Cáncer de próstata. Tratamiento sistémico

Instituto Nacional de Cancerología
Departamento de Oncología Médica
TRATAMIENTO SISTÉMICO EN CÁNCER DE PRÓSTATA
Dr. Jorge Adan Alegría Baños
Residente de Oncología Médica

CONTEXTO Y
TRASCENDENCIA
TRATAMIENTO
CITOTÓXICO Y
ANTIANDROGÉNICO
INMUNOTERAPIA
Y NUEVAS
OPCIONES
TERAPIA PARA
METÁSTASIS
ÓSEAS

14 millones/año
(2015)
22 millones/año
(2035)
Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), 2016
Próximos
20 años
↑ 65%

OMS. Informe mundial sobre el cáncer 2014, IARC

Contexto del paciente…
70% de los pacientes fallece en su casa
50% tienen comorbilidades
10% muere por causa directa de la enfermedad
1 de cada 7
hombres lo
padecerá
60-80 años
(media 66 años)
Neoplasia maligna más diagnosticada en hombres
Cancer J. 2013;19:43-49

Respuesta a privación androgénica
Gelmann EP. J Clin Oncol. 2002;20:3001-3015. Hussain M, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3984-3990.
VIDEO

Respuesta a privación androgénica
ABLACIÓN
ANDROGÉNICA
OTRAS
LÍNEAS (HT)
Duración de la
respuesta 16-18 meses 4 meses
«Tarde o temprano TODOS serán resistentes a la privación androgénica»

«Resistente a castración»
Mottet J, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology 2016
ó
Niveles de testosterona suprimidos
(50 ng/dl ó 1.7 nmol/l.)
[ 20 ng/dl con nuevos métodos]
Dos o más lesiones óseas
nuevas (GGO)
Lesión en tejidos blandos
(TAC)
Tres elevaciones del APE con
una semana de diferencia
Dos incrementos del
50% del nadir
APE mayor a 2 ng/dl
APE
Progresión bioquímica Progresión radiológica

Andrógeno independente:
Inadecuado.
Existirán pacientes que sean sensibles a andrógenos
Hormono refractario:
Inexacto.
Responderán a pesar de nivel bajo de andrógenos
Resistente a castración:
El más utilizado, sin embargo, es peyorativo
Endocrino resistente:
Término propuesto actualmente
«Endocrino resistente»
Cancer J. 2013;19:43-49

Modelo de tratamiento
Higano C. Sipuleucel-T: Autologous Cellular Immunotherapy for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer,
In: Figg WD, et al. Drug management of prostate cancer;. Springer, 2010, pp 321-328.
No metastásico Metastásico
Asintomático Sintomático
Sensible a castración Resistente a castración
Área del urologo
Terapia
Local
Qx y RT
Privación
Androgénica (TPA)
Terapias después de
los agonistas LHRH Y
antiandrógenos
Primera línea
Terapia de
salvamento
Muerte
Área del oncologo
Incremento de carga
tumoral

CÁNCER DE PRÓSTATA
Agonistas LHRH
Bloqueadores
reversibles del RA
Estramustina
(1981)
1980-1989

Estramustina
Benson RC, Murphy GP. Drug therapy of prostate cancer. Urology 1982; 19: 621–622
Estradiol
Mostaza
nitrogenada
Dietil
etilbestrol
ESTRÓGENOS
Tasas de respuesta
incluían
enfermedad estable

Tratamiento citotóxico
DeVita VT, Lawrence TS, and Rosenberg SA. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 10th Ed. Wolters Kluwer. 2015.
Chabner BA, Longo DL. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. 5th Ed. Lippincott W& W, 2011
Mitoxantrona
Docetaxel
Cabazitaxel
1
2
3
Antracenedionas
Taxanos

Agonistas LHRH
Bloqueadores
reversibles del RA
1996
Mitoxantrona
Estramustina
(1981)
1980-1989

Tannock IF, et al.. J Clin Oncol 1996; 14: 1756–1764
Quimioterapia con mitoxantrona mas prednisona o prednisona sola
para cáncer de próstata hormono-resistente sintomático:
un estudio aleatorizado canadiense
n = 80
Mitoxantrona 12mg/m2
trisemanal +
Prednisona 5mg c/12 hrs
n = 81
Prednisona 5mg c 12/hrs
1º
Mejoría del dolor
2º
SG
Duración de paliación
Calidad de vida
Adenocarcinoma de
próstata M1
Hormono-resistente
ECOG ≥ 3 puntos
N= 161
A

p: 0.001
p: 0.27
Respuesta (↓ dolor) Supervivencia global

MTX / PDN
80
PDN
81
p
Paliación 29% 12% 0.01
Duración respuesta 43 sem 18 sem 0.001
Supervivencia Sin diferencia estadísticamente significativa

Berry W, et al. J Urol . 2002 Dec. 168 (6): 2439 -43
Estudio fase III con mitoxantrona más prednisona (dosis baja) versus
prednisona sola (dosis baja) en pacientes asintomáticos con
cáncer de próstata hormono refractario.
Tiempo a la progresión (TTP) Supervivencia global

MTX / PDN
56
PDN
63
p
T. Progresión 8.1 meses 4.1 meses 0.02
SLP 12 meses 36% 15% 0.018
SLP 24 meses 13% 10% 0.002
↓APE > 50% 48% 24% 0.007
SG media 23 meses 19 meses 0.48

Tannock IF, et al.. J Clin Oncol 1996; 14: 1756–1764 Berry W, et al. J Urol . 2002 Dec. 168 (6): 2439 -43
En resumen…
• Tasa de respuesta objetiva: 29 %
• Mejoría significativa en tiempo a la progresión y
en falla al tratamiento comparada con prednisona
• Mayor descenso del APE (Vs PDN)
• Paliación del dolor óseo en 30% de los pacientes
• No prolonga la supervivencia global (6-12 meses)
Mitoxantrona (12mg/m2) trisemanal + prednisona (5mg/12 hrs)

Agonistas LHRH
Bloqueadores
reversibles del RA
1996 2004
Mitoxantrona
(1996)
Estramustina
(1981)
1980-1989
Docetaxel

Tannock IF, et al.. N Engl J Med. 2004; 351 (15) :1502-12
Docetaxel más prednisona o mitoxantrona más prednisona
para el cáncer de próstata avanzado. [ TAX 327 ]
Mitoxantrona
Docetaxel
Cabazitaxel
1
2
3
Antracenedionas
Taxanos

1o
Supervivencia
Global
2o
Dolor
Niveles de APE
Calidad de vida
Ca próstata M1
4-6 sem de retiro
antiandrogénico
(IK > 60%)
Sin QT previa (solo
estramustina)
Docetaxel 75 mg/m2/21 días +
Prednisona 5 mg / 12 horas
(n = 797)
Docetaxel 30 mg/m2/semanal +
(n = 398)
Mitoxantrona 12 mg/m2/21 días +
(n = 398)
1006
A

