El Dr. Alfonso Freites Esteves comenta los resultados del estudio publicado en AHA Scientific Sessions 2021.

1. Alfonso Freites Esteves
Seguridad, farmacocinética y eficacia de MK-0616,
un inhibidor de la PCSK9 oral
Fuente: Johns, Douglas G
(Seguridad clínica, farmacocinética y eficacia en la reducción
de colesterol LDL de MK-0616, un inhibidor de la PCSK9 oral)

2. Alfonso Freites Esteves
Seguridad, farmacocinética y eficacia de MK-0616,
un inhibidor de la PCSK9 oral
Fuente: Johns, Douglas G
• Muchos pacientes dislipémicos tratados que no alcanzan
objetivos de LDL.
• La evidencia genética apoya que la inhibición de la PCSK9: c-
LDL y riesgo CV.
• 3 iPCSK9 inyectables disponibles que reducen el c-LDL un 50-
60%: REPATHA®, PRALUENT® y LEQVIO®.
• El uso de inyecciones en persona muy mayores es limitado.
• Actualmente no existen iPCSK9 orales en el mercado.
ANTECEDENTES

3. Alfonso Freites Esteves
Seguridad, farmacocinética y eficacia de MK-0616,
un inhibidor de la PCSK9 oral
Fuente: Johns, Douglas G
La plataforma del Péptido Cíclico permite llegar a proteínas “difíciles a los
fármacos”.

4. Alfonso Freites Esteves
Seguridad, farmacocinética y eficacia de MK-0616,
un inhibidor de la PCSK9 oral
Fuente: Johns, Douglas G
• Afinidad de unión picomolar contra la PCSK9 humana.
• Químicamente estable y resistente a la degradación GI.
• La absorción mejora con moléculas que potencian la permeabilidad (Labrasol,
caprato sódico) en ratas, no en primates.
• Los estudios de toxicidad preclínica apoyan el desarrollo clínico.
– Administración SC y VO.
– No efectos adversos observados en las dosis más altas administradas.
– Los hallazgos relacionados a MK-0616 se limitaron a la farmacología
( colesterol en sangre).
PROPIEDADES DE MK-0616

5. Alfonso Freites Esteves
Seguridad, farmacocinética y eficacia de MK-0616,
un inhibidor de la PCSK9 oral
Fuente: Johns, Douglas G
• Randomizado, doble ciego, controlado por placebo, a dosis
única ascendente.
• Preguntas clave/diseño:
– Estudiar la seguridad y tolerabilidad de dosis única de
MK-0616 (10 mg – 300 mg).
– Estudiar la farmacocinética:
• Efecto de la dosis del potenciador de permeabilidad.
• Efecto de la comida.
• Efectos de varias formulaciones de cápsulas.
• Objetivo conseguido: % de cambio de PCSK9 libre.
PROTOCOLO MK-0616: PRIMER ENSAYO EN HUMANOS

6. Alfonso Freites Esteves
Seguridad, farmacocinética y eficacia de MK-0616,
un inhibidor de la PCSK9 oral
Fuente: Johns, Douglas G
• No muertes. No efectos adversos importantes.
• Discontinuaciones (6/60):
– 3 por efectos adversos (rash cutáneo, dolor de espalda y herida por contusión).
– 2 por violación del protocolo.
– 1 abandono por conflictos laborales.
• Efectos adversos leves-moderados, menos el dolor de espalda que fue severo (no relacionado con el
fármaco).
• Efectos adversos reportados por el investigador: disconfort abdominal, diarrea, dispepsia, cefalea y
rash.
• No efectos en la analítica, signos vitales o en el ECG.
PROTOCOLO MK-0616 001:
SEGURIDAD GENERAL/TOLERABILIDAD

