Fkinetic2

FARMACOCINETICA
Parte 2
Unidad II

Biotransformación
 Es el proceso por el que se produce una
modificación en la estructura química del fármaco
debido a la actuación de los sistemas enzimáticos
del organismo
 Como consecuencia de ello, se obtienen productos
de transformación, metabolitos, generalmente menos
activos
 Se trata por lo tanto, de un proceso dinámico e
irreversible

Biotransformación
 Los procesos de biotransformación se llevan a cabo
fundamentalmente en el hígado
 Concretamente en el sistema microsomal hepático
 Puede ocurrir en otros tejidos como intestino
delgado, riñón, sangre, pulmón, glándulas
suprarrenales, placenta, etc
 Se pueden metabolizar en la luz intestinal por acción
bacteriana

Biotransformación
 En general, el proceso se lleva a cabo de forma
secuencial en dos fases
 En la fase I se añaden sustituyentes a las moléculas
o se liberan grupos funcionales que aumentan su
ionización e hidrosolubilidad
 Las reacciones de esta fase son reacciones no
sintéticas que pueden producir activación, cambio de
actividad o inactivación del compuesto original
 Al producto resultante se acoplan en la fase II
compuestos endógenos poco solubles, como el ácido
glucurónico, ácido acético

Biotransformación
 Con ello, en general se inactiva el fármaco y también
se incrementa su hidrosolubilidad, facilitándose, en
consecuencia, su excreción por la orina o la bilis
 Así, en la fase II sólo se producen reacciones de
síntesis o de conjugación
 Lo más usual es que los fármacos pasen por las
fases I y II, aunque es posible que sólo pasen por la
fase I ó que sufran sólo modificaciones de la fase II
 Algunos compuestos se eliminan sin metabolizar

Biotransformación microsomal
 El sistema enzimático más utilizado en el
metabolismo de los fármacos está constituido por
enzimas oxidativas del retículo endoplásmico liso
hepático
 La liposolubilidad es un requisito importante para que
un fármaco sea metabolizado por los microsomas
hepáticos
 Las enzimas oxidativas presentes utilizan una
molécula de O2 para cada molécula de fármaco
 Sólo emplean un átomo de O2 para la oxidación del
sustrato y forman un grupo hidroxilo

 El otro átomo se reduce para para formar H2O
 Estas enzimas se denominan por ello oxidasas de
función mixta o monooxigenasas
 La oxidasa terminal es una hemoproteína especial,
denominada citocromo P-450, que fija la capacidad
de biotransformación del sistema
 El citocromo P-450 se localiza en el REL de todas las
células del organismo
 Las mayores concentraciones se encuentran en el
hígado y en la pared intestinal

 Este sistema participa en el metabolismo de
numerosas sustancias endógenas, como esteroides,
eicosanoides, ácidos grasos, hiperóxidos lipídicos,
retinoides, acetona, etc
 Muchas sustancias naturales como alcaloides y otros
productos químicos (fármacos) son sustratos
potenciales de las enzimas citocromo P-450
 Estas enzimas desempeñan, por ello, un importante
papel destoxificador

 Actualmente se sabe que el sistema citocromo P-450
comprende una gran familia de enzimas relacionadas
 En la especie humana se han caracterizado entre 25
y 30 citocromos P-450
 Se nombran con el prefijo CYP, seguido del número
que designa la familia
 Un número designa la familia, la letra indica la
isoforma o subfamilia, un número marca la forma
individual del gen productor

 Las tres principales familias involucradas en el
metabolismo de los fármacos son CYP1, CYP2 y
CYP3
 Las formas CYP2D6 y CYP3A4 son las más usadas
 El 50% del metabolismo oxidativo de los fármacos se
produce con la participación de la subfamilia
CYP3A4
 La velocidad de biotransformación depende de la
concentración total del citocromo P-450 y por sus
afinidades al sustrato

