El documento habla sobre la biotransformación de fármacos en el cuerpo. Explica que la biotransformación ocurre principalmente en el hígado y consiste en dos fases. La Fase I introduce nuevos grupos funcionales por medio de reacciones como la oxidación. La Fase II conjuga el fármaco con ácidos para hacerlo más soluble, como la glucuronidación. También describe los factores que afectan la biotransformación como la edad, sexo y enfermedades.

1. UNIVERSIDAD ALAS PERUANAS FARMACOCINETICA Q.F. HENRY MONTELLANOS C. BIOTRANSFORMACION

2. BIOTRANSFORMACION

4. ¿Dónde se Realiza? Hígado Células del TGI Riñón Bazo Gonadas Placenta Epidermis Sangre SISTEMA MICROSOMAL Contiene el principal sistema enzimático; las enzimas son de naturaleza lipidica y solo biotransforman compuestos xenobioticos Oxidasas Reductasas Esterasas Glucuroniltransferasas

6. Fases del Proceso de Biotransformación Inactivos Hidrosolubles Conjugación Fase II (sistémica) Activos Poco activos Inactivos Oxidación Reducción Hidrólisis Fase I (no sistémica) Metabolítos Reacción Fase

7. REACCIONES DE FASE 1 Esto lo logran transformando los grupos funcionales del xenobiótico en sitios que pueden llevar a cabo reacciones de la Fase II, o bien introducen grupos nuevos que le dan esta característica.

8. REACCIONES DE FASE 1 La Fase I es un conjunto de reacciones de oxidación que preparan a los tóxicos para que puedan transformarse por las reacciones de la Fase II

9. REACCIONES DE FASE 1 Se refiere a los procesos de: Oxidación Reducción Hidroxilación Metilación Transmetilación Acetilación, etc.

10. REACCIONES DE FASE 1 En general estas reacciones introducen nuevos grupos funcionales a la molécula original.

12. REACCIONES DE FASE 1 Para hacer este trabajo las células cuentan con dos sistemas de enzimas, que tienen la función de introducir en el substrato un átomo de oxígeno proveniente del oxígeno molecular (oxigenasas de función mixta).

13. REACCIONES DE FASE 1 Estos dos sistemas son: Las amino-oxigenasas Los Citocromos P-450. Ambos sistemas se encuentran localizados en el retículo endoplásmico. Las amino-monoxigenasas oxidan aminas y compuestos sulfurados

14. REACCIONES DE FASE 1 Los Citocromos P-450 están formados por dos proteínas diferentes, una tiene función de reductasa y la otra es una hemoproteína con actividad de oxigenasa.

15. REACCIONES DE FASE 1 La oxigenasa es una proteína, que en estado reducido y monoxicarbonada, presenta un pico de absorción a 450 nm. Que es lo que le da el nombre a esta familia de enzimas.

16. REACCIONES DE FASE 1 El mecanismo de la reacción de la oxidación del xenobiótico catalizada por citocromo P-450, en términos generales es como sigue: (A) El xenobiótico entra a su sitio activo que se encuentra en la oxigenasa.

18. REACCIONES DE FASE 1 (B) La reductasa transfiere un electrón al hierro hemático reduciédolo del nivel (III) a (II),

19. REACCIONES DE FASE 1 (C) la reducción abre el sitio activo del O 2 ,

20. REACCIONES DE FASE 1 (D) el O 2 entra a su sitio activo y oxida al xenobiótico que está en la superficie de la enzima transfiriéndole uno de los átomos de oxígeno

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30. REACCIONES FASE 2 No hay introducción de nuevos grupos funcionales. Es la combinación del fármaco con ácidos orgánicos para formar ésteres o sales más solubles. El ácido mas corrientemente implicado en este proceso es el ácido glucurónico y sus sales se conocen como glucuronidos.

31. REACCIONES FASE 2 Fase I seguida de Fase II: Recordemos que los sistemas enzimáticos son saturables y por esta razón, un mismo fármaco puede seguir varios caminos de biotransformación dependiendo de la cantidad de éste.

