulina de unión a corticosteroide es una a-globulina secretada por el hígado, que tiene afinidad alta por los esteroides, pero capacidad total relativamente baja de unión, en tanto que la albúmina, también producida en el hígado, posee afinidad reducida pero capacidad de unión relativamente alta. A concentraciones normales o bajas de corticosteroides, la mayor parte de la hormona está unida a proteína. A cifras más altas de esteroides, se excede la capacidad de unión a proteína, y una fracción mucho mayor del esteroide existe en estado libre. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

21. Los corticosteroides compiten entre sí por sitios de unión en la globulina de unión a corticosteroides . Esta última tiene afinidad relativamente alta por el cortisol y casi todos sus congéneres sintéticos, y afinidad baja por la aldosterona los metabolitos de esteroides A nivel de hígado son conjugados y luego son eliminados por la orina. Únicamente la fracción de corticosteroide no unida puede entrar en las células para mediar efectos del corticosteroide (Hardman J, et al. 2001) Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

22. Potencia Aunque la potencia es un término netamente farmacológico, en el manejo de corticoides es importante por su relación directa con los efectos terapéuticos. La potencia en los esteroides hace referencia a la capacidad de éstos para producir efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos, la respuesta inflamatoria y la dinámica del Na y K. Según lo anterior, los esteroides se han clasificado en glucocorticoides para aquellas moléculas que preferentemente tienen acción sobre los carbohidratos y la inflamación , así como se han llamado mineralocorticoides los que afectan al Na y K. El cortisol es el referente para el cálculo de la potencia glucocorticoide , mientras que para la potencia mineralocorticoide el referente es la aldosterona . Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

23. La eficacia clínica es, entonces, el resultado de esa potencia farmacológica sumado al tiempo que cada molécula logre estar en contacto con el receptor de las células donde el esteroide va a producir el efecto ( Hardman J et al.; 2001 ). La potencia antiinflamatoria se mide como la relación entre el efecto ( E ) producido y la duración de la concentración ( C ) del fármaco. En la práctica clínica es importante tener en cuenta la vida media, así como la potencia glucocorticoide y mineralocorticoide, para lograr el efecto terapéutico deseado en cada condición y disminuir el riesgo de producir eventos adversos. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

24. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 Tabla comparativa de potencias, tiempo de vida media y dosis equivalentes de corticoides ( modificada a partir de Hardman J et al 2001 )

25. El metabolismo de los glucocorticoides es un proceso de dos pasos : en el primero, se adicionan átomos de oxígeno o hidrógeno y, en el segundo, ocurre la conjugación, para posteriormente ser excretados por el riñón en metabolitos inactivos hidrofílicos. La enzima encargada de controlar la disponibilidad de los glucocorticoides en los receptores de glucocorticoides o mineralocorticoides la 11 β hidroxiesteroide dehidrogenasa (11β - HSD). La tipo 1 (11β - HSD1) se encuentra bien distribuida en el tejido blanco de los glucocorticoides y convierte la cortisona inactiva en cortisol, mientras que la tipo 2 (11β - HSD2) de los mineralocorticoides y convierte el cortisol en cortisona; de esta manera, conforma un papel protector para que los receptores de mineralocorticoides no sean ocupados por cortisol. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

26. Efectos adversos los principales efectos indeseables de una terapia a altas dosis, por largo tiempo, o de esquemas terapéuticos inapropiados (Stocklin E, et al. 1996) Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

27. Efectos adversos: A. La supresión del eje hipófiso-adrenal dosis de más de 30 mg de hidrocortisona al día (0,75 mg de dexametasona o 7,5 mg de prednisona) administrada durante más de dos-tres semanas puede suprimir el eje hipófiso-adrenal. Este efecto también se ha visto con cualquier tipo de corticoide artificial incluidos medroxiprogesterona y acetato de megestrol . Este efecto es más frecuente si el fármaco se administra por la noche. Cualquier paciente que haya desarrollado síndrome de Cushing iatrogénico debe asumirse que tiene suprimido el eje. Cuando esta misma dosis se emplea durante más de 6 meses, la supresión es inevitable. Si los corticoides se administran durante un periodo de dos semanas o menos, la reactivación del eje suele lograrse rápidamente. Si la administración es más prolongada, se puede producir una supresión profunda. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