Glucurónidos
 La síntesis de glucurónidos también se produce
principalmente en los microsomas, sobre todo en el
hígado y en menor grado en riñón
 Los glucurónidos son por lo común inactivos, o su
actividad es muy pequeña y se secretan muy
rápidamente en la orina y bilis
 Hay que tomar en cuenta que los glucurónidos de la
bilis pueden ser hidrolizados y liberarse el fármaco y
regresar a la cirulación sistémica
 En ocasiones los glucurónidos resultan más activos
que el fármaco original

Biotransformación no microsomal
 Las conjugaciones están catalizadas por enzimas no
microsomales
 También algunas oxidaciones, reducciones y
reacciones de hidrólisis están catalizadas por
enzimas no microsomales
 Los procesos oxidativos se llevan a cabo
intracelularmente, por lo general en las mitocondrias
 Ej; alcoholes, vitaminas, cetonas, aldehídos
 Desaminación oxidativa extramicrosomal; dopamina,
adrenalina, noradrenalina, serotonina, etc)

 Las reacciones de reducción pueden ocurrir en
diversos tejidos y por acción de bacterias en el
intestino
 La reducción de nitrocompuestos y azocompuestos
está determinado por bacterias
 Pertenecen a este grupo las reducciones de los
catecoles y de los aldehídos
 El metabolismo de los medicamentos por esta vía no
es cuantitativamente importante

 El plasma humano contiene gran número de
esterasas capaces de hidrolizar fármacos como la
procaína y succinilcolina
 Algunas amidas también pueden ser hidrolizadas en
el plasma
 Otras amidas hidrolizadas en el plasma son la
nicotinamida y la benzamida

Reacciones metabólicas (oxidación)
 Las reacciones de oxidación constituyen la vía de
transformación metabólica más frecuente en la
especie humana
 Estas reacciones se desarrollan fundamentalmente
en el sistema microsomal hepático
 Hidroxilación alifática y aromática; el producto
formado por la hidroxilación de la cadena alifática es
un alcohol que posteriormente se convierte en
aldehído como los barbitúricos, tolbutamida, etc
 La hidroxilación aromática se lleva a cabo en un
anillo (difenilhidantoína, barbitúricos)

 Hidroxilación alifática y aromática (tolbutamida)
 R1-CH2-R2 CHOH-R2
 Hidrxilación en un anillo aromático (barbitúricos)
 R- R- - OH

 La desalquilación oxidativa suprime radicales alquilo
y forma aldehídos, y tiene tres reacciones
 N-desalquilación, sobre grupos nitrógeno (morfina,
codeína, imipramina, cloropromacina, etc)
 R-NH-CH3 R-NH2 + HCHO
 O-desalquilación, se eliminan los radicales alquílicos
unidos al oxígeno (codeína, acetofenitidina)
 R-O-CH3 R-OH + HCHO

 S-desalquilación, tiene como sustrato tioésteres (6-
metilmercaptopurina)
 R-S-CH3 R-SH + HCHO
 Desaminación oxidativa, el O sustituye un grupo NH2
(anfetaminas)
 R1-CH-NH2 R1-CO + NH2
R2 R2

 N-oxidación, oxigenación del N de aminas terciarias
(cloropromacina, imipramina)
 R-NH2 R-NOH
 N-hidroxilación, se produce sobre aminas primarias o
secundarias que se transforman en hidroxilaminas
(amitriptilina)
 Sulfoxidación, se introduce un O en un radical tioéter
formándose un sulfóxido (cloropromacina)
 R1-S-R2 R1-SO-R2

 Desulfuración, se sustituye un S por un O
(tiobarbitúricos)
 R1-C-R2 R1-C-R2
S O
 Epoxidación, la adición enzimática de O mediante la
ruptura de un doble enlace (fenobarbital)
 CH C-H
CH C-H
O

 Deshalogenación, se produce el desplazamiento del
halógeno por un grupo hidroxilo (anestésicos
generales volátiles halogenados, tiroxina)
 R1-CHCl-R2 R1-CHOH-R2