100
80
60
40
20
0
SG(%)
Meses
330 3 6 9 12 18 21 24 27 3015
Docetaxel
c/3 sem
Docetaxel
semanal
Mitoxantrona
 Docetaxel mejora la SG
(HR 0.83, p= 0.04)
 Supervivencia Global:
 Mitoxantrona vs Docetaxel
trisemanal (p=0.009)
 Docetaxel semanal vs
Trisemanal (p=0.36)
HR: 0.83
p: 0.04
Supervivencia Global

Variable Docetaxel
trisemanal
Docetaxel
semanal
Mitoxantrona
Dolor
Tasas de respuesta
Valor de p
35%
0.01
31%
0.08
22%
Reducción > 50% del APE
Tasas de respuesta
Valor de p
45%
<0.001
48%
<0.001
32%
Respuesta tumoral
Tasas de respuesta
Valor de p
12%
0.11
8%
0.59
7%
Calidad de vida
Tasas de respuesta
Valor de p
22%
0.009
23%
0.005
13%

 La incidencia de eventos G3-4 y
fue relativamente baja
 Dos pacientes murieron (sepsis)
 Mas eventos con docetaxel
(sin diferencia entre esquemas)
 Eventos graves:
 29% (D-3-S)
 26% (D-1-S)
 20% (Mitox)
[ TAX 327 ]

Berthold DR, et al. J Clin Oncol. 2008;26:242-245.
para el cáncer de próstata avanzado:
actualización de supervivencia del estudio TAX 327
SG
(meses)
HR P
19.2 0.79 .004
17.8 0.87 .086
16.3 –– ––
SuperivenciaGlobal
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 1 2 3 4 5 6 7
Tiempo (años)
2007
Regimen
Docetaxel trisemanal
Docetaxel semanal
Mitoxantrona

Berthold DR, et al. J Clin Oncol. 2008;26:242-245.
para el cáncer de próstata avanzado:
actualización de supervivencia del estudio TAX 327

Petrylak D, et al. N Engl J Med 2004;351:1513-20.
Docetaxel y estramustina comparado con mitoxantrona y prednisona
para cáncer de próstata refractario avanzado [ SWOG 99-16 ]
1o
Supervivencia
Global
2o
SLP
Tasa de respuesta
APE ↓ 50%
4-6 sem de retiro
antiandrogénico
Docetaxel 60 mg/m2 D2 +
Estramustina 280 mg c/8 hrs D1-D5
Dexametasona 60 mg
(n = 338)
Mitoxantrona 12 mg/m2 +
(n = 336)
674
A
Ca próstata M1
Hueso, hígado,
pulmón, T. blandos

S.G. S.L.P.
6.3 meses
Vs
3.2 meses
(p <0.001)
17.5 meses
Vs
15.6 meses
(p <0.02)
Disminución del riesgo de muerte: 0.80 (IC 95%, 0,67 a la 0,97)
3 meses2 meses

338
Docetaxel
Estramustina
Dexametasona
336
Mitoxantrona
Prednisona
Cada 21 días x 6 ciclos
SLP
6.3 m
3.2 m
p= 0.02
SG
17.5 m
15.6 m
p<0.001
TRO
17 %
11 %
p=0.30
APE
50%
27%
p<0.001

QT
Mito + Predni Doce + Estram
2% 5%
5% 20%
1% 6%
P=0.01
P<0.001
P<0.001
Neutropenia
febril G3-G4
Náusea/emesis
Metabólico
7% 15% P=0.001Cardiovascular

Preguntas del día a día...
¿Hay esquemas alternativos ante la
intolerancia por efectos adversos?
¿Cuántos ciclos administrar?
¿Se puede reintroducir el docetaxel?
(«rechallenge»)

Kellokumpu-Lehtinen et al. Lancet Oncol 2013; 14: 117–24
Docetaxel administrado cada 2 semanas versus cada 3 semanas
para el tratamiento de cáncer de próstata avanzado resistente a la
castración: un estudio aleatorizado, fase 3. [PROSTY study group]
Docetaxel 50 mg/m2 IV D1, D15 c/4 sem +
Prednisolona 10 mg/día
(n = 170)
Docetaxel 70 mg/m2 IV c/3 semanas +
Prednisolona 10 mg/día
(n = 176)
346
A
Ca próstata M1
2004-2009
ECOG 0-2
APE ≥ 10 ng/ml
Castración Qx o
terapia hormonal
1o
Tiempo a la falla
terapéutica
2o
SLP
SG
Tolerancia

Tiempo a la falla terapéutica
(TTF)
5.6 vs 4.9 meses
HR 1·3, 95%
CI 1·1–1·6
p=0·014

Tiempo a la progresión Supervivencia global

Sin diferencia en
respuesta
terapéutica

G3-G4
Neutropenia
(93 [53%] vs 61 [36%])
Leucopenia
(51 [29%] vs 22 [13%])
Neutropenia febril
(25 [14%] vs six [4%])
Infección/neutropenia
(43 [24%] vs 11 [6%])
p=0·002

Docetaxel administrado cada 2 semanas versus cada 3 semanas
para el tratamiento de cáncer de próstata avanzado resistente a la
castración: un estudio aleatorizado, fase 3. [PROSTY study group]

1. N Engl Med 2004;351:1513-1520. 2. N Engl J Med 2004;351:1502-15212.
Estudio Agentes N Indicación
Número de
Ciclos
▲ OS m P
SWOG 99-
16[1]
Docetaxel +
Estramustina
Vs
Mitoxantrona +
Prednisona
770 mCRPC
12 ciclos
máximo
1.9 meses p = 0.02
TAX 327[2]
Mitoxantrona
Vs
Docetaxel trisemanal
Vs
Docetaxel
semanal
1006 mCRPC
10 ciclos
máximo
2.4 meses p = 0.009
Se aconseja brindar un número de 10 a 12 ciclos como
máximo en los pacientes que reciben este esquema
¿Número de ciclos?

Elección terapéutica post-docetaxel
1. Eymard BJU Int 2010. 2. Ansari Oncol reports 2008. 3. Oudard BJU Int 2014 4.Garmey Clin Adv Hematol Oncol 2008
Estudios pequeños retrospectivos1-2
En pacientes seleccionados
• Buena respuesta inicial (Disminución del APE ≥ 50%)4
• Intervalo Libre de Progresión ( > 6 meses) desde la última
administración del docetaxel3
No se ha demostrado un beneficio en supervivencia global3
Se incrementa la toxicidad con los ciclos subsecuentes3
• Astenia y Neuropatía periférica

En resumen…
• Mejora la SG en 12% (17.4 a 18.9 meses)
• Mejora el control del dolor
• Mejora la respuesta valorada por APE
• Mejora la calidad de vida
• Sin diferencias en respuesta tumoral
• Más toxicidad hematológica, neurológica y GI.
• Opción: 50 mg/m2 día 1 y 15 mensual
Docetaxel (75 mg/m2) trisemanal + prednisona (5mg/12 hrs)

Agonistas LHRH
Bloqueadores
reversibles del RA
1996 2004 2010
Mitoxantrona
(1996)
Cabazitaxel
Estramustina
(1981)
1980-1989
Docetaxel
(2004)