28. Efectos adversos: B. Síndrome de Cushing El síndrome de Cushing de origen iatrogénico (exógeno) presenta algunas diferencias con el endógeno. Es común a ambas formas: intolerancia a la glucosa, obesidad centrípeta, lesiones purpúreas, miopatía osteoporosis, siendo esta última una de sus complicaciones más severas. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

29. Efectos adversos: B. Sd cushing exogeno Son rasgos característicos del exógeno: cataratas subcapsulares posteriores, pancreatitis, paniculitis, necrosis ósea avascular (típica de cabeza de fémur o húmero) e hipertensión endocraneal. En el endógeno suelen concurrir los efectos glucocorticoides, mineralcorticoides y con frecuencia también aparecen las consecuencias del exceso de andrógenos. En el exógeno son menos importantes, aun que pueden ocurrir, la presencia de hipertensión, hirsutismo, acné, alteraciones menstruales y disfunción eréctil. Los corticoides endógenos se asocian con más frecuencia a depresión, pero la euforia es más común en el cuadro exógeno. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

30. Efectos adversos: C.Inmunosupresion El tratamiento con 10 mg de prednisona al día (o una dosis equivalente) aumenta el riesgo de padecer infecciones graves. Además, las manifestaciones propias de la infección pueden enmascararse por el efecto antiinflamatorio del corticoide. el paciente bajo tratamiento con corticoides se produce leucocitosis que puede confundir su interpretación. La inmunosupresión inducida implica la posible adquisición de nuevas infecciones o reactivación de antiguas, tanto bacterianas, víricas como micóticas. Especial atención merece la tuberculosis Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

31. Efectos adversos: C.Inmunosupresion Las infecciones por herpes zoster ocurren con más frecuencia en pacientes tratados con corticoides. Se debe estar sobre aviso ante la posibilidad de que se desarrolle una perforación intestinal que en estos casos puede no cursar con los síntomas clásicos de dolor abdominal y fiebre. La respuesta a la vacunación puede estar modificada en estos enfermos. No obstante tanto la vacuna contra el neumococo como contra la gripe es inmunogénica en los pacientes tratados con corticoides, a pesar de que los títulos de anticuerpos pueden verse reducidos Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 (Gómez et al 2007)

32. Efectos adversos: D. Metabolismo de la Glucosa Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 Los glucocorticoides aumentan la gluconeogénesis hepática limitan la utilización periférica de glucosa, suprimen la producción pancreática de insulina aumentan la insulinorresistencia. importantes hiperglucemias tanto en pacientes con diabetes como en sujetos sin alteraciones previas en el metabolismo de los hidratos de carbono. En muchas ocasiones la gravedad de esta complicación obliga a iniciar tratamiento concomitante con insulina.

33. Efectos adversos: E. Tracto Gastrointestinal Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 Los corticoides aumentan la frecuencia de gastritis, ulcera y sangrado gastrointestinal. Los corticoides per-se tienen escaso efecto sobre la ulcera gástrica, pero su efecto es sinérgico con AINES. Otras complicaciones del aparato digestivo que han sido descritas son: ruptura de víscera hueca, pancreatitis esteatosis hepática. Es bien conocido que las megadosis de metilprednisolona i.v. tienen una acción tóxica directa sobre los hepatocitos, por lo que se recomienda evaluar la función hepática antes y durante el tratamiento.

34. Efectos adversos: F. Enfermedad cardiovascular y alteraciones lipídicas Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 Los corticoides también pueden aumentar la presión arterial, mecanismos varios: retención de sodio, aumento en el volumen sanguíneo potenciación de la respuesta vasopresora a la angiotensina II y las catecolaminas. Se ha visto que existe una relación directa entre la exposición a cortisol con la aparición de arteriosclerosis. Se piensa que este efecto secundario puede estar relacionado en parte a través del efecto sobre la elevación de lipoproteínas, pero no está plenamente demostrado. Se ha documentado la aparición de toxicidad cardiovascular, incluyendo muerte súbita, tras la administración de megadosis de metilprednisolona (1 g/día, durante varios días). Munck A, et al , 1990 Por ello la monitorización cardiovascular es necesaria en los pacientes que reciben esta forma de terapia, especialmente en los que tienen insuficiencia cardíaca o están en tratamiento con diuréticos.