Reacciones metabólicas (reducción)
 Son las más frecuentes después de las oxidativas
 Pueden producirse en el sistema microsomal
hepático o fuera de él
 También las producen las bacterias intestinales
 Estas reacciones están mediadas por enzimas
nitrorreductasas y azorreductasas que son
flavoproteínas que reducen el flavina-
adenindinucleótido (FAD) a FADH2

Reacciones metabólicas (reducción)
 Nitrorreducción, cloranfenicol, niridazol
 Azorreducción, sulfas
 Rcíclico-NO2 Rcíclico-NH2
 R1cíclico-N-N-R2cíclico R1cíclico-NH2 + H2N-R2cíclico
 Deshalogencación reductora, los grupos halógenos
son desplazados por grupos H como en los
anestésicos volátiles
 R-CCl3 R-CHCl2

Reacciones metabólicas (hidrólisis)
 Se produce por hidrolasas, que se encuentran en los
microsomas hepáticos
 Según el carácter del enlace hidrolizado, pueden ser
esterasas, amidasas, glucosidasas o peptidasas
(aminopeptidasas o carboxipeptidasas)
 Las hidrólisis de ésteres y amidas son las más
representativas
 R1-CO-O-R2 R1-COOH + OH-R2
 R1-CO-NH-R2 R1-COOH + H2N-R2
 Acetilcolina, cininas, encefalinas

Reacciones metabólicas
(conjugación)
 Las enzimas necesarias para la conjugación son
transferasas
 Glucuronoconjugación se produce cuando el
uridindifosfato ácido glucurónico se combina con un
fármaco y cede ácido glucurónico a un N, O, S
(tiroxina, catecolaminas, hormonas esteroides)
 UDPGA + R-OH UDP + R-O-glucurónido
UDPGT

(conjugación)
 Sulfoconjugación, activación de SO4 mediante el
ATP (fenoles y hormonas sexuales) formándose 3’-
fosfoadenosil-5’-fosfosulfato (PAPS)
 2ATP + SO4 PAPS + ADP + P-P
 PAPS + R-OH PAP + R-O-SO3
 Metilación, intervienen metiltransfersasa y existen
distintos grupos. El grupo metilo tiene que ser
previamente activado de S-adenisilmetionina
 Metionina + ATP S-AM + P-Pi + Pi

(conjugación)
 O-metiltransferasas, el grupo metilo se incorpora a
un oxígeno (catecolaminas)
 N-metiltransferasas,el grupo metilo se incorpora a un
nitrógeno (histamina, triptamina, anfetamina)
 S-metiltransferasas, el grupo metilo se incorpora a un
azufre (tiouracilo)
 C-metiltransfersas, el grupo metilo se incorpora a un
carbono (síntesis de productos endógenos)

Factores que modifican la
biotransformación
 La respuesta a un fármaco puede encontrarse
alterada como consecuencia de una anomalía
hereditaria que condiciona una modificación en su
biotransformación (acetiladores rápidos de
isoniacida)
 Una capacidad de biotransformación relacionada a la
edad (infancia y ancianos)
 Las hormonas tienen mayor influencia sobre el
metabolismo farmacológico (tiroidectomía alarga el
sueño inducido por barbitúricos)

Factores que modifican la
biotransformación
 Las dietas deficientes en proteínas y con exceso de
carbohidratos reducen la actividad enzimática
 El jugo de toronja es un inhibidor de la CYP3A4
 La exposición a un fármaco puede provocar aumento
de la actividad metabolizante de la fracción
microsomal. Este fenómeno se conoce como
inducción enzimática
 Las enzimas biotransformadoras pueden ser también
inhibidas por otros fármacos

Excreción
 Se denomina excreción de fármacos a la salida de
éstos desde el sistema circulatorio al exterior del
organismo
 Las vías de excreción principales son el riñón, el
pulmón y el sistema hepatobiliar
 El riñón es el órgano más importante para la
excreción de la mayoría de los fármacos y el pulmón
lo es para gases y fármacos voláties
 Las sustancias excretadas en las heces son
principalmente fármacos no absorbidos o excretados
por la bilis

