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FARMACOCINÉTICA
    BIOTRANSFORMACIÓN:
    Los fármacos para ser eliminados del organismo deben ser
      biotransformados o metabolizados en compuestos polares ya
      que tienden a ser muy lipofílicos y se encuentran no
      ionizados al pH fisiológico.




1
FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
    Los mecanismos de biotransformación originan
     modificaciones de las drogas llamados metabolitos, que son
     usualmente sustancias más hidrosolubles.
    La Biotransformación se divide en 2 Fases:
      FASE I: Fase de Funcionalización (Oxidación Reducción).
      FASE II: Fase de Conjugación.




2
FASE I: FUNCIONALIZACIÓN
     Consisten en
        reacciones de oxidación y reducción: alteran o crean nuevos grupos
         funcionales.
        reacciones de hidrólisis: rompen enlaces ésteres y amidas liberando nuevos
         grupos funcionales.
     Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la
      molécula y determinan algunos o varios de estos resultados:
     a) inactivación
     b) conversión de un producto inactivo en otro activo, en cuyo caso el
      producto original se denomina profármaco
     c) conversión de un producto activo en otro también activo, cuya
      actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente
      similar o distinta de la del fármaco original
     d) conversión de un producto activo en otro activo, con actividad
      tóxica.

3
FASE I
    1. REACCIONES DE OXIDACIÓN: se producen
       preferentemente en la fracción microsómica del hígado y
       de otros tejidos, también en menor grado, en la
       mitocondria.
    2. REACCIONES DE REDUCCIÓN: ocurren en la
       fracción microsómica.
    3. REACCIONES DE HIDRÓLISIS: se producen en el
       plasma y en diversos tejidos.
    FASE II
    4.   REACCIONES DE CONJUGACIÓN: ocurren en el
         hígado y otros tejidos.

4
REACCIONES DE OXIDACIÓN
     CITOCROMO P-450: Es el más utilizado en el metabolismo de
      fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a
      que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan.
     Ubicación: en la fracción microsómica del hígado, que
      corresponde a las membranas que conforman el retículo
      endoplásmico liso; por lo tanto, para llegar a ellas, los fármacos
      deben tener cierto grado de lipofilia.
     Las enzimas que intervienen son MONOOXIGENASAS DE
      FUNCIÓN MIXTA:
      Monooxigenasas: utilizan una molécula de O2, pero sólo
       emplearán un átomo para la oxidación del sustrato.
      Función Mixta: el otro átomo de oxígeno se reduce para formar
       agua por acción de un donante de electrones externo.

5
REACCIONES DE OXIDACIÓN(Cit P-
    450)




6
Existen numerosos citocromos P450, cada uno de ellos
     determinados genéticamente por un gen específico. Cada
     citocromo es específico para determinado sustrato y
     también en su inductibilidad por drogas o xenobióticos.
    INDUCCIÓN ENZIMÁTICA: Las enzimas microsomales
     son inducibles, es decir que la síntesis de las mismas se
     incrementa por acción de las drogas que serán
     biotransformadas. Este fenómeno explica numerosos casos de
     tolerancia a drogas.



7
TIPOS DE REACCIONES OXIDATIVAS




8
OXIDACIONES EXTRAMICROSOMALES
     Se producen intracelularmente, por lo general en las
      mitocondrias.
    Alcohol y aldehído-deshidrogenasas: son enzimas poco
      específicas que oxidan diversos alcoholes y aldehídos,
      por ejemplo, el alcohol etílico, los aldehídos formados tras la acción
        de la monoaminooxidasa sobre las aminas biógenas. Su coenzima es la
        NAD.
           R—CH2OH                   R—COOH
    Xantinooxidasas: oxidan purinas (cafeína)
    Monoaminooxidasas (MAO): oxidan la noradrenalina, 5-
      hidroxitriptamina y otras aminas biógenas.
                   R—CH2—NH2           R—CHO + NH3

9
REACCIONES DE REDUCCIÓN
     Se llevan a cabo en la fracción microsómica
      hepática, en otros tejidos y en las bacterias
      intestinales.
     Ejemplo:




10
REACCIONES DE HIDROLISIS




11
FASE II
     Son reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el
      metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato
      endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético
      o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la
      molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y
      se facilita su excreción; pero en ocasiones la conjugación
      puede activar el fármaco.
     Ocurren generalmente en hígado aunque también en otros
      tejidos.