35. Efectos adversos: G. trastornos Psiquiatricos Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 Los pacientes bajo tratamiento con corticoides suelen experimentar una sensación de bienestar y no es raro que entren en un estado eufórico. Se han descrito psicosis, si bien esto ocurre casi exclusivamente con dosis de prednisona mayores de 20 mg/d (o dosis equivalente), administrada durante un periodo prolongado. No obstante, de modo ocasional, este cuadro puede sobrevenir en días. También se asocian a otros síntomas como acatisia, insomnio y depresión. Raramente se ha asociado a pseudotumor cerebri. El litio se ha empleado con éxito para tratar estas alteraciones.

36. Efectos adversos: otros y situaciones especiales… Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 · niños · embarazadas · insuficiencia renal

37. ¿Usar corticoides? Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

38. Corticoides usos y terapias: Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 1843, Thomas Addison, médico inglés, describió por primera vez algunos casos de insuficiencia suprarrenal en pacientes que presentaban: “un estado general de languidez y debilidad, desfallecimiento en la acción del corazón, irritabilidad en el estómago y un cambio peculiar en la piel”. 1930 primera descripción del tratamiento del dolor mediante el uso de corticoides inyeccion epidural 1950 Kendall y Reichstein sintesis (Premio Nobel) 1960 supone un punto de inflexión cuando Goebert y cols, demuestran de manera prospectiva que el 66% de 113 pacientes con ciática a los que se administro hidrocortisona epidural mejoraron A partir de entonces se recogen más de 4000 casos en 57 informes revisados de forma exhaustiva…

39. Corticoides usos y terapias: corticoides y enfermedad reumatoidea Aspecto muy controvertido Muchos autores en desacuerdo: Weiss propuso que los corticoides pueden tener un rol modificador de la enfermedad en la AR, el estudio doble-ciego, controlado, aleatorio de Kirwan apoya esta teoría (Weiss 1989, Kirwan 1995). Caldwell y Furst sostuvieron que los corticoides deberían ser utilizados cautelosamente como una terapia "puente" a las drogas de acción mediata, más efectivas y seguras Weisman sugirió que bajas dosis de corticoides producen un control casi total de la actividad de la enfermedad en pacientes con buen pronóstico, y pueden también ser de utilidad en el manejo sintomático de pacientes con enfermedad seropositiva, agresiva (Weisman 1993). Por el contrario, Ramus-Remus, McDougall, Russell y colaboradores pusieron énfasis en la toxicidad de los corticoides Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

40. Corticoides usos y terapias: corticoides y enfermedad reumatoidea Atendiendo al trabajo de Criswell LA,et al 2008 se realizó una búsqueda en MEDLINE, incluyendo los años 1966 a 1998, utilizando las palabras clave "corticosteroids" y "rheumatoid arthritis". También se realizaron búsquedas manuales en todos los números de las revistas Arthritis and Rheumatism y Scandinavian Journal of Rheumatology, desde su aparición hasta 1994. Además se examinaron todos los resúmenes del Arthritis and Rheumatism del período de 15 años precedente a 1994. Se revisaron las listas de referencias de todos los estudios identificados, en busca de otros estudios relevantes. Metodologia: Se comparó la eficacia de la prednisona con respecto al grupo control con placebo y/o droga activa, utilizando un modelo de efectos fijos para los datos continuos. Se realizó la prueba de ji-cuadrado para evaluar homogeneidad, utilizándose un modelo de efectos aleatorios en caso de existir heterogeneidad. Se reportan los resultados para todas las medidas de resultado recomendadas por el grupo OMERACT (de Outcome Measures for Rheumatoid Arthritis Clinical Trials) Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

41. Corticoides usos y terapias: corticoides y enfermedad reumatoidea conclusión: En base a los limitados datos disponibles, el tratamiento a medio plazo con prednisona en AR parece ser superior al placebo y comparable al tratamiento con aspirina o cloroquina en la mejoría de diversas medidas de actividad de la enfermedad. A pesar de estas revisiones cualitativas, no se han realizado análisis cuantitativos para evaluar la eficacia a medio plazo de bajas dosis de corticoides en el control de la actividad de la AR Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

42. Corticoides usos y terapias: corticoides en administración epidural F. Neira, et al. 2009 evaluar la efectividad de la infiltración con corticoides locales por vía epidural cervical, torácica, lumbar, caudal, en las facetas y ramas espinales cervicales, torácicas, lumbares En la revisión se seleccionaron 5 guías de práctica clínica y 9 revisiones sistemáticas: de las cuales se desprendieron varios puntos de evidencia medica sobre las infiltraciones La infiltración epidural con corticoides se ha mostrado efectiva en el tratamiento del dolor de espalda por sus diferentes accesos, interlaminar, transforaminal y caudal, respetando sus indicaciones y la selección adecuada de los pacientes. La técnica menos efectiva de las revisadas ha sido la infiltración intradiscal con corticoides. Se recomienda la administración del corticoide lo más próximo posible al lugar de la lesión y la utilización de la visión radiológica para la realización de las diferentes técnicas, incluida la epidural. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