Excreción
 La vía renal es particularmente relevante para
fármacos que se eliminan en forma inalterada o
como metabolitos activos
 Los fármacos alcanzan en la orina concentraciones
mucho más elevadas que en el plasma sanguíneo
 Diversos procesos están involucrados en el acceso
de los fármacos a la orina
 El plasma sanguíneo se filtra completamente de los
capilares del glomérulo renal
 Los fármacos que están disueltos en el plasma
pueden así pasar a la luz de la nefrona

Excreción
 La arteriola eferente que sale del glomérulo continúa
hacia el túbulo renal
 Los fármacos en el túbulo renal, que han sido
filtrados por el glomérulo o secretados, pueden
reabsorberse parcial o completamente
 Así la cantidad final de fármaco que se excreta por la
orina es la resultante de la filtración glomerular y de
la secreción tubular, menos la reabsorción tubular

Filtración glomerular
 Los capilares del glomérulo renal poseen abundantes
poros intercelulares
 Por ellos pasan todas las moléculas, con excepción
de las que tienen una tamaño muy grande y de las
proteínas
 Todos los fármacos disueltos en el agua plasmática,
no unidos a las proteínas y con un peso molecular
inferior a 70,000 se filtran en el glomérulo y pasan de
los capilares a la cápsula de Bowman en una
cantidad que depende, de su concentración libre en
el plasma sanguíneo

Secreción tubular
 Las células de los túbulos renales pueden secretar
los fármacos desde el espacio peritubular a la luz de
los túbulos renales
 La sercreción pasiva se lleva a cabo en la parte más
proximal del túbulo renal
 Para el transporte activo, los fármacos utilizan, en
general, sistemas a través de los cuales se secretan
las sustancias naturales del organismo
 Un mecanismo secreta aniones orgánicos (ácidos)
 El otro secreta bases endógenas

Secreción tubular
 Ambos sistemas son relativamente no selectivos y
los iones orgánicos de carga similar pueden competir
por el transporte
 Pueden ser, adémas, bidireccionales, de forma que
algunos compuestos se secretan y se reabsorben
activamente (ácido úrico)
 El transporte es fundamentalmente secretor
 Cuando se excretan por secreción tubular (libre o
unida a proteínas), la fracción libre pasa totalmente a
la orina
 La capacidad de transporte se puede saturada

Reabsorción tubular
 Los fármacos filtrados por el glomérulo o secretados,
que se encuentran en los túbulos renales, pueden
ser reabsorbidos por las células el epitélio tubular,
volviendo así a la circulación general
 Algunos compuestos se reabsorben de forma activa,
pero en general los fármacos se reabsorben
pasivamente en los túbulos proximal y distal por un
proceso de difusión simple
 La reabsorción del fármaco depende de su
coeficiente de partición lípido/agua y su gradiente de
ionización

 La reabsorción pasiva de las sustancias ácidas y
básicas depende lógicamente del pH del medio
 El grado de ionización para los ácidos y bases
débiles depende, de su constante de disociación
(pKd)
 Como normalmente la orina es ácida, los ácidos
débiles requieren, de todos modos, bastante tiempo
para ser excretados por el riñón
 El metabolismo tiende a transformarlos en ácidos
más fuertes que se ionizan y excretan mejor

 La excreción renal de los ácidos débiles, como
barbitúricos, salicilatos o sulfamidas, aumentará en la
orina alcalina y la de las bases débiles, como
anfetaminas o quinidina en la orina ácida
 En las intoxicaciones por fármacos es posible, de
hecho, acelerar la excreción mediante la apropiada
alcalinización de la orina con bicarbonato sódico o
mediante su acidificación con cloruro de amonio