12
REACCIONES DE CONJUGACIÓN




         Otros tipos de Conjugaciones puede realizarse con:
         •GLUTATIÓN
         •METILO (METILACIÓN)
         •RIBONUCLEOSIDOS Y RIBONUCLEOTIDOS
13
FACTORES QUE AFECTAN LA
     BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS




14
CONCEPTO
      De los cuatro procesos cinéticos, la biotransformación es la más
       sometida a la acción modificadora de diversos factores:
         Edad:
           Corta edad: inmaduréz metabólica + inmaduréz renal= riesgo de intoxicación.
           Edad avanzada: disminución de la dotación enzimática del hígado + flujo hepático
            disminuído + reducción de la función renal= aumento de la vida media y riesgo de
            intoxicación
         Sexo:
           El estado hormonal influye en la actividad de enzimas microsomales.
           Ej: la testosterona reduce la vida ½ de antipirina.
         Alteraciones patológicas:
           Los procesos de metabolización son profundamente alterados en situaciones en que el
            hígado se ve intensamente afectado.
         Dieta:
           La dieta puede influir sobre la flora digestiva y su capacidad de metabolizar ciertos
            fármacos.
         Inducción enzimática.


15
INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
     La exposición crónica a un contaminante ambiental o a
       un fármaco provoca en diversos tejidos un incremento en la
       actividad metabolizante de la fracción microsómica. Este
       aumento es consecuencia de una estimulación específica de la
       síntesis de ciertos sistemas enzimáticos.




16
Excreción o eliminación




17
1)   Por Distribución o redistribución en diversos compartimentos
     2)   Por Inactivación metabólica




     3)   Excreción por varias vías:
     Riñón
     Hígado
     Ap. Digestivo
     Circulación enterohepática (bilis)
     Pulmones
     Saliva, leche