32. REACCIONES FASE 2 Fase I seguida de Fase II: Es lógico pensar que en otros lugares del organismo se puede realizar el proceso de biotransformación, pero su contribución al efecto global carece de importancia

33. REACCIONES FASE 2 Efecto del primer paso: Cuando se administra un fármaco por vía parenteral, inhalatoria, transdérmica o sublingual, éste tiene la oportunidad de actuar primero y luego, a su paso por el hígado, ser inactivado.

34. REACCIONES FASE 2 Efecto del primer paso: Pero si se administra por vía oral, es recogido por los vasos mesentéricos y luego la circulación portal lo conduce al hígado, donde es biotransformado sin haber actuado. A este último fenómeno se le llama efecto del primer paso o eliminación presistémica.

35. REACCIONES FASE 2 Efecto del primer paso: También se puede aceptar este término para las reacciones de hidrólisis que ocurren en el sitio de aplicación, como en el caso de la lidocaína cuando es dada por vía IV debido a que sufre una hidrólisis por las esterasas plasmáticas lo que inactiva el fármaco sin necesidad de que pase por el hígado lo mismo ocurre con algunos fármacos dados por vía oral en forma de estearatos, lactobionato, succinato, etc, cuya hidrólisis ocurre en el tracto gastrointestinal.

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37. REACCIONES FASE 2 Glucuronidación La reacción consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del tóxico. La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico.

38. REACCIONES FASE 2 Glucuronidación .- La enzima se encuentra localizada en el retículo endoplásmico, a diferencia de las otras enzimas de la Fase II que se localizan en el citosol.

39. REACCIONES FASE 2 Glucuronidación .- Los compuestos glucuronidados son muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis. Existe un número muy grande de xenobióticos que son substrato de esta enzima.

40. REACCIONES FASE 2 Sulfatación .- La reacción consiste en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3´-fosfoadenosil-5´-fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobiótico.

41. REACCIONES FASE 2 Sulfatación .- La reacción es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol. El producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina.

42. REACCIONES FASE 2 Aminoacidación .- La reacción consiste en la formación de una unión peptídica entre el grupo amino de un aminoácido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobiótico.

43. REACCIONES FASE 2 Aminoacidación .-. Obviamente para que esta reacción se pueda dar es indispensable que el xenobiótico tenga un grupo carboxilo.

44. REACCIONES FASE 2 Aminoacidación .-. Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del riñón reconoce al aminoácido

45. REACCIONES FASE 2 Glutationización .- La glutationización consiste en la adición de glutatión (GSH), a través de su grupo sulfhidrilo (nucleofílico), con un carbón electrofílico del xenobiótico.

46. REACCIONES FASE 2 Glutationización .-. La reacción es catalizada por la glutatión-S-transferasa y el glutatión mismo es el cofactor de alta energía .

47. REACCIONES FASE 2 Glutationización .- El glutatión es un tripéptido, Glu-Gli-Cis. Esta reacción es importante en la destoxificación de epóxidos y peróxidos.

48. REACCIONES FASE 2 Glutationización .- La glutatión-S-transferasa se encuentra en células de muy diversos tejidos. Si esta reacción disminuye significativamente el nivel celular de glutatión, el organismo puede sufrir daños considerables debido a la peroxidación de lípidos o por otros tipos de agresión química

49. REACCIONES FASE 2 Metilación .- La metilación juega un papel menor en la biotransformación de xenobióticos, excepto en la destoxificación de arsénico. Los compuestos inorgánicos de arsénico se transforman en metabolitos monometilados y dimetilados que son menos tóxicos.

50. REACCIONES FASE 2 Metilación .- La reacción consiste en la transferencia de un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosil-metionina ).

51. REACCIONES FASE 2 Metilación .- La metilación es importante en la transformación de compuestos endógenos y forma parte en la biosíntesis de varios aminoácidos y esteroides, así como en la metilación del ADN .

52. REACCIONES FASE 2

53. REACCIONES FASE 2 Capacidades y Afinidades de las Reacciones de Conjugación REACCIÓN CAPACIDAD AFINIDAD Glucuronidación Alta Baja Aminoacidación Media Media Sulfatación Baja Alta Glutationización Baja Alta Acetilación Variable Variable

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55. REACCIONES FASE 2

56. REACCIONES FASE 2

58. METABOLISMO DE FARMACOS

60. Causas que modifican el metabolismo de los fármacos QUIMICOS - GENETICOS - FISIOLOGICOS - FARMACOLOGICOS - PATOLOGICOS

61. Factores químicos La posición de determinado grupo funcional influye sobre la biotransformación, así como la diferencia en la distribución de cargas en las moléculas desempeña un importante papel.