43. Corticoides usos y terapias: corticoides y dolor postoperatorio Romundstad L,et al 2006 , el empleo los corticoides en el proceso de dolor agudo, esta claro. Sin embargo en el dolor crónico relacionado con situaciones postoperatorias, es a veces controvertido y máxime cuando se enfoca desde una administración preoperatoria. Los autores compararon la eficacia de la metilprednisona 125mg administrado de manera preoperatoria, con respecto a Aine y placebo. En cuestionarios posteriores, objetivaron que la metilprednisona supuso a lo largo de un año el mejor control (OR: 0.3, 95%) axial como la reducción mas significativa de la hiperestesia (30%) con respecto al placebo (56% P<0.01) y parecoxib (51% P<0.04). Concluyendo que la administración preoperatoria de 125 mg de metilprednisona supuso un control eficiente del dolor post operatorio y la hiperalgesia a lo largo de un año posterior. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

44. Corticoides usos y terapias: corticoides y dolor postoperatorio II Mathiesen O , et al. 2011 , los autores asignaron tres grupos de pacientes a los que se administraba una pauta definida de medicación: A:paracetamol+pregabalina+dexametasona B:paracetamol+pregabalina+placebo, C:paracetamol+pregabalina+dexametasona. Preoperatoriamente todos los pacientes recibieron la misma medicación: paracetamol1g+pregabalina 300mg+dexametasona 8mg, Así objetivaron que con una P<0.003 el grupo C que había recibido dexametasona, fue el que menos dolores padeció de manera postoperatoria. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

45. Corticoides usos y terapias: corticoides en patología tumoral y metastasica; el paciente paliativo Ilustrar las indicaciones de los corticoides en pacientes paliativos, es ciertamente difícil, no hay mucha literatura al respecto, y los análisis no siempre son del todo certero por el compromiso sistémico que el paciente oncológico padece, a parte de sus comorbilidades y la multitud de tratamientos, sin embargo es interesante la revisión: Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

46. Corticoides usos y terapias: corticoides en patología tumoral y metastasica; el paciente paliativo Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 IoannidisJP et al. 2000 revisión sistémica de ensayos aleatorizados de dexametasona en el control de la hiperémesis inducida por quimioterapia, donde se comparaba la efectividad con placebo, varias combinaciones con y sin dexametasona, En cuanto a los tiempos se consideraron dos fases: las primeras 24 horas y 8 días después de la administración de quimioterapicos. Los resultados fueron 32 estudios con 42 comparaciones distintas, y una base de 5 500 pacientes. Las dosis de dexametasona variaron de 8mg a 100mg. La mitad usaron 20mg para las primeras 24 horas, y la dosis máxima calculada en la fase 2 fue 56 mg. La información se clasifico según el tipo de paciente, tipo de cáncer, combinatoria quimioterapia, numero de ciclos e historia previa de administración quimioterapia.

47. Los resultados generales fueron, control de la emesis en las 24 horas siguientes de 1320/1911 pacientes (69%) que no vomitaron, con respecto a 31% que si vomitaron. Con respecto a la fase dos, 937/1713 (55%) que no vomitaron, con respecto a 45% que si vomitaron. El beneficio relativo resulto: 1.3 (1.2 a 1.4) con NNT 7 (6 a 9). Corticoides usos y terapias: corticoides en patología tumoral y metastasica; e l paciente paliativo II Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 La validez del trabajo no es demostrar solo la efectividad de la dexametasona y su capacidad de controlar el vomito, pero ilustrar de manera estadística que efectivamente funciona.