Excreción por otras vías
 La excreción pulmonar es importante para los
anestésicos generales
 Su eliminación depende del coeficiente de partición
sangre/aire
 Si el coeficiente es elevado, la sustancia se eliminará
lentamente (éter), pero si es bajo se eliminará con
mayor rapidez (óxido nitroso)
 Dada la extensa superficie, la gran vascularización y
el delgado grosor de la membrana, la eliminación de
gases y líquidos volátiles por esta vía es muy rápida

 Los fármacos son secretados en el tubo digestivo por
las glándulas salivales, el estómago, el sistema
hepatobiliar y el cólon
 El sistema hepatobiliar es el segundo en importancia
como vía de excreción después del riñón
 Los compuestos que se eliminan por la bilis son de
peso molecular alto, derivados de conjugados,
polares ionizados
 Los fármacos pasan de la circulación a la bilis por
difusión pasiva (moléculas pequeñas, liposolubles) o
por transporte activo

 La excreción por el tubo digestivo es por difusión
pasiva o transporte activo
 Los fármacos secretados pueden reabsorberse de
nuevo y la excreción se hace bastante lenta
 La excreción por saliva, sudor y lágrimas es
cuantitativamente poco importante
 A través de las glándulas mamarias se excretan
algunos fármacos y pasan diréctamente al lactante

Factores que modifican la excreción
 La edad condiciona la excreción renal
 En los prematuros y recién nacidos, existe una
inmadurez de los mecanismos de filtración y
secreción tubular
 En el anciano, también está reducida la función
renal, principalmente en el filtrado glomerular
 En el embarazo, aumenta hasta un 50% el
aclaramiento renal de algunos fármacos, debido al
aumento del flujo sanguíneo

Factores que modifican la excreción
 Los diuréticos que aumentan el flujo urinario por
inhibición de la reabsorción tubular de iones y agua,
aumentan el índice de excreción de los compuestos
aniónicos que se reabsorben en el túbulo renal
 Hay algunos medicamentos capaces de disminuir la
reabsorción de un compuesto, aumentando así su
eliminación (uricosúricos)

Cinética de eliminación
 La velocidad con que los fármacos se eliminan del
organismo es función de una constante, denominada
constante de eliminación (Ke)
 Esta constante indica la probabilidad que tiene una
molécula de eliminarse en la unidad de tiempo
 Cuando un fármaco tiene una Ke de 0.02 h-1
, la
probabilidad es del 2%, pero si tiene una Ke de 0.2 h-1
,
esta probabilidad es de un 20%
 La Ke expresa habitualmente la eliminación total del
fármaco del organismo, englobando todos los
procesos de eliminación

 Ke = por regla general la eliminación por
biotransformación o excreción, es un proceso que
sigue una cinética de orden uno, que viene
establecido por:
(dQ/dt)= KeQ
Ke, constante de velocidad de eliminación
Q, cantidad de fármaco remanente
t, tiempo

 La Ke es la suma de las constantes individuales del
metabolismo y la excreción
 La mayoría de los mecanismos de eliminación son
de orden uno
 La velocidad de eliminación es mayor cuando las
concentraciones plasmáticas del fármaco son altas
 Sin embargo, si se satura el mecanismo de
eliminación, el número de moléculas que se elimina
por unidad de tiempo permanece constante, y el
proceso se ajusta a una cinética de orden cero

 La vida media de eliminación (t 1/2) es el tiempo que
tarda la concentración plasmática de un fármaco de
reducirse a la mitad
 Será tanto menor cuanto más rápida sea la
eliminación del fármaco
 Este valor tiene gran importancia para decidir la
pauta de administración
 Se relaciona con la Ke de la siguiente forma:
t 1/2 = 0.693/Ke

 El término aclaramiento (clearance) indica la
capacidad de un órgano o de la totalidad del
organismo, para eliminar un fármaco
 Expresa los mililitros de plasma que ese órgano o el
organismo aclara en la unidad de tiempo
 La depuración o aclaramiento es el volumen de
plasma que a su paso por el riñón es liberado de
dicha sustancia en la unidad de tiempo
 Este concepto se utiliza para expresar la cuantía de
la excreción renal