62. Factores químicos Por ejemplo, los D-esteroisómeros de algunos aminoácidos pueden inhibir el metabolismo del L-estereoisómero (como en el caso de la histidina).

63. Factores químicos El grado de oxidación es también importante: la clorotiazida se excreta por orina inmodificada. mientras que la hidroclorotiazida se elimina parcialmente biotransformada

64. Factores genéticos Para evaluar los factores genéticos se debe consideran dos casos: 1. Diferencias entre especies que son cuantitativas y cualitativas. 2. Diferencias dentro de una misma especie.

65. Diferencias entre especies . Las vías metabólicas difieren según la especie: como por ejemplo: la anfetamina sufre parahidroxilación en la rata y desaminación oxidativa en el hombre y conejo. El gato carece de glucuroniltransferasa, en tanto que el cobayo es incapaz de formar ácido mercaptúrico y el perro de acetilar las sulfonamidas.

66. Diferencias genéticas dentro de una misma especie . Si tenemos en cuenta, la raza, por ejemplo, se ha observado que ciertas razas de conejos están provistos de una esterasa capaz de hidrolizar la atropina. A su vez, dentro de una misma raza hay variaciones considerables en la acetilación de determinadas aminas e hidrazidas. hidrólisis de esteres ,

67. Factores fisiológicos Edad . Desempeña un papel importante dado que el sistema enzimático metabolizador de fármacos está disminuido en el feto y se incrementa en el recién nacido, alcanzando los niveles del adulto al cabo de ocho semanas .

68. Factores fisiológicos Edad . Por este motivo está rigurosamente contraindicada la administración de cloranfenicol a recién nacidos y prematuros, porque debido al déficit de glucuronil-transferasa (enzima microsomal) no pueden conjugarlo, teniendo lugar la presentación de un cuadro clínico de evolución fatal, denominado síndrome gris del recién nacido, y caracterizado por distensión abdominal, disnea, colapso vasomotor y cianosis.

69. Factores fisiológicos Nutrición . La actividad de muchas enzimas depende del estado nutricional del animal. Las dietas carentes del calcio, potasio, ácido ascórbico y proteínas, incrementan la sensibilidad a los fármacos, debido a una inhibición del sistema microsomal.

70. Factores fisiológicos Sexo . En general, las mujeres son mucho más sensibles a la acción de los fármacos que los hombres. La morfina manifiesta en la mujer efectos excitantes, que no se presentan en el varón adulto, que podría deberse a su diferente dotación hormonal, ya que la castración de los animales machos incrementa la sensibilidad a los fármacos

71. Factores fisiológicos Gestación . La vulnerabilidad a los fármacos aumenta durante la gestación. Este fenómeno se ha relacionado con la elevación de las cifras de progesterona que, in vitro, inhibe los enzimas glucuroniltransferasa y sulfocinasa, y los procesos de hidroxilación aromática y N-dealquilación. Por este mecanismo los anticonceptivos orales aumentan la sensibilidad de los fármacos.

72. Factores fisiológicos Hormona s . Las hormonas tiroideas en tratamiento prolongado aceleran el metabolismo de los fármacos. De ahí que este efecto es anulado por la administración de insulina. La adrenalectomía inhibe el metabolismo de los fármacos, que se restaura por la administración de corticoides.

75. Patológicos Insuficiencia hepática , Enfermedad del hígado, por la cual el hígado no tiene capacidad para metabolizar el fármaco

76. Yatrógenos Si se administran dos fármacos simultáneamente uno puede afectar a la metabolización del otro activando o inhibiendo dicha metabolización.

77. Yatrógenos Un fármaco puede ser inductor metabólico. Este puede actuar sobre una célula, lo que dará lugar a un aumento en la liberación de enzima; pero también puede actuar directamente sobre una enzima..

78. GRACIAS