     CUIDADO: LECHE, HUEVOS, ´MUSCULOS; ETC

18
Parámetros farmacocinéticos




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Farmacocinética

  • 1. FARMACOCINÉTICA BIOTRANSFORMACIÓN: Los fármacos para ser eliminados del organismo deben ser biotransformados o metabolizados en compuestos polares ya que tienden a ser muy lipofílicos y se encuentran no ionizados al pH fisiológico. 1
  • 2. FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Los mecanismos de biotransformación originan modificaciones de las drogas llamados metabolitos, que son usualmente sustancias más hidrosolubles. La Biotransformación se divide en 2 Fases: FASE I: Fase de Funcionalización (Oxidación Reducción). FASE II: Fase de Conjugación. 2
  • 3. FASE I: FUNCIONALIZACIÓN  Consisten en  reacciones de oxidación y reducción: alteran o crean nuevos grupos funcionales.  reacciones de hidrólisis: rompen enlaces ésteres y amidas liberando nuevos grupos funcionales.  Estos cambios producen en general un aumento en la polaridad de la molécula y determinan algunos o varios de estos resultados:  a) inactivación  b) conversión de un producto inactivo en otro activo, en cuyo caso el producto original se denomina profármaco  c) conversión de un producto activo en otro también activo, cuya actividad aprovechable con fines terapéuticos puede ser cualitativamente similar o distinta de la del fármaco original  d) conversión de un producto activo en otro activo, con actividad tóxica. 3
  • 4. FASE I 1. REACCIONES DE OXIDACIÓN: se producen preferentemente en la fracción microsómica del hígado y de otros tejidos, también en menor grado, en la mitocondria. 2. REACCIONES DE REDUCCIÓN: ocurren en la fracción microsómica. 3. REACCIONES DE HIDRÓLISIS: se producen en el plasma y en diversos tejidos. FASE II 4. REACCIONES DE CONJUGACIÓN: ocurren en el hígado y otros tejidos. 4
  • 5. REACCIONES DE OXIDACIÓN  CITOCROMO P-450: Es el más utilizado en el metabolismo de fármacos, tanto por la variedad de reacciones oxidativas a que da lugar como por el número de fármacos que lo utilizan.  Ubicación: en la fracción microsómica del hígado, que corresponde a las membranas que conforman el retículo endoplásmico liso; por lo tanto, para llegar a ellas, los fármacos deben tener cierto grado de lipofilia.  Las enzimas que intervienen son MONOOXIGENASAS DE FUNCIÓN MIXTA: Monooxigenasas: utilizan una molécula de O2, pero sólo emplearán un átomo para la oxidación del sustrato. Función Mixta: el otro átomo de oxígeno se reduce para formar agua por acción de un donante de electrones externo. 5
  • 7. Existen numerosos citocromos P450, cada uno de ellos determinados genéticamente por un gen específico. Cada citocromo es específico para determinado sustrato y también en su inductibilidad por drogas o xenobióticos. INDUCCIÓN ENZIMÁTICA: Las enzimas microsomales son inducibles, es decir que la síntesis de las mismas se incrementa por acción de las drogas que serán biotransformadas. Este fenómeno explica numerosos casos de tolerancia a drogas. 7
  • 8. TIPOS DE REACCIONES OXIDATIVAS 8
  • 9. OXIDACIONES EXTRAMICROSOMALES  Se producen intracelularmente, por lo general en las mitocondrias. Alcohol y aldehído-deshidrogenasas: son enzimas poco específicas que oxidan diversos alcoholes y aldehídos, por ejemplo, el alcohol etílico, los aldehídos formados tras la acción de la monoaminooxidasa sobre las aminas biógenas. Su coenzima es la NAD. R—CH2OH R—COOH Xantinooxidasas: oxidan purinas (cafeína) Monoaminooxidasas (MAO): oxidan la noradrenalina, 5- hidroxitriptamina y otras aminas biógenas. R—CH2—NH2 R—CHO + NH3 9
  • 10. REACCIONES DE REDUCCIÓN Se llevan a cabo en la fracción microsómica hepática, en otros tejidos y en las bacterias intestinales. Ejemplo: 10
  • 12. FASE II Son reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el metabolito procedente de la fase I se acopla a un sustrato endógeno, como el ácido glucurónico, el ácido acético o el ácido sulfúrico, aumentando así el tamaño de la molécula, con lo cual casi siempre se inactiva el fármaco y se facilita su excreción; pero en ocasiones la conjugación puede activar el fármaco. Ocurren generalmente en hígado aunque también en otros tejidos. 12
  • 13. REACCIONES DE CONJUGACIÓN Otros tipos de Conjugaciones puede realizarse con: •GLUTATIÓN •METILO (METILACIÓN) •RIBONUCLEOSIDOS Y RIBONUCLEOTIDOS 13
  • 14. FACTORES QUE AFECTAN LA BIOTRANSFORMACIÓN DE FÁRMACOS 14
  • 15. CONCEPTO  De los cuatro procesos cinéticos, la biotransformación es la más sometida a la acción modificadora de diversos factores:  Edad:  Corta edad: inmaduréz metabólica + inmaduréz renal= riesgo de intoxicación.  Edad avanzada: disminución de la dotación enzimática del hígado + flujo hepático disminuído + reducción de la función renal= aumento de la vida media y riesgo de intoxicación  Sexo:  El estado hormonal influye en la actividad de enzimas microsomales.  Ej: la testosterona reduce la vida ½ de antipirina.  Alteraciones patológicas:  Los procesos de metabolización son profundamente alterados en situaciones en que el hígado se ve intensamente afectado.  Dieta:  La dieta puede influir sobre la flora digestiva y su capacidad de metabolizar ciertos fármacos.  Inducción enzimática. 15
  • 16. INDUCCIÓN ENZIMÁTICA La exposición crónica a un contaminante ambiental o a un fármaco provoca en diversos tejidos un incremento en la actividad metabolizante de la fracción microsómica. Este aumento es consecuencia de una estimulación específica de la síntesis de ciertos sistemas enzimáticos. 16
  • 18. 1) Por Distribución o redistribución en diversos compartimentos 2) Por Inactivación metabólica 3) Excreción por varias vías: Riñón Hígado Ap. Digestivo Circulación enterohepática (bilis) Pulmones Saliva, leche CUIDADO: LECHE, HUEVOS, ´MUSCULOS; ETC 18