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Biotransformacion de los fármacos
- 2. “PASO DEL FÁRMACO DEL MEDIO INTERNO AL MEDIO EXTERNO” VELAZQUEZ ELIMINACIÓN BIOTRANSFORMACIÓN EXCRECIÓN Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 3. Biotransformación Cambios bioquímicos en el organismo mediante los cuales las sustancias extrañas se convierten en otras más ionizadas, más polares, más hidrosolubles y más fácilmente eliminables que la sustancia original. Velasco Metabolismo de fármacos y otros productos xenobióticos donde se generan metabolitos mas polares , para la eliminación y terminación de su ciclo biológico . Goodman & Gilman Conversión metabólica de xenobióticos en compuestos más solubles polares para que se excreten con mayor facilidad. Katzung Metabolismo del fármaco a sustancias menos activas y mas ionizadas aunque se pueden generar metabolitos tanto o mas activos. Netter Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 4. Proceso por el cual los fármacos y sus metabolitos salen desde el torrente circulatorio al exterior del organismo. Velazquez Fenómeno que conduce al egreso definitivo del medicamento y sus metabolitos del organismo. Isaza Factor que predice el rango de eliminación en relación con la concentración del fármaco. Katzung Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 5. Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 6. FÁRMACO ACTIVO METABOLITO ACTIVO METABOLITO INACTIVO METABOLITO TÓXICO RESULTADO DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 7. Tubo Digestivo Eritromicina Penicilina G Insulina Aminoacidos Pig. Biliares Hígado Penazocina Morfina Meperidina midalozam ciclosporina clonazepam Intestino Ciclosporina Insulina Clonazepan Clorpromaxina Lidocaina Sangre Acetilcolina Succinilcolina Procaina ASA Riñón Aminoglucósidos Digoxina Diureticos Flurosemina SNC Neurotrasnmisor Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 8. Metabolismo de fármaco antes de ingresar a la circulación sistémica Pared intestinal (CYP3A4) Sangre portal Hígado Reducción de la biodisponibilidad Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 9. FASE I Oxidación Reducción Hidrólisis FASE II Conjugación Ac. Glucurónico Ac. Sulfúrico Ac. Acético Glutamina Liposoluble No polar Activo +/- Polar +/- Inactivo Polar Hidrosoluble FÁRMACO METABOLITO INACTIVO Sist. Ez. Microsomal Hepático Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 10. El sistema requiere para su funcionamiento: - La hemoproteína (la P 450) - La P450 reductasa - NADPH - Fosfatidil colina - Oxígeno molecular REACCIONES DE OXIDACIONES Son catalizadas por el sistema enzimático denominado citocromo P450. REACCIONES DE REDUCCIÓN: ocurren en la fracción microsómica. REACCIONES DE HIDRÓLISIS: se producen en el plasma y en diversos tejidos. 10 Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 11. 11 Se localiza en el RE en todas las células del organismo. En la actualidad ya se han caracterizado más de 150 formas diferentes Forma un complejo con el fármaco para su eliminación Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 12. CYP2C19 CYP2D19 CYP3A3/4 CYP1A2 CYP2D6 Clomipramina Nicotina Amitriptilina Amitriptilina Amitriptilina Fluvoxamina MDMA (éxtasis) Clomipramina Cafeína Dextrometorf Propranolol Codeína Acetaminofén Odansetro Desipramina Diazepam Tramadol Verapamil Metadona Imipramina Imipramina Propranolol Eritromicina Clomipramina Metoprolol Fluoxetina Clozapina Ritonavir Imipramina Propanolol Moclobemida Amitriptilina Midazolam Clozapina Timolol Omeprazol Haloperidol Triazolam Propranolol Oxicodona Carisoprodol Perfenazina Alpazolam Teofilina Fluoxetina S-mefenítoína Dextrometorfano Bromazepam Paracetamol Esparteína Naproxeno Fluoxetina Etinilestradiol Aflatoxina B1 Fenformina Nirvanol Paraxetina Cocaína Taxoxifeno Flecainida Rifampicina Mianserina Cortisol Warfarina Codeína propranolol Perfenazina Ciclosporina Fenacetina Debrisoquina Hexobarbital Desipramina Lidocaína Antipirina Encainida Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 13. Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 14. Reacción oxidativa Ejemplo N -desalquilacion Diazepam,imipramina,codeina,eritromicina,tamoxifeno,teofilina,morfina O-desalquilacion Codeína, indrometacina,dextrometorfan Hidroxilacion alifática Ibuprofeno,ciclosporina,tolbutamina,pentobarbital, Hidroxilacion aromática Fenilhidantoina,fenobarbital,propanolol,fenilbutazona N-oxidacion Clorfeniramina,dapsona,acetaminofen S-oxidacion Cimetidina,clorpromaxina,tioridaxina, desulfuración tiopental Reacción Reducción Ejemplo Nitrosoreduccion cloranfenicol Reacción Hidrolisis Ejemplo Azorreducción de estrés cloranfenicol Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 15. TIPO DE CONJUGACIÓN EJEMPLOS Glucuronidación Nitrofenol,morfina,acetaminofen,diazepam,sulfatiazol,digiot oxina,meprobamato Acetilación Sulfonamidas, isoniazida, clonazepam,dapsona,mescalina Conjugado glutatión Acetaminofen, bromobenceno Conjugado glicina Ácido salicilico, ac benzoico, ac nicotinico,ac colico , ac desoxicolico Sulfación Estrona,anilina,acetaminofen,metildopa Metilación Dopamina,adrenalina,piridina,histamina Conjugación con agua Epoxido de carbamazepina Transfieren grupos polares endógenos a los grupos reactivos formados tras la Fase I Se producen principalmente en el Hígado, pero también en el plasma y en otros tejidos. Suelen formarse metabolitos inactivos Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 17. • Mayor susceptibilidad de actividad farmacológica o tóxica de los fármacos en personas muy jóvenes y edad avanzada. • A partir de los 25 años el flujo sanguíneo hepático disminuye cada año un 0. 5- 1.5%. • Los fármacos ocasionan un efecto más intenso en la mujer que en el hombre. 8 semanas de la concepción : procesos de oxidación en el microsoma hepático Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 18. - Variaciones metabólicas de una raza a otra y de una especie a otra. - Los factores genéticos influyen en las concentraciones enzimáticas. - Por lo general los defectos se transmiten como rasgos autosómico recesivo. Enzimas comprometidas Alteración Medicamentos y uso terapéutico Consecuencias clínicas CYP2C9 Oxidación S-Warfarina Hemorragia Aldehído deshidrogenasa Oxidación Etanol (droga de abuso) Rubor facial, hipotensión, vómito. CYP2C19 O- Desmetilación Omeprazol Mayor eficacia terapeútica CYP2A6 Oxidación Nicotina Menor adicción N-Acetil transferasa N- Acetilación Isoniazida (antituberculoso) Neuropatía periférica Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 19. Aumento de la actividad metabolizante de la fracción microsomal en diversos tejidos por la exposición a un fármaco. La inducción se produce principalmente en Hígado. - Si el metabolito es inactivo, disminución de la intensidad o la duración del efecto farmacológico. - Si el metabolito es activo, la inducción aumenta la toxicidad. Disminución de la actividad metabolizante de la fracción microsomal en diversos tejidos por la exposición a un fármaco. Puede ocasionar mecanismos dobles, es decir pueden inhibir varias enzimas - Incremento de la concentración del medicamento original en el plasma y disminución de sus metabolitos. - Efectos farmacológicos demasiado intensos y duraderos. - Posible toxicidad. Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 20. ISOENZIMA INDUCTORES INHIBIDORES CYP3A4 Barbitúricos, carbamavepina, macrólidos, glucocorticoides, pioglitazona, fenitoína, rifampicina Azamullin, diltiazam, eritromicina, fluconazol, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, ritonavir, troleandomicina. CYP1A2 Humo de tabaco, alimentos asados al carbón, omeprazol. Galangina, furafilina, fluvoxamina CYP2E1 Etanol, isoniazida 4-Metilpirazol, disulfiram CYP2C8 Rifampicina, barbituricos Trimetropim CYP2D6 Carbamacepina,fenobarbital, fenitoína, Rifampicina, Ritonivir Amiodarona, celecoxib, cimetidina, haloperidol, Metadona, Ritonavir, perfenacina., quinidina. Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 21. -Lipofilicidad elevada -Permanecen unidos de manera inespecífica a la membrana lipídica del reticulo endoplasmático. Inhiben metabolismo de otros fármacos Inducen metabolismo de otros fármacos Inducen su propio metabolismo Trastornos en la eliminación Interacciones de la Terfenadina (antiestamínico de segunda generación) con un inhibidor del sustrato CYP3A4 causaron arritmias cardiacas mortales que requirieron su retiro del mercado Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 22. INDUCTOR FÁRMACOS CUYO METABOLISMO AUMENTA Benzo α pireno Teofilina Carbamazepina Carbamazepina, clorazepam, itraconazol Etclorovinol Warfarina fenitoína Cortisol, dexametasona, digitoxina, itraconazol, teofilina Ritonavir Midazolam Glutetimida Antipirina, glutemida, warfarina Clorciclicina Hormonas esteroideas Griseofulvina Warfarina Rifampicina Anticonceptivos orales, digitoxina, glucocorticoides, metadona, metoprolol, saquinavir FÁRMACOS QUE INCREMENTAN EL METABOLISMO DE OTROS FÁRMACOS Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 23. INHIBIDOR FÁRMACOS CUYO METABOLISMO DISMINUYE Alopurinol,cloranfenicol, isoniacida Antipirina, dicumarol, probenecid Anticonceptivos orales Antiripirina Dicumarol Fenitoína Clorpromazina Propranolol Disulfiram Antiripirina, etanol , fenitoína, warfarina Etanol Clordiazepóxido, diazepam, metanol. Itraconazol Alfentanil, alprazolam, astemizol, diazepam, loratadina, rinotavir, warfarina, verapamil, loratadina, sirolimo Jugo de toronja Alprazolam, atorvastatina, cisaprida, ciclosporina, midazolam, triazolam FÁRMACOS QUE INHIBEN EL METABOLISMO DE OTROS FÁRMACOS Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 24. Hepatitis alcohólica Cirrosis alcohólica activa o inactiva Hemocromatosis Hepatitis activa crónica Cirrosis biliar Hepatitis viral o fármaco-inducido Enfermedades cardiacas CA de pulmón Envenamiento por metales pesados Disfunción tiroidea. La vida media del Diazepam en pacientes con cirrosis hepática o hepatitis viral aumenta mucho, prolongando sus efectos. Enfermedad Medicamento Hipotiroidismo Aumenta la vida media de la antipirina, digoxina, metimazol y algunos β bloqueadores. Enfermedades cardiacas Limitan el flujo sanguíneodel hígado. Alprenolol, lidocaína, amitriptilina, isoniazida, morfina, verapamil,propranolol Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 25. Los fumadores metabolizan algunos fármacos con mayor rapidez que los no fumadores (inducción enzimática CYP1A). Verduras cruzíferas (lechuga, nabos, rábanos), aumentan reacciones de oxidación y de glucuronidación. Jugo de toronja, inhibe la CYP3A4 Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 26. Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 27. Riñón Sistema Hepatobiliar Pulmón Glándulas Salivales Glándulas Sudoríparas Estómago Intestino Colon Mama Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 28. • Principal vía de excreción de fármacos. • Con abundante irrigación, que recibe el 25% del Gasto Cardiaco. • Relevante para fármacos que se eliminan en forma inalterada. • Implica: Filtración glomerular Secreción tubular. Reabsorción tubular. FÁRMACOS Furosemida Bumetanida Piretanida Torasemida Ácido etacrínico Sulfato de morfina Fentanilo Nalbufina Carisoprolol Diazepam Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 29. Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 30. MECANISMO: Transporte activo desde el hepatocito hasta el polo biliar. Se conocen 3 sistemas: Aniones orgánicos (originales como los conjugados por ejemplo: con el ácido glucurónico). Cationes orgánicos (compuestos que contienen NH4+) Otras moléculas: sustancias neutras no ionizables (algunas hormonas y glucósidos cardiotónicos) Ejemplo: Ampicilina, Rifampicina, Nifedipino. Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 31. PULMONAR •Anestésicos generales •Líquidos volátiles y gases •Alcohol, gasolina, kerosene •Vía de administración que se utiliza en la practica medico-legal para las pruebas etílicas LACTEA POSIBLES EFECTOS EN EL LACTANTE Difusión pasiva •Ansiolíticos •Antibióticos SALIVA •Difusión simple de fármacos no ionizados. •Útil para determinar las concentraciones esenciales de fármacos •Permite valorar la velocidad de eliminación del fármaco como la antipirina y cafeína, que sirven para evaluar la función hepática. •- Tetraciclinas •- sulfamidas OTRAS VIAS •Sudor: por esta vía se eliminan sustancias como el alcohol, la antipirina, ácidos y bases débiles •Lagrimas •PIEL Y PELO: eliminación de materiales pesados: Arsenio, mercurio •semen Biotransformación y Excreción de Fármacos
- 32. FÁRMACOS SALIVA/PLASMA Acetaminofen 1.40 Anfetamina 2.76 Antipirina 0.92 Cafeína 0.55 Diazepam 0.029 Eritromicina 0.21 Lidocaina 1.78 Propanolol 12.0 Sulfacetamida 0.92 Teofilina 0.75 Biotransformación y Excreción de Fármacos