 Se calcula mediante la siguiente fórmula:
Cl = CU VU / CP
Donde
Cl, es el aclaramiento (ml/min)
CU,es la concentración de la sustancia en la orina
(mg/ml)
VU, flujo urinario (ml/min)
CP, es la concentración de la sustancia en el plasma
(mg/ml)

 El aclaramiento efectuado mediante diversos
órganos de eliminación es aditivo
 La eliminación puede deberse a procesos producidos
en el riñón, en el hígado y en otros órganos
 Si se suman todas las depuraciones de los distintos
órganos, la suma será el aclaramiento sistémico total
 El aclaramiento extrarrenal, el de mayor importancia
es el hepático

 La cinética de un fármaco es lineal o de orden 1
cuando sus constantes de absorción, distribución y
eliminación no varían con el tiempo ni tampoco
cuando se modifica la dosis
 En este caso, hay una relación lineal entre las dosis
administradas y niveles estables alcanzados,
permaneciendo constante el tiempo que se tarda en
alcanzar el nivel estable

 Un fármaco tiene una cinética no linea o de orden 0
cuando sus constantes de absorción, distribución o
eliminación varían con el tiempo o la dosis
 Los mecansimos para la no linealidad pueden afectar
a cualquiera de los procesos antes mencionados
 Generalmente la cinética de orden 0 se debe a
saturación de la unión con proteínas, metabolismo
hepático o transporte renal activo del fármaco y
afectan su eliminación

Procesos cinéticos
 Proceso cinético de orden 0  la velocidad de
desaparición del fármaco de la sangre es constante.
Siempre desaparece el fármaco a la misma
velocidad. Ej: procesos que funcionan con un
transportador
 Si el fármaco no se metaboliza y se elimina por la vía
renal con un transportador, indica que si el
transportador está saturado, sólo se elimina la
cantidad de fármaco correspondiente al número de
transportadores

Procesos cinéticos
 Ej: sistema de transportadores que después de
administrar la dosis, va disminuyendo. La eliminación
es lineal. Cuando la cantidad que hay en sangre es
inferior al número de transportadores, el sistema deja
de estar saturado. Se transforma en un proceso
cinético de orden 1 y la eliminación depende de la
cantidad de fármaco que hay en sangre. Estos
procesos son las cinéticas de Michaellis-Menten, en
las cuales, se representa la velocidad de la reacción
o eliminación en función de la cantidad de fármaco
en sangre

Cinética de eliminación - Orden 0 y 1
La cinética de eliminación cuantifica la velocidad con que los fármacos se eliminan
del organismo.
Se expresa mediante dos constantes farmacocinéticas:
•Aclaramiento o Clearence (Cl)
•Constante de Eliminacion (ke)
t1/2e= 0.5 Cp0 Cp=Cp0 - k.t
k
t1/2e = 0,693/Ke Cp = Cp0 · e -K e · t

Absorción y vías de administración
 La absorción estudia el paso de los fármacos desde
el exterior a la circulación sistémica
 Los fármacos atraviesan las membranas biológicas
principalmente por difusión pasiva directa, y son
sobre todo las modificaciones del pH las que
controlan el paso
 Las vías de administración más utilizadas son las
mediatas, la oral

Absorción y vías de administración
 La mayoría de los fármacos son bases y se absorben
en el medio básico intestinal. En él encuentran
dificultades para absorberse sólo las bases con pKa >
8 y los ácidos fuertes con pKa < 2.9
 Los medicamentos administrados por vía sublingual
eluden al paso por el hígado y tampoco se inactivan
por las secreciones gástricas e intestinal

Cinética de absorción
 La constante de absorción representa la probabilidad
que tiene una molécula de absorberse en la unidad
de tiempo
 La semivida de absorción es el tiempo que tarda en
reducirse a la mitad el número de moléculas
disponibles para absorberse
 La mayoría de los procesos de absorción son de
primer orden
 La velocidad del proceso es entonces proporcional al
número de moléculas disponibles para absorberse