48. Jatoi A, 2006 señala en su trabajo, consigue aumentar el apetito y la ganancia ponderal de los pacientes con cáncer o incluso HIV con afectación metabólica. la dexametasona ha demostrado inducir ganancia de peso mas acusado con respecto al megestrol. Sin embargo, los efectos colaterales de los corticoides son suficientes para provocar menor adherencia a tratamiento, con respecto al megestrol. Además que como hemos citado e ilustrado, los corticosteroides, pueden potencialmente provocar gastritis, hiperglucemia, depresión inmunológica y debilidad. Debido a estos, es recomendables en pacientes oncológicos, usar corticoides en etapas finales. Sin embargo, se recomienda la dexametasona como principal alternativa al megestrol, de igual se reconoce una mayor ganancia ponderal con los corticoides que con megestrol. Corticoides usos y terapias: corticoides en patología tumoral y metastasica; el paciente paliativo III Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

49. West Midlands Palliative Care Physicians (2007). los pacientes con avanzada malignidad se benefician de la terapia con corticoides en gran variedad de síntomas. La dosificación debe de ser monitorizada para cada paciente, es de especial consideración en situaciones de de compresión espinal, obstrucción de vena cava (administración IV), axial mismo en vómitos y anorexia (considerar vía subcutánea, en bolo diario). El corticoide de elección es la dexametasona,tiene una biodisponibilidad del 80% de preferencia en cuanto a administración en bolo y por la mañana. Especial cuidado en co-tratamiento con fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, donde habrá que considerar en augmentar dosis. Corticoides usos y terapias: corticoides en patología tumoral y metastasica; el paciente paliativo IV Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

50. Corticoides usos y terapias: corticoides en patología tumoral y metastasica; el paciente paliativo IV Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011 Cuadro resumen corticoides y cuidados paliativos, según West Midlands Palliative Care Physicians, modificado, Del Ojo F, Galvez , R (2011)

51. Corticoides usos y terapias: corticoides y neuritis Mucha bibliografia al respecto Salinas RA, et al 2010 . Se hicieron búsquedas en Cochrane, MEDLINE, EMBASE, LILACS, pretendiendo comparar estudios aleatorizados de administración de corticoides en patología neuropática frente a la no administración. Se objetivo de un pool de 1569 pacientes, una RR 0.71, 95% de recuperación, demostrando una mejora significativa en el empleo de corticoides en patología neural. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

52. Conclusiones Corticoides son farmacos pluripotenciales Muchos efectos / muchos efectos adversos Imprescindible un profundo conocimiento molecular para adecuar el uso Papel preponderante en la terapia del dolor Papel incipiente en el paciente paliativo Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

53. Conclusiones II Ampliar miras hacia el empleo en el paciente paliativo Paciente que cada vez esta mas presente en consulta Paciente dificil en su manejo por comorbilidad y morbilidad del proceso Poca literatura con estudio de este tipo de paciente Se puede empezar hablar de la nueva era: paciente oncologico y el empleo de corticoides Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

54. Agradecimientos Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

55. Bibliografia Bamberger GM, Bamberger AM, de Castro M, y col. Glucocortcoid receptor beta, a potential endogenous inhibitor of glucocorticoid action in humans. J Clin Invest 1995;95:2435-41. Newton Candido KD, Germanovich A , Ghaly RF , Gorelick GH , Knezevic NN . Case report: computed tomography scan-guided Gasserian ganglion injection of dexamethasone and lidocaine for the treatment of recalcitrant pain associated with herpes simplex type 1 infection of the ophthalmic division of the trigeminal nerve. Anesth Analg. 2011 Jan;112(1):224-7. Epub 2010 Nov 16 Criswell LA, Saag KG, Sems KM, Welch V, Shea B, Wells G, Suarez-Almazor ME. Tratamiento a mediano plazo con bajas dosis de corticoides en Artritis Reumatoidea (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Czock D, Keller F, Rasche M, Haussler U. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet 2005;44(1):61-98 Didonato J, Saatcioglu F, Karin M. Molecular mechanisms of immunosuppression and antiinflamatory activities by glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S11-15. Galofré JC, Manejo de los corticoides en la práctica clínica, Rev Med, Univ Navarra/Vol.53, nº1. 2009 Gómez Ordóñez, S; Gutiérrez Álvarez, AM; Valenzuela Plata, E. .Corticoides: 60 años después, una asignatura pendiente. Revista Ciencias de la Salud, Vol. 5, Núm. 3, septiembre-diciembre, 2007, pp. 58-69 Hardman J, Limbird L, Ruddon R, Gilman A. Goodman y Gilman´s the pharmacological basis of therapeutics. 10th Ed. New York: McGraw-Hill; 2001) Hart LA, Stevens DA. Effect of dexamethasone on interleukin-1beta-(IL-1beta)-induced nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) and kappaB-dependent transcription in epithelial cells. Eur J Biochem. 1998 May 15;254(1):81-9. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

