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Distribución de fármacos
El documento describe el volumen aparente de distribución de los fármacos. Explica que es el volumen teórico en el que un fármaco se disuelve o fija y depende de la magnitud de la distribución extravascular. No es un valor fisiológico y generalmente excede el volumen de agua corporal total debido a la acumulación diferencial en los tejidos. La distribución depende de las propiedades físico-químicas del fármaco, su fijación a proteínas plasmáticas y t
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Distribución de fármacos
- 1. Distribución de fármacosDistribuciónde fármacos Dr. Humberto PérezDr. Humberto Pérez CarrilloCarrillo..
- 2. Volumen aparente deVolumenaparente de distribucióndistribución • Es el volumen teórico de fluido o tejido enEs el volumen teórico de fluido o tejido en el que un fármaco se disuelve o fijael que un fármaco se disuelve o fija • Para un una dosis dada, la cantidad dePara un una dosis dada, la cantidad de fármaco remanente en sangre variará defármaco remanente en sangre variará de acuerdo a la magnitud de la distribuciónacuerdo a la magnitud de la distribución extravascular del fármacoextravascular del fármaco • Es una constante de proporcionalidadEs una constante de proporcionalidad entre las concentraciones plasmáticas y laentre las concentraciones plasmáticas y la cantidad total existente en el organismo acantidad total existente en el organismo a un tiempo dadoun tiempo dado
- 3. Volumen aparente deVolumenaparente de distribucióndistribución • No es un valor fisiológicoNo es un valor fisiológico • Generalmente excede el del agua corporal totalGeneralmente excede el del agua corporal total por la diferencial acumulación tisular depor la diferencial acumulación tisular de fármaco,fármaco, – Fármacos con alta unión a proteínas plasmáticasFármacos con alta unión a proteínas plasmáticas tienden a tener volúmenes equivalentes al aguatienden a tener volúmenes equivalentes al agua plasmáticaplasmática – Fármacos de distribución en el agua corporal totalFármacos de distribución en el agua corporal total tendrán ese valor mientras quetendrán ese valor mientras que – Los que se almacenan en tejidos el volumen puedeLos que se almacenan en tejidos el volumen puede llegar a ser de varios cientosllegar a ser de varios cientos • Puede variar por el gasto cardiaco, flujoPuede variar por el gasto cardiaco, flujo sanguíneo, edad, sexo, embarazo,sanguíneo, edad, sexo, embarazo, hipoalbuminemiahipoalbuminemia
- 4. Concentración del fármacoen el beakerConcentración del fármaco en el beaker Con carbón activado en el beakerCon carbón activado en el beaker Dosis = 10 mgDosis = 10 mg Cp0 = 20Cp0 = 20 mg/Lmg/L VolumenVolumen aparente =aparente = 500 ml500 ml Dosis = 10 mgDosis = 10 mg CpCp00 = 2 mg/L= 2 mg/L VolumenVolumen aparente = 5000aparente = 5000 mlml
- 5. Capilares Tejidos 1L deplasma Fármaco fuertemente unido a la albúmina del plasma 18 móleculas18 móleculas de fármacode fármaco 2 móleculas de fármaco Fármaco fuertemente unido a los tejidos 17 móleculas de fármaco 3 móleculas de3 móleculas de fármacofármaco Capilares Tejidos 1L de plasma • Concentración plasmática (Cp) = Fármaco libre + Unido aConcentración plasmática (Cp) = Fármaco libre + Unido a proteínasproteínas • Sólo la fracción libre del fármaco esta disponible paraSólo la fracción libre del fármaco esta disponible para difundir a los tejidosdifundir a los tejidos CCpp = 18/L= 18/L Vd =1,11 LVd =1,11 L CCpp =3/L=3/L Vd =6,67 LVd =6,67 L Albúmina Distribución y unión a proteínasDistribución y unión a proteínas
- 6. DistribuciónDistribución • Proceso queimplica la llegada delProceso que implica la llegada del fármaco a los compartimentos corporalesfármaco a los compartimentos corporales de interés farmacocinéticode interés farmacocinético – Sitio de acciónSitio de acción – AlmacenamientoAlmacenamiento – Biotransformación y eliminaciónBiotransformación y eliminación • Principal medio de distribuciónPrincipal medio de distribución – Agua corporalAgua corporal
- 14. DISTRIBUCION DEL AGUAEN LOSDISTRIBUCION DEL AGUA EN LOS PRINCIPALES COMPARTIMIENTOSPRINCIPALES COMPARTIMIENTOS CORPORALESCORPORALES Espacio intersticial Plasma Agua Intracelular
- 15. Difusión de fármacodesde capilares aDifusión de fármaco desde capilares a espacios intersticialesespacios intersticiales PlasmaPlasma LibreLibre UnidoUnido LibreLibre LibreLibre UnidoUnido UnidoUnido LíquidoLíquido intersticialintersticial Tejidos y otrosTejidos y otros CompartimientosCompartimientos