MECANISMOS DE RESISTENCIA
Seruga, B. et al. (2010) Drug resistance in metastatic castration-resistant prostate cancer
Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2010.136

De Bono JS, et al. Lancet. 2010;376:1147-1154.
Mitoxantrona Cabazitaxel

[ TROPIC ] Prednisona más cabazitaxel o mitoxantrona para el cáncer
de próstata metastásico resistente a la castración después del
tratamiento con docetaxel: un ensayo abierto aleatorizado.
Cabazitaxel 25 mg/m2 IV c/3 semanas +
Prednisona 10 mg/dia VO por 10 ciclos
(n = 378)
Mitoxantrona 12 mg/m2 IV c/3 semanas +
Prednisona 10 mg/dia VO por 10 ciclos
(n = 377)
Estratificados
ECOG (0, 1 vs 2)
y enfermedad medible vs no medible
755
A
Ca próstata M1
Progresión
a Docetaxel
1o
Supervivencia
Global
2o
SLP
Tasa de respuesta
Seguridad

S.G. S.L.E.
2.8 meses
Vs
1.4 meses
(p <0.0001)
15.1 meses
Vs
12.7 meses
(p <0.0001)

Mitoxantrona (n = 371) Cabazitaxel (n = 371)
Todos los grados Grado ≥ 3 Todos los grados Grado ≥ 3
Hematológicos
Neutropenia 325 (88%) 215 (58%) 347 (94%) 303 (82%)
Neutropenia febril .. 5 (1%) .. 28 (8%)
Leucopenia 343 (92%) 157 (42%) 355 (96%) 253 (68%)
Anemia 302 (81%) 18 (5%) 361 (97%) 39 (11%)
Trombocitopenia 160 (43%) 6 (2%) 176 (47%) 15 (4%)
• La toxicidad hematológica fue mas frecuente en el grupo de
cabazitaxel: neutropenia, leucopenia y anemia.
• El evento no hematológica más común grado 3 fue la diarrea.
• La neuropatía periférica se reporto en menos del 1%

[ FIRSTANA ] Cabazitaxel Vs docetaxel en cáncer de próstata
resistente a castración sin quimioterapia previa.
• Objetivo primario: supervivencia global
• Objetivo secundario: seguridad, supervivencia libre de progresión, respuestas tumoral, por
APE y en control de dolor.
Cáncer de próstata
metastásico resistente a
castración
ECOG PS 0-2;
NO:
QT previa
Metástasis cerebrales
Compresión medular
(N = 1168)
CBZ 20 mg/m2 q3w +
Prednisona 10 mg/día
(n = 389)
CBZ 25 mg/m2 q3w +
(n = 388)
DOC 75 mg/m2 q3w +
(n = 391)
Hasta
progresión o
toxicidad
inaceptable
Sartor AO, et al. ASCO 2016. Abstract 5006 CCO Independent Conference Coverage: clinicaloptions.com

Small observed difference in pain progression component of PFS for CBZ 25 vs DOC (P = .0354) but likely not clinically significant
Mos
360 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33
100
80
60
40
20
0
PFS(%)
DOC + PRED
CBZ 20 + PRED
CBZ 25 + PRED
Median PFS, Mos (95% CI)
DOC + PRED 5.3 (4.86-5.78)
CBZ 20 + PRED 4.4 (3.91-5.09)
CBZ 25 + PRED 5.1 (4.60-5.72)
CBZ 20 vs DOC
HR 1.062 (95% CI: 0.913-1.236;
P = .4218 )
CBZ 25 vs DOC
HR: 0.989 (95% CI: 0.849-1.152;
P = .80350)

360 6 12 18 24 30 42 48 54
OS and PFS statistically comparable for each CBZ arm vs DOC
Mos
100
80
60
40
20
0
OS(%)
DOC + PRED
CBZ 20 + PRED
CBZ 25 + PRED
Median OS, Mos (95% CI)
DOC + PRED 24.3 (22.18-27.60)
CBZ 20 + PRED 24.5 (21.75-27.20)
CBZ 25 + PRED 25.2 (22.90-26.97)
CBZ 20 vs DOC
HR: 1.009 (95% CI: 0.85-1.197;
P = .9967)
CBZ 25 vs DOC
HR: 0.97 (95% CI: 0.819-1.160;
P = .7574)

*Assessed in pts with BL PSA ≥ 10 ng/mL and ≥ 1 post-BL measurement.
†Assessed in pts with BL measurable disease meeting RECIST criteria for analysis.
PSA Response Rate* Tumor Response Rate†
DOC +
PRED
CBZ 20 +
PRED
CBZ 25 +
PRED
Pts(%)
100
80
60
40
20
0
68.4
242/354
60.7
210/346
68.7
235/342
P = .0524
P = .9993
DOC +
PRED
CBZ 20 +
PRED
CBZ 25 +
PRED
60
50
40
20
10
0
30.9
54/175
32.4
61/188
41.6
72/173
P = .7313
P = .0370
30
n/N

Possible myelosuppression differences between CBZ doses
Characteristic, % DOC + PRED
(n = 387)
CBZ 20 + PRED
(n = 369)
CBZ 25 + PRED
(n = 391)
Grade 3/4 lab abnormalities
 Neutropenia
 Anemia
 Thrombocytopenia
78.9
5.5
1.6
37.8
6.5
1.6
70.6
8.7
3.1
Death within 30 days of last
dose
3.1 2.7 4.1
Any death before/after tx
 Disease progression
 Adverse event
66.9
58.1
2.1
68.8
61.5
1.1
63.7
51.9
3.1

Sartor AO, et al. ASCO 2016. Abstract 5006 CCO Independent Conference Coverage: clinicaloptions.com.

En resumen…
• Cabazitaxel mejora la SG a la falla de docetaxel
• Reducción del riesgo de muerte del 30%
• Mejora la SLP, respuesta tumoral y APE
• Mayor toxicidad hematológica (requiere FEC profiláctico)
• Aprovado por la FDA como segunda línea en CPm
• No es superior a docetaxel en 1ª línea
Cabazitaxel (25 mg/m2) trisemanal + prednisona (5mg/12 hrs)

Attard G, et al. Cancer Cell. 2009;16:458-462
Hormonoterapia
• El tratamiento hormonal continúa teniendo actividad
antitumoral.
• Altos niveles de andrógenos intratumoral a pesar de la
castración
– Evidencia clínica y preclínica de incremento en la síntesis de
manera intracrina
• La resistencia a la castración se asocia con:
– Amplificación de los RA
– Mutaciones en los RA que incrementan su expresión y
actividad
– ↑ de la expresión de RA independientes de ligandos

Chen Y, et al. Lancet Oncology. 2009;10:981-991
Hormonoterapia
ABI
ENZ
Bloqueo de la
sintesis de
androgenos:
Ketoconazol
Abiraterona
Orteronel
Inhbidor del
RA
(2ª generación)
Enzalutamida