Cinética de absorción
 En los procesos de orden cero, la velocidad del
proceso es constante e independiente de la
concentración
 Los procesos de absorción activa tienen usualmente
una cinética de orden mixto y se rigen por la
ecuación de Michaelis-Menten
dc/dt = Vmax A / Km + A
A, concentración de fármaco existente en el sustrato biológico
Vmax, velocidad máxima
Km, la constante del proceso (saturación al 50% del proceso)

Biodisponibilidad
 La biodisponibilida indica la cantidad y la forma en
que un fármaco llega a la circulación sistémica.
Habitualmente refleja diferencias en la absorción
 La biodisponibilidad suele valorarse mediante al área
bajo la curva de los niveles plasmáticos
 Desde el punto de vista terapéutico interesa la
biodisponibilidad optimizada o programada, no la
biodisponibilidad máxima

Distribución de fármacos
 Los fármacos interaccionan con las proteínas del
plasma. La albúmina es la que tiene mayor superficie
y capacidad de fijación
 Los fármacos no producen efectos biológicos como
consecuencia de su unión a las proteínas
plasmáticas
 Esta unión permite su transporte, y almacenamiento
en los tejidos y constituye el mecanismo para el
mantenimiento de los niveles plasmáticos

 Solo la fracción libre difunde a los tejidos blanco y a
los órganos donde ejerce su efecto farmacológico y
posteriormente sea metabolizado y excretado
 La unión de fármacos a las proteínas plasmáticas es
poco específica
 Pueden competir las sustancias endógenas y otros
fármacos con propiedades fisicoquímicas semejantes
 El paso de los fármacos a los tejidos es muy variable
 Los fármacos pueden acumularse en órganos
distintos al órgano blanco que sirven de reservorio

 Su redistribución mantiene las concentraciones
plasmáticas más de los previsto
 La mayoría de los fármacos acceden mal al SNC
porque el endotelio de los capilares cerebrales
carece de poros y porque las células del epitelio de
los plexos coroideos están acopladas con uniones
muy estrechas
 La mayoría de los fármacos que se administran a la
madre atraviesan la barrera placentaria y entran a la
circulación fetal. Pueden entonces afectar la
organogénesis o producir alteraciones funcionales

Cinética de distribución
 Un compartimiento es un conjunto de estructuras a
los que un fármaco accede de modo similar
 La distribución de la mayoría de los fármacos se
adapta bien al modelo bicompartimental, que
considera la existencia de un compartimento central
y otro periférico
 El Vd relaciona con la cantidad total de fármaco en el
organismo que se encuentra listo para ejercer su
efecto

Biotransformación
 La eliminación es el proceso por el que una
sustancia pasa desde el medio interno al exterior
 Se lleva a cabo por procesos de metabolismo o
biotransformación, que convierten a los fármacos en
compuestos más polares y favorece su excreción
 En la fase I de la biotransformación ocurren
reacciones no sintéticas que producen activación,
cambio de actividad o inactivación del compuesto
original
 En la fase II se acoplan compuestos endógenos y se
inactiva en general el fármaco

Biotransformación
 El sistema enzimático más utilizado en el
metabolismo de los fármacos está constituido por
enzimas oxidativas
 La oxidasa denominada citocromo P-450 se localiza
en el REL del hígado y en la pared intestinal
 En la especie humana se han caracterizado 25-30
citocromos P-450
 Las tres principales son CYP1, CYP2 y CYP3. Las
isoformas CYP2D6 y CYP3A4 son las más usadas

Biotransformación
 Las enzimas del sistema microsomal hepático
catalizan las conjugaciones de glucurónidos y casi
todas las oxidaciones de los fármacos
 Las reacciones de reducción e hidrólisis están
catalizadas por enzimas microsomales y no
microsomales
 La biotransformación no microsomal de los fármacos
se produce también en el hígado, en el plasma
(donde son importantes las reacciones de hidrólisis)
y en otros tejidos