- 16. DISTRIBUCIONDISTRIBUCION Modelo de distribuciónmulticompartimentalModelo de distribución multicompartimental BiofaseBiofase LíquidoLíquido IntersticialIntersticial MetabolismoMetabolismo DepósitosDepósitos hísticoshísticos Fármaco no ligadoFármaco no ligado Fármaco ligadoFármaco ligado PlasmaPlasma AbsorciónAbsorción ExcreciónExcreción
- 17. Distribución inicialDistribución inicial •Depende del flujo sanguíneo a cada tejido y laDepende del flujo sanguíneo a cada tejido y la capacidad de acumulación en ese tejidocapacidad de acumulación en ese tejido – Los tejidos altamente perfundidos se equilibranLos tejidos altamente perfundidos se equilibran rápidamente con el plasmarápidamente con el plasma • La salida a los tejido depende de laLa salida a los tejido depende de la permeabilidadpermeabilidad de los capilares y otras membranas (de los capilares y otras membranas (barrerasbarreras hematoencefálica, testicular, etc)hematoencefálica, testicular, etc) • La acumulación depende de la afinidad por el tejidoLa acumulación depende de la afinidad por el tejido – Esta afinidad esEsta afinidad es reversiblereversible y depende dey depende de • La concentración plasmáticaLa concentración plasmática • Afinidad por proteínas tisularesAfinidad por proteínas tisulares • LiposolubilidadLiposolubilidad • Perfusión tisular (tejido graso altamente afín por fármacosPerfusión tisular (tejido graso altamente afín por fármacos liposolubles pero baja perfusión sanguínea)liposolubles pero baja perfusión sanguínea)
- 18. DISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓN • Factores quedeterminan la distribuciónFactores que determinan la distribución de los fármacosde los fármacos – Propiedades físico-químicas del fármacoPropiedades físico-químicas del fármaco – Fijación a proteínas del plasmaFijación a proteínas del plasma – Fijación a proteínas tisularesFijación a proteínas tisulares – Perfusión sanguínea tisularPerfusión sanguínea tisular
- 19. Propiedades del fármacoPropiedadesdel fármaco • LiposolubilidadLiposolubilidad – Paso de membranas y barrerasPaso de membranas y barreras • Mayor distribución (en teoría)Mayor distribución (en teoría) • IonizaciónIonización • Peso molecularPeso molecular – HeparinaHeparina – ManitolManitol
- 20. Unión a proteínasplasmáticasUnión a proteínas plasmáticas • AlbúminaAlbúmina – Ácidos grasos libresÁcidos grasos libres – BilirubinaBilirubina – TriptofanoTriptofano – Fármacos ácidos débilesFármacos ácidos débiles • αα11-glicoproteína ácida-glicoproteína ácida – Fármacos bases débilesFármacos bases débiles GlucocorticoidesGlucocorticoides • LipoproteínasLipoproteínas • InmunoglobulinasInmunoglobulinas • EritrocitosEritrocitos
- 21. Unión a proteínasplasmáticasUnión a proteínas plasmáticas • Es reversible y saturableEs reversible y saturable • La fracción de droga unida depende de:La fracción de droga unida depende de: – Concentración de drogaConcentración de droga – Concentración de proteínaConcentración de proteína • Número de sitios de fijación (que es proporcional aNúmero de sitios de fijación (que es proporcional a la concentración o cantidad de moléculas dela concentración o cantidad de moléculas de proteína en plasma)proteína en plasma) – La constante de afinidadLa constante de afinidad A concentración constante de proteína, un incremento en la concentración de droga provoca disminución en la fracción unida
- 22. Unión a proteínasplasmáticasUnión a proteínas plasmáticas • Solo la droga libre produce el efectoSolo la droga libre produce el efecto – A < afinidad hay < unión,A < afinidad hay < unión, > fracción libre y hay >> fracción libre y hay > llegada a sitios de acción y de eliminaciónllegada a sitios de acción y de eliminación – ConsecuenciasConsecuencias:: • ↑↑ de Vd y también posiblemente en el efecto farmacológicode Vd y también posiblemente en el efecto farmacológico • Si la fracción fijada disminuye de 96 a 92% la fracción libreSi la fracción fijada disminuye de 96 a 92% la fracción libre aumenta de 4 a 8 % o el 100% de incremento relativo por loaumenta de 4 a 8 % o el 100% de incremento relativo por lo que el efecto se verá muy aumentado aunque también lo seráque el efecto se verá muy aumentado aunque también lo será la velocidad de eliminaciónla velocidad de eliminación • Hay que tener en cuenta que este solo es unHay que tener en cuenta que este solo es un factor pues también hay que considerar lasfactor pues también hay que considerar las características del fármaco y afinidad por loscaracterísticas del fármaco y afinidad por los tejidostejidos