Agonistas LHRH
Bloqueadores
reversibles del RA
1996 2004 2010
Mitoxantrona
(1996)
Cabazitaxel
(2010)
Estramustina
(1981)
1980-1989
Abiraterona
(2011)
2011
Docetaxel
(2004)

Attard G, et al. Cancer Cell. 2009;16:458-462
Hormonoterapia
Pregnenolona Desoxicorticosteron Corticosterona Aldosterona
Cortisol11-desoxicortiso17OH-Pregnenolona
CYP17:
17α-hidroxilasa
CYP17:
C17,20-liasa
DHEA Androstenediona
Testosterona
Estradiol
x 3 < 2 ng/dL
< 1 ng/dL
< 80 ng/dL

Abiraterona y aumento de la supervivencia en cáncer de próstata
metastásico [ COU-AA-301 ]
Objetivo primario: SG
Pacientes con CPRCm
con
Progresión despues de
1-2 regimenes de QT,
1 de los cuales
contenia Docetaxel
(N = 1195)
Acetato de Abiraterona 1000 mg/día +
Prednisona 5 mg cada 12 horas
(n = 797)
Placebo +
(n = 398)
Estratatificados por ECOG, quimioterapia previa y
tipo de progresión2:1
Estudio paró en el analisis interino planeado a 534 eventos por que mejoró la SG
A
Johann S, et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005

• Acetato de abiraterona mejoró significativamente la SG vs placebo, con un
beneficio en todos los subgrupos
Grupo n HR (95% CI)
ECOG 0-1 1068 0.64 (0.53-0.78)
Intensidad basal del dolor
< 4 659 0.64 (0.50-0.82)
≥ 4 536 0.68 (0.53-0.85)
Qt previa
1 regimen 833 0.63 (0.51-0.78)
2 regimenes 362 0.74 (0.55-0.99)
Tipo de progresión
APE solamente 363 0.59 (0.42-0.82)
Radiografica 832 0.69 (0.56-0.84)
Enfermedad visceral 363 0.70 (0.52-0.94)
SG(%)
100
80
60
40
20
0
0 3 6 9 12 15 18 21
Meses
Placebo:
10.9 meses (95% CI: 10.2-12.0)
Acetato de Abiraterone:
14.8 meses (95% CI: 14.1-15.4)
AA
Placebo
797
398
736
355
657
306
520
210
282
105
68
30
2
3
0
0

Tiempo a la progresión por APE Supervivencia libre de progresión radiografica
10.2 meses vs 6,6 meses
HR 0,58
(IC 95%, 0,46-0,73, P <0,001)
5,6 meses vs 3,6 meses
HR 0,67
(IC 95%, 0,58 hasta 0,78, p <0,001)

N Engl J Med 2013; 368: 138-148
Abiraterona en cáncer de próstata metastásico
sin quimioterapia previa [ COU-AA-302 ]
• Objetivo primario: SLP radiologica-SG
• Objetivos secundarios: Tiempo al uso de opioides, tiempo a la Qt
Pacientes con CPRCm
pre-Docetaxel
ECOG 0-1
Asintomaticos o
sintomas leves
(n = 1195)
Acetato de Abiraterona 1000 mg/día +
(n = 546)
Placebo +
(n = 542)
A

16.5 vs 8.3
meses
No alcanzada
vs 27.2 meses

Ryan Ch, et al. Lancet Oncology. Volume 16, No. 2, p152–160, February 2015
34.7 meses Vs 30 meses

Ryan Ch, et al. Lancet Oncology. Volume 16, No. 2, p152–160, February 2015

En resumen…
• Abiraterona mejoró todos los desenlaces
• Categoría 1 a la progesión con docetaxel [ COU-AA-301 ]
• Perfil de toxicidad adecuado
• Abiraterona puede ser utilizada como primera línea en pacientes con
cáncer de próstata metastásicos resistentes a la castración:
– Asintomáticos o mínimamente sintomáticos
– Buen estado funcional
– Sin tratamiento previo con QT [ COU-AA-302 ]
Abiraterona (1000 mg/día) + prednisona (5mg/12 hrs)

Agonistas LHRH
Bloqueadores
reversibles del RA
1996 2004 2010
Mitoxantrona
(1996)
Cabazitaxel
(2010)
Estramustina
(1981)
1980-1989
Abiraterona
(2011)
2011 2012
Enzalutamida
Docetaxel
(2004)

N Engl J Med 2012; 367: 1187-97
[ AFIRMM ] Aumento de la supervivencia con enzalutamida en
cáncer de próstata después de la quimioterapia
Pacientes con CPRCm
Progresaron a Docetaxel
(N = 1199)
• Objetivo primario: SG
• Objetivos secundarios: tasas de respuesta por APE, respuestas objetivas en
tejidos blandos, SLP radiográfica, tiempo a la progresión por APE
2:1A
Placebo VO
(n = 399)
Enzalutamida 160 mg VO/día
(n = 800)

N Engl J Med 2012; 367: 1187-97
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
SupervivenciaGlobal(%)
Enzalutamida: 18.4 meses
(95% CI: 17.3-No alcanzado)
Placebo: 13.6 meses
(95% CI: 11.3-15.8)
HR: 0.63 (95% CI: 0.529-0.752; P < .001)
37% reducción del riesgo de muerte
0 3 6 9 12
Duración de la SG (Meses)
15 18 21 24
800
399
775
376
701
317
627
263
400
167
211
81
72
33
7
3
0
0
Enzalutamida
Placebo
S.G.

N Engl J Med 2012; 367: 1187-97

N Engl J Med 2014; 371: 424-433
[ PREVAIL ] Enzalutamida en cáncer de próstata metastásico
antes de la quimioterapia
• Objetivo primario: SLP radiologica-SG
• Objetivos secundarios: Tiempo a la QT, tiempo al primer evento óseo
relacionado, respuesta en tejidos blandos, tiempo a la progresión del APE
Pacientes con CPRCm
pre-docetaxel,
abiraterona o ketoconazol
ECOG 0-1
Asintomáticos
o síntomas leves
Se permitio enfermedad
visceral
(n = 1717)
Enzalutamida160 mg/día
(n = 872)
Placebo
(n = 845)
A

N Engl J Med 2014; 371: 424-433
65% vs 14%
Reducción de riesgo de progresión
radiográfica 81%
35% vs 28%
Reducción de riesgo de muerte 29%

N Engl J Med 2014; 371: 424-433

En resumen…
• Enzalutamida mejoró todos los desenlaces tanto primarios
como secundarios en pacientes con CPRCm posterior
[ AFIRMM ] y previo [ PREVAIL ] al uso de docetaxel, con
buena tolerancia (categoría 1)
– Reducción del riesgo de muerte
– Retraso en la progresión metastásica
– Respuestas clínicas en tejidos blandos
– Tiempo a la quimioterapia
– Retraso en el deterioro de la calidad de vida
Enzalutamida (160 mg/día)

Agonistas LHRH
Bloqueadores
reversibles del RA
Pre-QT
(2013)
Abiraterona
(2011)
Pre-QT
(2014)
Enzalutamida
(2012)
2015 20161996 2004 2010
Mitoxantrona
(1996)
Cabazitaxel
(2010)
Estramustina
(1981)
1980-1989 2011 2012
Docetaxel
(2004)