56. Bibliografia Bamberger GM, Bamberger AM, de Castro M, y col. Glucocortcoid receptor beta, a potential endogenous inhibitor of glucocorticoid action in humans. J Clin Invest 1995;95:2435-41. Newton Candido KD, Germanovich A , Ghaly RF , Gorelick GH , Knezevic NN . Case report: computed tomography scan-guided Gasserian ganglion injection of dexamethasone and lidocaine for the treatment of recalcitrant pain associated with herpes simplex type 1 infection of the ophthalmic division of the trigeminal nerve. Anesth Analg. 2011 Jan;112(1):224-7. Epub 2010 Nov 16 Criswell LA, Saag KG, Sems KM, Welch V, Shea B, Wells G, Suarez-Almazor ME. Tratamiento a mediano plazo con bajas dosis de corticoides en Artritis Reumatoidea (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Czock D, Keller F, Rasche M, Haussler U. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of systemically administered glucocorticoids. Clin Pharmacokinet 2005;44(1):61-98 Didonato J, Saatcioglu F, Karin M. Molecular mechanisms of immunosuppression and antiinflamatory activities by glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:S11-15. Galofré JC, Manejo de los corticoides en la práctica clínica, Rev Med, Univ Navarra/Vol.53, nº1. 2009 Gómez Ordóñez, S; Gutiérrez Álvarez, AM; Valenzuela Plata, E. .Corticoides: 60 años después, una asignatura pendiente. Revista Ciencias de la Salud, Vol. 5, Núm. 3, septiembre-diciembre, 2007, pp. 58-69 Hardman J, Limbird L, Ruddon R, Gilman A. Goodman y Gilman´s the pharmacological basis of therapeutics. 10th Ed. New York: McGraw-Hill; 2001) Hart LA, Stevens DA. Effect of dexamethasone on interleukin-1beta-(IL-1beta)-induced nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) and kappaB-dependent transcription in epithelial cells. Eur J Biochem. 1998 May 15;254(1):81-9. Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011

57. Bibliografia II Ioannidis JP et al. Contribution of dexamethasone to control of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a meta-analysis of randomised evidence. Journal of Clinical Oncology 2000 18: 3409-3422 Jatoi A. Pharmacologic therapy for the cancer cachexia/weight loss syndrome: a data-driven, practical approach. J Support Oncol 2006; 4:499-502 Konig H, Ponta H, Rahmsdorf HJ, Herrlich P. Interference between pathway-specific transcription factors: glucocorticoids antagonize phorbol ester-induced AP-1 activity without altering AP-1 site occupation in vivo. EMBO J. 1992 Jun;11(6):2241-6. Mathiesen O, Jørgensen DG , Hilsted KL , Trolle W , Stjernholm P , Christiansen H , Hjortsø NC , Dahl JB .Pregabalin and dexamethasone improves post-operative pain treatment after tonsillectomy. Acta Anaesthesiol Scand. 2011 Mar;55(3):297-305. doi: 10.1111/j.1399-6576.2010.02389. Munck A, Mendel D, Smith L y col. Glucocorticoid receptors and actions. Am Rev Respir Dis, 1990;141:S2-S10 Neira F, Ortega J.L.: “Evidence-based review of steroid therapy for back pain” Rev. Soc. Esp. Dolor v.16 n.6 ago.-sep. 2009, pp. 352-369 Newton R. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important? Thorax 2000;55:603-613 Romundstad L, Breivik H, Roald H, Skolleborg K, Romundstad P, Stubhaug A, Chronic pain and sensory changes after augmentation mammoplasty: Long term effects of preincisional administration of methylprednisolone, PAIN Volume 124, Issue 1 , September 2006, Pages 92-99 Salinas RA, Alvarez G, Daly F, Ferreira J. Corticosteroids for Bell's palsy (idiopathic facial paralysis). Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 3 Stocklin E, Wissler M, Guoillex F, y col. Funtional interactions between Stats and the glucocorticoid receptor. Nature 1996;383:726-728. van Eijk JJ, van Alfen N , Berrevoets M , van der Wilt GJ , Pillen S , van Engelen BG . Evaluation of prednisolone treatment in the acute phase of neuralgic amyotrophy: an observational study.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009 Oct;80(10):1120-4 West Midlands Palliative Care Physicians (2007). Palliative care - guidelines for the use of drugs in symptom control Corticoides y dolor, facultad de Medicina, Granada 2011