- 23. TejidosTejidos DrogaDroga - Receptor-Receptor RespuestaRespuesta clínicaclínica PlasmaPlasma RiñónRiñón DrogaDroga - Proteína- Proteína DrogaDroga - Transportador- Transportador ReceptorReceptor DrogaDroga ++ ProteínaProteína DrogaDroga ++ DrogaDroga TransportadorTransportador++ ExcreciónExcreción en orinaen orina ExcreciónExcreción en orinaen orina SecreciónSecreción RenalRenal ExcreciónExcreción en bilisen bilis Relación entre unión a proteínas del plasma y distribución y eliminaciónRelación entre unión a proteínas del plasma y distribución y eliminación MetabolitosMetabolitos HígadoHígado DrogaDroga EnzimaEnzima++
- 24. Factores que modificanlaFactores que modifican la distribucióndistribución • Propiedades fisicoquímicasPropiedades fisicoquímicas – pH y por tanto grado de ionizaciónpH y por tanto grado de ionización • Alteraciones del equilibrio ácido base que proporcionen mayorAlteraciones del equilibrio ácido base que proporcionen mayor cantidad de fármaco no ionizado y por tanto aumenta el Vdcantidad de fármaco no ionizado y por tanto aumenta el Vd • Fijación a proteínas del plasmaFijación a proteínas del plasma – CompetenciaCompetencia – DiluciónDilución • Embarazo, ICC, cor pulmonaleEmbarazo, ICC, cor pulmonale – Disminución de la síntesisDisminución de la síntesis • Desnutrición, cirrosis, neoplasiasDesnutrición, cirrosis, neoplasias – Pérdidas renalesPérdidas renales • GlomerulonefritisGlomerulonefritis – Aumento de la fijaciónAumento de la fijación • InfartoInfarto – ↑↑αα11-glicoproteína ácida (reactante de fase aguda)-glicoproteína ácida (reactante de fase aguda)
- 25. Fijación a proteínastisularesFijación a proteínas tisulares • También es reversible y saturable por loTambién es reversible y saturable por lo que también se establece un equilibrioque también se establece un equilibrio entre la fracción libre y la unida aentre la fracción libre y la unida a proteínasproteínas PPpp[D][D]plpl [D][D]tltl [D][D]pupu [D][D]tutuPPtt KKapap KKatat ++ ++ DosisDosis .. SangreSangre TejidoTejido
- 26. Fijación a proteínastisularesFijación a proteínas tisulares • Cada tejido tiene su propia KCada tejido tiene su propia Katat y esy es diferente a Kdiferente a Kapap • Si KSi Kapap >> KKatat El fármaco permanece en plasmaEl fármaco permanece en plasma aun si es muy liposoluble y por tanto laaun si es muy liposoluble y por tanto la concentración plasmática eventualmente será altaconcentración plasmática eventualmente será alta y viceversay viceversa • Si KSi Kapap << KKatat la concentración plasmática será bajala concentración plasmática será baja y el fármaco se distribuye preferentemente a losy el fármaco se distribuye preferentemente a los tejidostejidos
- 27. Perfusión sanguíneaPerfusión sanguínea •La magnitud del flujo sanguíneo determina laLa magnitud del flujo sanguíneo determina la velocidad de distribución de los fármacos y envelocidad de distribución de los fármacos y en consecuencia produceconsecuencia produce – Altas concentraciones en órganos bien perfundidosAltas concentraciones en órganos bien perfundidos – Bajas concentraciones o lenta acumulación en losBajas concentraciones o lenta acumulación en los mal perfundidosmal perfundidos • RedistribuciónRedistribución – Proceso de salida del fármaco de unos tejidos paraProceso de salida del fármaco de unos tejidos para volver a la sangre o para ir a otros tejidos una vezvolver a la sangre o para ir a otros tejidos una vez alcanzado el equilibrio de distribuciónalcanzado el equilibrio de distribución – Este proceso puede modular la respuesta:Este proceso puede modular la respuesta: • TiopentalTiopental > afinidad por tejido adiposo, pero va al cerebro> afinidad por tejido adiposo, pero va al cerebro primero porque es mejor perfundido (sin embargo, el efectoprimero porque es mejor perfundido (sin embargo, el efecto dura muy poco)dura muy poco)
- 28. • Un compartimientoUncompartimiento – Distribución en el compartimiento centralDistribución en el compartimiento central – Administración de fármacos por vía oralAdministración de fármacos por vía oral • Cuando se da por vía oral, los cambios en las concentracionesCuando se da por vía oral, los cambios en las concentraciones plasmáticas se determinan por unplasmáticas se determinan por un modelo triexponencialmodelo triexponencial correspondiente a absorción, distribución y eliminacióncorrespondiente a absorción, distribución y eliminación • Dos compartimientosDos compartimientos – Mayoría de los fármacos administrados por vía IVMayoría de los fármacos administrados por vía IV • Más raros los modelos de 3 o 4 compartimientosMás raros los modelos de 3 o 4 compartimientos Modelos compartimentalesModelos compartimentales teCteBteAC aK t βα − • − • − • ++= '''