AR-V7 y resistencia a enzalutamida y abiraterona
en cáncer de próstata
Antonarakis E, et al. N Engl J Med 2014;371:1028-38
Abiraterona
Enzalutamida

Antonarakis E, et al. N Engl J Med 2014;371:1028-38

[ SWOG 99-16 ]
[ TAX 327 ]

QT «temprana»
↓ Respuesta a
tratamientos posteriores
TPA modifica el ciclo
celular y disminuiría la
sensibilidad a citotóxicos
Ataque temprano a clonas
«hormono independientes»
Mejor estado funcional al
iniciar QT
Respuestas mas
duraderas
Sobretratamiento
de pacientes
Sweeney C, et al. Early Chemo+ADT: A debate in one slide – a need for randomized phase 3 trial. ASCO 2014

QT «temprana»
Clonas independientes del RA
Clonas dependientes del RA
TPA +
Docetaxel
Sweeney C, et al. Early Chemo+ADT: A debate in one slide – a need for randomized phase 3 trial. ASCO 2014
REGRESIÓN

Brian Hu, et al. Cancers 2013, 5, 1676-1690

[ GETUG AFU-15 ]
[ CHAARTED ]
[ STAMPEDE ]

N=192
TPA (orquiectomía o análogo LHRH) +
Docetaxel ( 75 mg/m2 D1 trisemanal)
9 ciclos
Multicéntrico
29 centros
(Francia y Bélgica)
2004 - 2008
Adenocarcinoma
metastásico
K >70 %
Expectativa vital ≥3 m
Terapia de privación androgénica sola o con docetaxel en cáncer de
próstata metastásico sin castración:
estudio fase III, abierto, aleatorizado [ GETUG AFU-15 ]
Gravis G, et al. Lancet Oncol. 2013 Feb;14(2):149-58
N= 385 N = 193
TPA (orquiectomía o análogo LHRH)
A
1o
SG
2o
SLP
T. progresión
APE (↑25%)

SVG
58.9 vs 54.2 m
Disminución APE
6 meses
SLP
22.9 m vs 12.9 m
p: 0.95 p: 0.0015 p: 0.005

ALTO VOLUMEN n=92 (48%) n=91 (47%)
BAJO VOLUMEN n=100 (52%) n=102 (53%)
16% 13%

Terapia quimio-hormonal en cáncer de próstata metastásico
hormono-sensible [ CHAARTED ]
Sweeney C, et al. N Engl J Med 2015;373:737-46.
Secundario: Tasa de PSA <0.2 ng/ ml , SLP bioquímica, rx y sintomática,
calidad de vida.
n=790
ALTA CARGA TUMORAL:
(60 %)
Enfermedad visceral +
> 4 lesiones metastásicas
óseas o 1 lesión fuera del
esqueleto apendicular
Edad
≥70 años < 70 años
TPA adyuvante previo
≤12 vs > 12 meses
Brazo A
TPA +
Docetaxel 75
mg/m2 por 21
días
6 ciclos
Brazo B
TPA
Evaluación
trisemanal
hasta la
semana 24,
posterior cada
12 semanas
Evaluación
cada 12
semanas
Seguimiento
hasta la
progresión y
SG
(28.9 m)
QT a
consideración
del Investigador

Alto Volumen Bajo Volumen
p: <0.0006 p: <0.1398
49.2 meses vs 32.2 meses
(17 meses)
No Rep vs No Rep
SVG
p: <0.0003
57.6 m vs 44 m
(13 meses)

TPA+ Doc (397) TPA (393) Valor de p HR
PSA <0.2 ng/ mL a 6 meses 27.5% 14% <0.0001
PSA <0.2 ng/ mL a 12 meses 22.7% 11.7% <0.0001
Mediana de tiempo CRPC
(bioquímica, síntomas o radiográfica,
(meses) )
20.7 14.7 <0.0001 0.56
(0.44,0.7)
Mediana de tiempo a la progresión
clínica
- Síntomas o hallazgos radiográficos (
meses)
32.7 19.8 <0.0001 0.49(0.37-
0.65)

Estudios con QT «temprana»
GETUG-15 CHAARTED
Pacientes 385 790
Ciclos de docetaxel 8 6
Gleason 8-10 56.1 68.6
Alto volumen TPA: 25.8
TPA + D: 26.7
TPA: 50.5
TPA + D: 56.0
Suspensión por tox. 21.6% 12.5
Muertes relacionadas 4 (5%) 1 (0.3%
Seguimiento 83.9 meses 29 meses

Patrick-Miller LJ, Chen YH, Carducci MA, et al. Quality of life (QOL) analysis from CHAARTED:
Chemohormonal androgen ablation randomized trial in prostate cancer (E3805).
Abstract 5004, 2016 American Society of Clinical Oncology meeting.
Análisis de la calidad de vida en el estudio CHAARTED
Un informe preliminar de los pacientes en el ensayo CHAARTED
encontró que el uso de docetaxel en combinación con TPA dio
lugar a un deterioro transitorio de la calidad de vida a los tres
meses, pero que los pacientes que recibieron TDA más
quimioterapia tuvieron una calidad igual o mejor de la vida, en el
seguimiento.

S T A M P E D E 2016

Objetivo primario: SVG
Secundario: SLP, toxicidad, calidad de vida, eventos esqueléticos, costo-
efectividad
2962 Pacientes
SOC
( n=1184)
SOC+ Acido
zolendrónico
(n=593)
SOC+ Docetaxel
(n=592)
SOC + Acido
Zolendrónico +
Docetaxel
(n=593)
Estudio aleatorizado
Fase III
Adenocarcinoma de próstata SIN terapia hormonal previa
M0 y M1
Nuevo diagnóstico:
> 2 de los siguientes: T3/T4, APE > 40, Gleason 8-10
Recaída
PSA>20 ng/ ml, PSA >4 ng / ml , duplicación en periodo de tiempo menor a 6 meses
Adición de docetaxel, ácido zoledrónico, o ambas a la primera línea
de terapia hormonal en el cáncer de próstata [ STAMPEDE ]
James N, et al. Lancet 2016; 387: 1163–77

Secundario: SLP, toxicidad, calidad de vida, eventos esqueléticos
2962 Pacientes
SOC
( n=1184)
SOC + ácido
zolendrónico
(n=593)
SOC +
docetaxel
(n=592)
SOC + ácido
zolendrónico +
docetaxel
(n=593)
SOC: TPA ± RT AZ: 4 mg c/3 sem por 18 sem
Luego cada 4 semanas por 2 años
Docetaxel 75 mg /m2
+ prednisolona 10
mg/día (6 cicloss)