7. Alfonso Freites Esteves
Seguridad, farmacocinética y eficacia de MK-0616,
un inhibidor de la PCSK9 oral
Fuente: Johns, Douglas G
• El potenciador de permeabilidad mejora la
absorción (Cmáx 5-6X más altas con Labrasol® vs
no potenciador).
• PK casi idéntico entre Labrasol® y caprato sódico.
• Efecto negativo con los alimentos, observado con
la comida 30 minutos antes de la dosis.
• Efecto menos prominente con el consumo de
alimentos 30 minutos después de la dosis.
PROTOCOLO MK-0616 001: FARMACOCINÉTICA

8. Alfonso Freites Esteves
Seguridad, farmacocinética y eficacia de MK-0616,
un inhibidor de la PCSK9 oral
Fuente: Johns, Douglas G
PROTOCOLO MK-0616 001: REDUCCIÓN DE LA PCSK9 TRAS UNA
DOSIS ÚNICA

9. Alfonso Freites Esteves
Seguridad, farmacocinética y eficacia de MK-0616,
un inhibidor de la PCSK9 oral
Fuente: Johns, Douglas G
• Randomizado, doble ciego, controlado por placebo,
dosis múltiple.
• Hombres y mujeres sin capacidad de reproducirse, en
tratamiento con estatinas.
• 4 paneles (una vez al día, durante 14 días).
– 10 mg/20 mg MK-0616 (360 mg de caprato sódico).
– 10 mg MK-0616 (180 mg de caprato sódico).
– 10 mg MK-0616 (+ alimentos después de la dosis).
PROTOCOLO MK-0616 003 DOSIS MÚLTIPLE:
DISEÑO Y CARACTERÍSTICAS BASALES

10. Alfonso Freites Esteves
Seguridad, farmacocinética y eficacia de MK-0616,
un inhibidor de la PCSK9 oral
Fuente: Johns, Douglas G
• No muertes ni efectos adversos importantes.
• No discontinuaciones.
• Todos los efectos secundarios fueron leves-moderados.
• Los efectos secundarios reportados por el investigador: mareos, boca
seca, dispepsia, hambre, pérdida del apetito, rubor, insomnio, RGE.
• No efectos en la analítica, constantes o en el ECG.
PROTOCOLO MK-0616 003 DOSIS MÚLTIPLE:
SEGURIDAD/TOLERABILIDAD

11. Alfonso Freites Esteves
Seguridad, farmacocinética y eficacia de MK-0616,
un inhibidor de la PCSK9 oral
Fuente: Johns, Douglas G
PROTOCOLO MK-0616 003 DOSIS MÚLTIPLE:
REDUCCIÓN DEL LDL

12. Alfonso Freites Esteves
Seguridad, farmacocinética y eficacia de MK-0616,
un inhibidor de la PCSK9 oral
Fuente: Johns, Douglas G
• MK-0616 fue generalmente bien tolerado, incluso dosis de
300 mg.
–No muertes, efectos adversos importantes, ni cambios
significativos en la analítica, el ECG y las constantes.
• Una dosis única de MK-0616 redujo el PCSK9 >90%
• Dosis múltiples de MK-0616 redujeron el c-LDL en un 65%
después de 14 días.
RESUMEN

13. Alfonso Freites Esteves
Seguridad, farmacocinética y eficacia de MK-0616,
un inhibidor de la PCSK9 oral
Fuente: Johns, Douglas G
• Estos resultados de fase 1 son alentadores, mostrando una reducción
importante del c-LDL comparado con estatinas.
• Como iPCSK9 oral, MK-0616, tiene el potencial de ser altamente eficaz,
disminuyendo los niveles de colesterol en pacientes con dislipemia.
• Opción que ayuda a vencer barreras asociadas al tratamiento sc, permitiendo
a los pacientes conseguir los objetivos de c-LDL, lo que reduce el riesgo CV
precozmente.
• Se requieren ensayos clínicos más grandes para evaluar la eficacia y seguridad
de MK-0616.
CONCLUSIONES