- 30. Distribución monocompartimentalDistribución monocompartimental Distribuciónen sangre y tejidos bien perfundidosDistribución en sangre y tejidos bien perfundidos Es instantánea y homogéneaEs instantánea y homogénea Se incluyen los órganos de eliminación,Se incluyen los órganos de eliminación, La eliminación se inicia simultáneamenteLa eliminación se inicia simultáneamente La velocidad de eliminación determina la caída deLa velocidad de eliminación determina la caída de las concentraciones plasmáticaslas concentraciones plasmáticas DosisDosis KKelel VV LogCLogC TiempoTiempo
- 32. Distribución bicompartimentalDistribución bicompartimental •Cuando la distribución ocurre tanto en órganosCuando la distribución ocurre tanto en órganos bien perfundidos como en mal perfundidos, labien perfundidos como en mal perfundidos, la distribución ocurre con dos cinéticasdistribución ocurre con dos cinéticas – UnaUna rápidarápida en el compartimiento central queen el compartimiento central que comprende los órganos bien perfundidos donde estáncomprende los órganos bien perfundidos donde están los responsables de la eliminaciónlos responsables de la eliminación – UnaUna lentalenta que incluye a los órganos mal perfundidosque incluye a los órganos mal perfundidos e incluyen al cerebro por razón de la barrerae incluyen al cerebro por razón de la barrera hematoencefálica (hematoencefálica (hidrosolubleshidrosolubles))
- 33. Distribución bicompartimentalDistribución bicompartimental •A tA t00 toda la dosis administrada I.V. está en el compartimiento centraltoda la dosis administrada I.V. está en el compartimiento central – Las concentraciones plasmáticas decaen rápidamente por la distribución aLas concentraciones plasmáticas decaen rápidamente por la distribución a tejidos periféricos y por la eliminacióntejidos periféricos y por la eliminación – El gradiente de concentración con el compartimiento periférico disminuye hastaEl gradiente de concentración con el compartimiento periférico disminuye hasta lograr el equilibriolograr el equilibrio • Luego ocurre el proceso de eliminación y de redistribuciónLuego ocurre el proceso de eliminación y de redistribución – El decaimiento de concentración plasmática se hace más lentoEl decaimiento de concentración plasmática se hace más lento • Depende del tamaño del compartimiento periférico y de la afinidad de sus proteínasDepende del tamaño del compartimiento periférico y de la afinidad de sus proteínas por el fármacopor el fármaco – Cuando un fármaco se distribuye extensamente, el tiempo requerido para suCuando un fármaco se distribuye extensamente, el tiempo requerido para su excreción será largo,excreción será largo, – Si su eliminación también es muy rápida la pendiente inicial será mucho másSi su eliminación también es muy rápida la pendiente inicial será mucho más pronunciadapronunciada DosisDosis CompartimientoCompartimiento centralcentral CompartimientoCompartimiento periféricoperiférico TiempoTiempo KK1 21 2 KK2 12 1 11 22 LogCLogC DistribuciónDistribución Equilibrio deEquilibrio de distribucióndistribución EliminaciónEliminación
- 34. BARRERAS BIOLOGICASBARRERAS BIOLOGICAS •Barrera hematoencefálicaBarrera hematoencefálica – Diferencia cuantitativa en permeabilidadDiferencia cuantitativa en permeabilidad – LiposolubilidadLiposolubilidad – InflamaciónInflamación – Administración intratecalAdministración intratecal • Barrera placentariaBarrera placentaria – Determinantes del paso a través de placentaDeterminantes del paso a través de placenta • Unión a proteínas plasmáticasUnión a proteínas plasmáticas • Peso molecularPeso molecular • LiposolubilidadLiposolubilidad • Flujo sanguíneo placentarioFlujo sanguíneo placentario • Período de gestaciónPeríodo de gestación
- 35. Linfocito Célula endotelial Unión estrecha Membrana basal Célula endotelial Sangre Monocito Neutrófilo Astrocito MicrogliaCerebro Luzdel vaso sanguíneo PericitoAstrocito Membrana basal Neurona Unión estrecha Barrera hematoencefálica Barrera hematoencefálica Barrera Hemato-encefálica Transp. Act. Difusión lipídica
Notas del editor
- #36 Pericitos forman una capa impermeable