AZ
D
AZ
+
D
p: <0.002
p: <0.002
p: <0.26
p: <0.02

Resultado
SOC + Docetaxel
(n = 592)
SOC
(n = 1184)
Valor de p
Mediana de SG , meses (95% CI) 77 (70-NR) 67 (60-91)
HR (95% CI) 0.76 (0.63-0.91) .003
Mediana de SLP , meses
(95% CI)
37 (33-42) 21 (18-24)
SLF (n) 371 750
HR (95% CI) 0.62 (0.54-0.70) < 1 x 10-9

Eventos adversos Grado ≥ 3 SOC
(N = 1184)
SOC + Az
(n = 593)
SOC +
Docetaxel
(n = 592)
SOC + AZ +
Docetaxel
(n = 593)
Número de pacientes 1174 587 579 564
Grado 3-5 (%) 363 (31) 185 (31) 291 (51) 294 (52)
Grade 5 (n) 3 1 3 7
Desorden endocrinológico, % 12 12 10 12
Neutropenia Febril , % 1 2 12 12
Neutropenia, % 1 1 12 11
Trastornos musculoesqueléticos % 5 5 6 8
Trastornos GI, % 3 3 7 7
Trastornos renales 5 4 4 6
Grado ≥ 3 a 1 año, % 9.7 10.6 10.1 11.3

Estudios con QT «temprana»
GETUG-15 CHAARTED STAMPEDE
Pacientes 385 790 1086
Ciclos de docetaxel 9 (mediana 8) 6 6 + PDN
Gleason 8-10 56.1 68.6 71%
Alto volumen TPA: 25.8
TPA + D: 26.7
TPA: 50.5
TPA + D: 56.0
TPA: 65
TPA + D: 70
Suspensión por tox. 21.6% 12.5 -
Muertes relacionadas 4 (5%) 1 (0.3% -
Seguimiento 83.9 meses 29 meses 43 meses

Ayer T, et al. PLoS ONE 11(6): e0157660 (junio, 2016)

Ayer T, et al. PLoS ONE 11(6): e0157660.
SLP
PB
SG

QT

1996 2004 2010
Mitoxantrona
(1996)
Agonistas LHRH
Bloqueadores
reversibles del RA
Cabazitaxel
(2010)
Estramustina
(1981)
1980-1989
Pre-QT
(2013)
Abiraterona
(2011)
2011 2012
Pre-QT
(2014)
Enzalutamida
(2012)
2015 2016
Docetaxel
(2004)
Docetaxel
+ Terapia de privación androgénica

Corticoesteroides
Urology 96: 156–164, 2016.

1996 2004 2010
Mitoxantrona
(1996)
Agonistas LHRH
Bloqueadores
reversibles del RA
Cabazitaxel
(2010)
Estramustina
(1981)
1980-1989
Pre-QT
(2013)
Abiraterona
(2011)
2011 2012
Pre-QT
(2014)
Enzalutamida
(2012)
2015 2016
Docetaxel
(2004)
Docetaxel
+ Deprivación androgénica
Sipuleucel-T
(2010)

Sipuleucel-T
Leucoferesis
Cultivos con la proteína “casete”
Se extraen
Se infunden al paciente(IV)
GM-CSF
(activador
de células
inmune)
Fosfatasa del ácido
prostático (expresada
> 95% de CaPros)
Activación de células T eferctoras en
contra de células tumorales
Células presentadoras de antígeno del paciente,
aisladas, cultivadas y activadas contra la FAP.

• Objetivo primario: supervivencia global
• Objetivo secundario: tiempo a la progresión
n=171
Placebo
cada 2 semanas x 3 c
n=341
Sipuleucel-T
Bisemanal, 3 ciclos
P
R
O
G
R
E
S
I
Ó
N
A discreción del
médico
A discreción del
médico podían
ser incluidos en
estudios abierto
fase II de
sipuleucel-T
Kantoff PW, et al. N Engl J Med. 2010;363:411-422.
2:1
[ IMPACT ] Sipuleucel-T como inmunoterapia en cáncer de próstata
resistente a castración.
Ca próstata M1
Asintomáticos o
mínimamente
sintomáticos
Sin metástasis visceral
ECOG 0-1
Expectativa vital ≥
6 meses
N= 512
A

P = 0.032 HR: 0.775 (95% CI: 0.614-0.979)
Beneficio de SG: 4.1 meses
Sipuleucel-T (n = 341)
Mediana sw supervivencia: 25.8 m
Placebo (n = 171)
Mediana de supervivencia: 21.7 m
Pacientesvivos(%)
100
75
50
25
0
Supervivencia (Meses)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
Supervivencia global

• Resultados clínicos
– Tiempo a la progresión (objetiva o clínica) sin diferencia entre los brazos
– 1 paciente tuvo respuesta parcial (grupo del tratamiento activo)
– Favorecio a todos los subgrupos
Eventos Adversos, % Sipuleucel-T Placebo
Escalofrios 54 13
Fiebre 29 14
Cefalalgia 16 5

Sipuleucel-T: selección de pacientes

Urology. 2013 Apr 9. pii: S0090-4295(13)00225-2.

Urology. 2013 Apr 9. pii: S0090-4295(13)00225-2.
El grupo beneficiado fue el que
presentó niveles inferiores de APE

En resumen…
• Supuleucel-T mejora la supervivencia global (4.1 meses) y
reduce el riesgo de muerte (22%) en pacientes con cáncer
de próstata metastásico resistente a terapia endocrina:
• Asintomáticos o mínimamente sintomáticos
• ECOG 0-1
• Sin metástasis visceral
• Pacientes muy bien seleccionados (... APE bajo)
• Solo 15% habían recibido docetaxel previamente
Sipuleucel-T trisemanal

Estudio fase III con cabozantinib en pacientes con cáncer de próstata
metastásico resistente a la castración tratados previamente
[ COMET-1 ]
Smith M, et al. JCO July 11, 2016 JCO655597

Estudio fase III con cabozantinib en pacientes con cáncer de próstata
metastásico resistente a la castración tratados previamente
[ COMET-1 ]
Supervivencia L.P.
(6.6 vs 2.8 meses)
P < 0.001
Supervivencia global
(11 vs 9.8 meses)
P = 0.21

Nuevos fármacos...
Yoo S, et al. New drugs in prostate cancer. Prostate Int 4 (2016) 37-42

Ensayos en curso...
Ritch , et l. Advances in the management of castration resistant prostate cancer. BMJ 2016;355:i4405

Metástasis óseas
Keller E, et al. Pathophysiology of Prostate Cancer Bone Metastasis,
In: Figg WD, et al. Drug management of prostate cancer;. Springer, 2010, pp 245-254.