Biotransformación
 La actividad de las enzimas microsomales hepáticas
puede ser inducida por muchos fármacos y
sustancias químicas ambientales, pero las enzimas
no microsomales no son susceptibles de inducción
 Diversos factores fisiológicos, farmacológicos y
patológicos pueden modificar el metabolismo de los
fármacos
 La respuesta a un fármaco específico puede
encontrarse alterada como consecuencia de una
anomalía hereditaria que condiciona una
modificación en su biotransformación

Biotransformación
 Los citocromos P-450 presentan numerosos casos
de polimorfismo
 Los inductores del sistema de monoxigenasas del
citocromo P-450 se agrupan, como mínimo, en 5
clases
 Las consecuencias clínicas de la inducción
enzimática difieren según que el metabolito
producido sea inactivo (disminución del efecto) o
activo (aumento de actividad)
 Si se administra de forma crónica un fármaco
autoinductor, se produce tolerancia farmacológica

Excreción
 La excreción de los fármacos es la salida de éstos y
de sus metabolitos desde el sistema circulatorio al
exterior del organismo
 El riñón es el órgano más importante para la
excreción de la mayoría de los fármacos
 El sistema hepatobiliar es el segundo en importancia
como vía de excreción
 Para los gases y los fármacos volátiles, el órgano
más importante es el pulmón

Excreción
 La cantidad final de fármaco que se excreta por la
orina es la resultante de la filtración glomerular y la
secreción tubular, menos la reabsorción tubular
 Todos los fármacos disueltos en el agua plasmática
no unidos a las proteínas y con un peso molecular
inferior a 70,000 se filtran en el glomérulo
 Los fármacos utilizan sistemas de secreción de
sustancias naturales que corresponden a dos
mecanismos tubulares: uno secreta aniones
orgánicos y el otro secreta cationes orgánicos

Excreción
 Algunos compuestos se reabsorben activamente,
pero por lo general los fármacos se reabsorben de
forma pasiva en los túbulos proximal y distal por un
proceso de difusión simple
 La excreción renal de los ácidos débiles aumenta en
la orina alcalina, y la de las bases débiles, en orina
ácida
 La excreción del estómago, el intestino y el colon es
bastante lenta, y los fármacos pueden reabsorberse
de nuevo

Excreción
 La excresión por la saliva , el sudor, las lágrimas, el
pelo y la piel es cuantitativamente poco importante
 La excreción por la leche, sólo es importante cuando
se trata de un medicamento que puede ser tóxico
para el niño, que la madre ingiere en grandes
cantidades

 La constante de eliminación expresa la probabilidad
que tiene una molécula de eliminarse en la unidad de
tiempo
 La semivida de eliminación es el tiempo que tarda en
reducirse a la mitad de la concentración plasmática
de un fármaco
 Este valor está relacionado con la constante de
eliminación y reviste gran importacia para decidir la
pauta de administración
 La constante ß de disposición es la más importante
para predecir el curso temporal de los niveles
plasmáticos en el modelo bicompartimental

 La mayoría de los mecanismos de eliminación son
de orden uno y la velocidad de eliminación es mayor
cuando las concentraciones plasmáticas del fármaco
son altas
 Si se satura el mecanismo de eliminación, el número
de moléculas que se elimina permanece constante
 El proceso se ajusta entonces a una cinética de
orden cero
 El aclaramiento de una sustancia es el volumen de
plasma que a su paso por un órgano, es liberado en
dicha sustancia en la unidad de tiempo

 Este concepto indica la capacidad para eliminar un
fármaco y, en general, se utiliza para expresar la
cuantía de la excreción renal
 El aclaramiento extrarrenal de mayor importancia es
el hepático
 La cinética de un fármaco es lineal cuando sus
constantes de absorción, distribución y eliminación
no varían con el tiempo, ni tampoco cuando se
modifica la dosis

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