Evento óseo relacionado
[31] Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68.
[32] Fizazi K, et al. Lancet 2011;377:813–22.
[33] Smith MR, et al. Ann Oncol 2015;26:368–74..
[34] Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2014;15:1147–56.
[35] Logothetis CJ, et al. Lancet Oncol 2012;13:1210–7.
[36] Sartor O, et al. Lancet Oncol 2014;15:738–46

Complicaciones óseas
Complicaciones
esqueléticas
Impacto en la supervivencia[5]
Los pacientes con CP sin fracturas viven 39
meses mas que los que tienen fracturas
Incremento de los costos médicos[1]
El tratamiento de las complicaciones óseas duplica
los costos del tratamiento para los pacientes con
metástasis óseas
Deterioro de la
morbilidad6]
La fractura de cadera se
asocia a discapacidad en un
25-50%. Requerirán cuidados
de enfermeria domiciliario
Disminución en la
calidad de vida[2-4]
Las complicaciones óseas se
asocian a menor calidad de
vida
1. Groot MT, et al. Eur Urol. 2003;43:226-232. 2. Weinfurt KP, et al. Ann Oncol. 2005;16:579-584.
3. Weinfurt KP, et al. Med Care. 2004;42:164-175. 4. Saad F, et al. Eur Urol. 2004;46:731-740.
5. Oefelein MG, et al. J Urol. 2002;168:1005-1007. 6. Riggs BL, et al. Bone. 1995;17:505S-511S.

1996 2004 2010
Mitoxantrona
(1996)
Agonistas LHRH
Bloqueadores
reversibles del RA
Cabazitaxel
(2010)
Estramustina
(1981)
1980-1989
Pre-QT
(2013)
Abiraterona
(2011)
2011 2012
Pre-QT
(2014)
Enzalutamida
(2012)
2015 2016
Sipuleucel-T
(2010)
Ac. Zoledrónico
(2002)
Denosumab
(2011)
Docetaxel
(2004)
Docetaxel + Deprivación androgénica
(2015-2016)

Ácido zoledrónico
• Pacientes en el grupo de 8 mg se redujo a 4 mg por toxicidad renal
• Objetivo primario: reducción en proporción de pacientes con > 1 evento óseo relacionado
• Objetivo secundario: tiempo al primer evento óseo relacionado, tiempo a la progresión.
 Pacientes con CPRCm
 Metastasis óseas
(N = 643)
Ac Zoledrónico 4 mg/3sem
(n = 214)
Placebo cada 3 semanas
(n = 208)
A
L
E
A
T
O
R
I
Z
A
C
I
O
N
Criterios de selección
Ac Zoledrónico 4 mg/3sem
(iniciando 8 mg)
(n = 221)
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.

Ácido zoledrónico
Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94:1458-1468.
• Objetivo primario: ZOL 4 mg 38%; placebo 49% (P = .028)
– Reducción del riesgo absoluto para el 1o evento óseo del 11%
• Mejoría en las escalas del dolor y analagesia con ZOL
• Sin mejoría en progresión tumoral, SG o calidad de vida
0
20
40
60
80
100
0 120 240 360 480 600 720
Días
Mediana, Días P
ZOL 4 mg 488 .009
Placebo 321
ZOL 4 mg 214 149 97 70 47 35 3
Placebo 208 128 78 44 32 20 3
%sineventoóseo
relacionado
Pts en Riesgo, N

RANK-ligando
• RANKL se expresa como una proteína soluble o
transmembrana.
• Es esencial para la formación, función y supervivencia de
los osteoclastos.
• El aumento de la actividad osteoclástica, estimulada por el
RANKL, es un mediador clave de la destrucción ósea en la
enfermedad ósea metastásica.
Fizazi K, et al. Lancet. 2011;377:813-822.

Denosumab es un anticuerpo
monoclonal humano (IgG2)
Se une con gran afinidad y
especificidad al RANKL,
e impide que la interacción del
RANKL/RANK se produzca
Provoca la reducción del número
y la función de los osteoclastos,
lo que disminuye la resorción y
destrucción ósea
Denosumab

Denosumab

Denosumab
Criterio de inclusión:
CPRC M1 (hueso)
Criterios de exclusión
Tratamiento previo con
bifosfonatos IV
Denosumab 120 mg SC + Placebo IV
cada 4 semanas (n = 950)
Ácido zoledrónico 4 mg IV + Placebo SC
cada 4 semanas (n = 951)
Suplemento con calcio y vitamina D en ambos grupos
Denosumab versus ácido zoledrónico para el tratamiento de
metástasis óseas en pacientes con cáncer de próstata resistente a
castración: un estudio aleatorizado, doble ciego.
A

Denosumab
Ac Zoledronico 951 733 544 407 299 207 140 93 64 47
Denosumab 950 758 582 472 361 259 168 115 70 39
Pts en riesgo, n
0
1.00
%sineventosóseosrelacionados
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
0.25
0.50
0.75
Mediana Meses
Denosumab
Ac Zoledronico
20.7
17.1
HR: 0.82 (95% CI: 0.71-0.95)
P = .0002 (no inferioridad)
P = .008 (superioridad)
Meses
18%
Reducción
del riesgo

Denosumab
0.0
0.25
0.50
0.75
1.00
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Ac Zoledrónico 951 864 745 635 591 401 297 207 143 98 55
Denosumab 950 872 746 645 552 427 310 233 156 99 43
%pacientesvivios
Meses
HR: 1.03 (95% CI: 0.91-1.17;
P = 0.65)
Ac Zoledrónico
Denosumab
SG
951 708 507 356 246 168 108 74 50 33
Denosumab 950 715 518 370 273 180 111 71 51 32
%depacientessinprogresión
Meses
HR: 1.06 (95% CI: 0.95-1.18;
P = 0.30)
Ac Zoledronico
Denosumab
SLP
Pts en riesgo, n Pts en riesgo, n
Ac Zoledrónico
0.0
0.25
0.50
0.75
1.00
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Supervivencia L.P.Supervivencia global

Indicados para la prevención de eventos óseos relacionados
• La elección debe ser guiada por:
– Coomorbilidades
– Eventos adversos: insuficiencia renal, ostenecrosis de mandibula, hipocalcemia
– Logisticas: diferencias en la administración (SC vs IV)
– Costos
Fármaco Familia Dosis recomendada
Ac Zoledrónico Bifosfonato 4 mg IV cada 3-4 semanas
Denosumab Ac contra RANK-L 120 mg SC cada 4 semanas
NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer. v.1.2016.
Conclusiones

1996 2004 2010
Mitoxantrona
(1996)
Agonistas LHRH
Bloqueadores
reversibles del RA
Cabazitaxel
(2010)
Estramustina
(1981)
1980-1989
Pre-QT
(2013)
Abiraterona
(2011)
2011 2012
Pre-QT
(2014)
Enzalutamida
(2012)
2015 2016
Docetaxel
(2004)
(2015-2016)
Sipuleucel-T
(2010)
Ac. Zoledrónico
(2002)
Denosumab
(2011)
Radio-223
(2013)

El radio-223 es químicamente similar al calcio al forma complejos con
el mineral óseo hidroxiapatita en áreas de remodelación activa en
zonas adyacentes a las lesiones metastásicas óseas.
Radio-223
Seminars in Nuclear Medicine, In Press, Available online 15 September 2016.

Radio-223: radionúclido alfa
• Partículas alfa inducen rupturas de ADN bicatenario en células
tumorales adyacentes
• La penetración limitada de emisores alfa (diámetros de 2-10 células)
resulta en la muerte celular a nivel del tumor con un daño mínimo al
tejido normal circundante
Rango de particula alfa
Radio-223
Superficie ósea
Perez CA, et al. Principles and practice of radiation oncology. 5th ed; 2007.

Radio-223 50 kBq/kg +
Mejor soporte médico
(n= 614)
Placebo (Sol. Salina) +
Mejor soporte médico
(n= 307)
[ ALSYMPCA ] Alfa-emisor radio-223 y supervivencia
en cáncer de próstata metastásico
N Engl J Med 2013; 369: 213-223
2:1
Ca próstata M1
Sintomáticos
≥ 2 metástasis óseas
Sin metastasis visceral
Estratificación
FA: < y >220
Bifosfonatos: si o no
Docetaxel: si o no
N= 921
A
1o
Supervivencia
global
2o
Eventos óseos
relacionados

S0 S4 S8 S12 S16 S20 S24
6 aplicaciones
1 cada 4 semanas
ALSYMPCA durante el estudio
9 visitas de seguimiento: (cada 2
meses durante los primeros 6
meses, cada 4 meses durante los
primeros 2 años
Año0.5 1 año 2 año
3 años
Periodo de tratamiento Seguimiento
N Engl J Med 2013; 369: 213-223

N Engl J Med 2013; 369: 213-223

N Engl J Med 2013; 369: 213-223
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Supervivencia,%
Radio-223
Mediana de SG: 14.9 meses
Placebo
Mediana de SG: 11.3 meses
HR: 0.7 (95% CI: 0.58-0.83;
P = <0.001)
S.G.

N Engl J Med 2013; 369: 213-223
ILEO
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%sineventoóseorelacionado
HR 0.66 (95% CI: 0.52-0.83
P = <0.001)
Radio-223
Mediana : 15.6 meses
Placebo
Mediana: 9.8 meses
0 3 6 9 12 15 18 21
Mes

N Engl J Med 2013; 369: 213-223
Evento adverso, n (%)
Todos los grados Grado 3/4
Radio-223
(n = 509)
Placebo
(n = 253)
Radio-223
(n = 509)
Placebo
(n = 253)
Hematologicos
Anemia
Neutropenia
Trombocitopenia
187 (31)
30 (5)
69 (12)
92 (31)
3 (1)
17 (6)
76 (13)
13 (3)
38 (6)
39 (13)
2 (1)
2 (1)
No hematológicos
Dolor óseo
Diarrea
Nausea
Vomito
Constipación
217 (43)
112 (22)
174 (34)
88 (17)
89 (18)
147 (58)
34 (13)
80 (32)
32 (13)
46 (18)
89 (18)
6 (1)
8 (2)
10 (2)
6 (1)
59 (23)
3 (1)
4 (2)
6 (2)
2 (1)

Radio-223: calidad de vida
Semin NuclMed46:99-104 C 2016
Q.L.

Radio-223: analgesia
European Urology, Volume 70, Issue 5, November 2016, Pages 875-883

Radio-223: analgesia
European Urology, Volume 70, Issue 5, November 2016, Pages 875-883
El dicloruro de radio-223
demostró beneficio en la
supervivencia y fue bien
tolerado, independientemente
de si los pacientes requerían o
no opioides basalmente.
Esto sugiere que la gravedad de
los síntomas no debe ser el
único factor para determinar el
momento ideal para indicarlo.

Radio-223: concomitancia
Lancet Oncol 2016; 17: 1306–16

Radio-223: concomitancia
Lancet Oncol 2016; 17: 1306–16
S.G. S.G.
Enzalutamida /
abiraterona
Denosumab

En resumen…
• El tratamiento con Radio-223 mejoró significativamente todos
los objetivos del estudio:
– Reducción del riesgo de muerte en un 30%
– Retraso en el tiempo al primer evento óseo relacionado
– Mejoría en la calidad de vida
– Disminución del APE
• Radio-223 tiene un excelente perfil de seguridad que lo hace
adecuado para el uso secuencial en pacientes con CPRCm
sintomáticos
Radio-223 50 kBq/kg

1996 2004 2010
Mitoxantrona
(1996)
Agonistas LHRH
Bloqueadores
reversibles del RA
Cabazitaxel
(2010)
Estramustina
(1981)
1980-1989
Pre-QT
(2013)
Abiraterona
(2011)
2011 2012
Pre-QT
(2014)
Enzalutamida
(2012)
2015 2016
Docetaxel
(2004)
(2015-2016)
Sipuleucel-T
(2010)
Ac. Zoledrónico
(2002)
Denosumab
(2011)
Radio-223
(2013)
Re-Tx
(2016)
Selección – APE
(2013)

Elección terapéutica
ELECCION DE LA PRIMERA LÍNEA
DE TRATAMIENTO

ELECCION DE LA PRIMERA LÍNEA
DE TRATAMIENTO
Síntomas
Estado Funcional
Sitios de
enfermedad
metastásica

Elección terapéutica: predocetaxel
Estudio Agentes N Indicación Criterios de Inclusión HR ▲ OS m
IMPACT[1]
Sipuleucel – T
Vs
Placebo
512 mCRPC Asintomáticos 0.76 2.9 meses
COU-AA-302[2]
Abiraterona +
Prednisona
Vs
Placebo
1088 mCRPC
Asintomáticos
No enfermedad visceral
0.81 4.4 meses
PREVAIL[3]
Enzalutamida
Vs
Placebo
1717 mCRPC
Asintomáticos
Metástasis Viscerales
11%
0.77 4 meses
ALSYMPCA[4]
Radium 223
Vs
Placebo
921 mCRPC
Sintomáticos
0.70 2.8 meses
TAX 327[5]
Docetaxel +
Prednisona
Vs
Mitoxantrona +
Prednisona
1006 mCRPC / 0.76 2.9
1. Kantoff NEJM 2010. 2. Ryan Lancet Oncol 2015. 3. Beer N Engl Med 2014. 4. Parker N Engl Med 2013. 5. Tannock N Engl Med 2004.
Dr. Leopoldo Lugo.

Elección terapéutica: posdocetaxel
1. Fizazi Lancet Oncol 2012. 2. Scher N Engl Med 2012. 3. De bono Lancet 2010. 4. Parker N Engl Med 2013
Estudio Agentes N Indicación Criterios de Inclusión HR ▲ OS m
COU-AA-301[1]
Abiraterone +
Prednisona
Vs
Placebo
1195 mCRPC Falla a docetaxel 0.74 4.6 meses
AFFIRM[2]
Enzalutamida
Vs
Placebo /
Prednisona
1199 mCRPC Falla a Docetaxel 0.63 4.8 meses
TROPIC [3]
Cabazitaxel
Vs
Mitoxantrona
755 mCRPC Falla a Docetaxel 0.0 2.4 meses
ALSYMPCA[4]
Radium 223
Vs
Placebo
921 mCRPC
Sintomáticos
0.70 2.8 meses
Dr. Leopoldo Lugo.

Ritch , et l. Advances in the management of castration resistant prostate cancer. BMJ 2016;355:i4405

Sesión mensual SMeO, 2016

Cáncer de próstata. Tratamiento sistémico

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