La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta a un porcentaje no despreciable de la población mundial, con una prevalencia del 3% (unos170 millones de personas). El tratamiento de la hepatitis C ha ido evolucionando notablemente desde sus inicios en los años 90 con interferón en monoterapia y tasas de curación del 10%, hasta la actualidad con la posibilidad de triple terapia en determinados pacientes con interferón pegilado más ribavirina y un inhibidor de proteasa alcanzando tasas de curación cercanas al 80%. Sin embargo parece que la revolución aún está por llegar, ya que en los últimos años están apareciendo nuevas moléculas con perspectivas muy favorables en cuanto a eficacia, seguridad y facilidad en la administración, respecto al tratamiento actual, muchas de ellas todavía en fase de investigación. A continuación podéis ver la sesión monográfica que se presentó en el Servicio de Farmacia del Hospital Taulí sobre las nuevas perspectivas en el tratamiento de esta patología.

1. NOVEDADES EN EL
TRATAMIENTO DE LA
HEPATITIS C
María de Castro Julve
Servicio de Farmacia.
Hospital Universitario Parc Taulí. Sabadell

2. Esquema
 Epidemiología
 Fisiopatología de la hepatitis C
 Características del VHC
 Tratamiento
 Objetivo terapéutico
 Factores condicionantes
 Evolución
 Tratamiento actual
 Limitaciones de las terapias actuales
 Nuevos fármacos
 Agentes antivirales directos (AAD)
 Agentes frente a dianas del hospedador
 Reflexiones
 Nuevos retos para el farmacéutico

3.  1989 identificación del VHC (no A/no B).
 170 millones de personas infectadas en el mundo (3%).
 800.000 personas en España.
 Vías de transmisión:
 Parenteral: UDVP, transfusiones de sangre o hemoderivados (antes de los
años 90), personal sanitario, HD, tatuajes, piercing…
 Perinatal
 Sexual
 Gran variabilidad genética: 6 genotipos y numerosos subtipos
Epidemiología

4. Epidemiología

5. Genotipo Localización
1 Mundial, principalmente EE.UU (1a) y Europa (1b)
2 Mundial, principalmente Europa y Japón
3 India
4 África, Oriente medio
5 Sur de África
6 Hong Kong, sudeste Asia

6. Fisiopatología
 Periodo incubación: entre 2 sem y 6 meses.
 Curso clínico variable: infección aguda o crónica.
 Factores de riesgo de cronicidad: género masculino,
edad avanzada, alcohol, obesidad, coinfección VIH,
diabetes y esteatosis.
 Hepatitis C crónica: generalmente asintomática pero
riesgo de cirrosis y hepatocarcinoma.

7. 70%70% 20 - 30%20 - 30%
2 - 4%2 - 4%
60 – 85%60 – 85%
15 – 40%15 – 40%
30%30%
Hepatitis C
Infección
Crónica
Resolución
Normalización
ALT
Hepatitis
Crónica
Cirrosis
Hepatocarcinoma
Muerte
Poterucha, J: Gastroenterology and Hepatology Part II. Mayo Clinic Internal Medicine Review, 8th. Edition.
Informa Healthcare, 2008. p. 301.
RaroRaro
Historia natural de la Hepatitis C

8. Características del VHC
 Virus RNA+ monocatenario, familia Flaviviridae
 Codifica una poliproteína viral que a su vez es
fragmentada en 10 polipéptidos con diferentes
funciones:
 Estructurales: Core, Envuelta (E1 y E2)
 No estructurales (NS):
NS1, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B.
Forman un complejo con el RNA viral para
iniciar la replicación viral en la membrana del
RE
 Unión a gotas lipídicas o lipoproteínas
 Alta tasa de replicación

9. Características del VHC

10. Ciclo biológico del VHC
Current and Future Therapies for Hepatitis C Virus Infection. T. Jake Liang, M.D., and Marc G.
Ghany, M.D., M.H.Sc. N Engl J Med 2013;368:1907-17.

11. Complejo de replicación del VHC

12. Tratamiento
 Objetivo: curar la infección por VHC (RVS a las 24 semanas de
acabar el ttmto)
 Biterapia / Triple terapia
 Duración del tratamiento: 24/48 semanas
Factores a tener en cuenta
Genotipo viral
Naive o pretratado (respuesta al ttmto previo)
Grado de fibrosis
Cirrosis
IL28B (CC, CT, TT)
Respuesta durante el tratamiento (reglas de parada)

13. Evolución del tratamiento
Genotipo 1
Boceprevir
Telaprevir

14. Tratamiento actual
Genotipos 2-3
 pegIFN sc 1/sem + RBV 800 mg/día (2-0-2) durante 24 sem
Genotipos 4 y 6
 pegIFN sc 1/sem + RBV 15mg/kg/día durante 48 sem
Genotipo 1
 Biterapia (genotipo IL28B CC)
 Triple terapia:
 pegIFN sc 1/sem + RBV 15mg/kg/día (3-0-3 ó 2-0-3)
+
 Telaprevir 2250mg/día: 3-0-3
 Boceprevir 2400mg/día: 4-4-4
Con alimentos

15. 1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48
BOPBOP
IFN/RBVIFN/RBV
BOPBOP
IFN/RBVIFN/RBV
Naïve
indetectable W8 & W24
Naïve
detectable W8
indetectable W24
TVRTVR
IFN/RBVIFN/RBV
TVRTVR
IFN/RBVIFN/RBV
Naïve
indetectable W4 & W12
Naïve
detectable W4 and/or W12
Cirróticos
Reglas de parada
Puntos de toma decisión. Evaluación ARN
VHC
Cirróticos
IFN/RBVIFN/RBV
BOPBOP
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
Esquema Tratamiento Pacientes Naive G1 Triple terapia

16. 1-4 4-8 8-12 12-16 16-20 20-24 24-28 28-32 32-36 36-40 40-44 44-48
BOCBOC
IFN/RBVIFN/RBV
BOPBOP
IFN/RBVIFN/RBV
Pacientes en recidiva
Respondedores Parciales
Respondedores Nulos
Pacientes Cirróticos
TVRTVR
IFN/RBVIFN/RBV
TVRTVR
IFN/RBVIFN/RBV
Pacientes en recidiva
Indetectable W4 & W12
Pacientes en recidiva
detectable W4 y/o W12
Respondedores Parciales
Respondedores Nulos
Cirróticos
Reglas de parada
Puntos de toma decisión.
Evaluación ARN VHC
TELAPREVIR
BOCEPREVIR
Esquema tratamiento pacientes pretratados G1 TT

17. Limitaciones de la triple terapia
 Mayor complejidad
 Profesionales sanitarios: mayor seguimiento pacientes
 Pacientes: mayor dificultad adherencia
 Más efectos adversos: anemia, disgeusia, disconfort anorrectal, rash...
 Interacciones farmacológicas
 Aparición de resistencias
 Administración sc pegIFN
 Restricciones dietéticas de los IP
 Poblaciones difíciles de tratar: cirrosis, co-VIH, tx hepático
T. Jake Liang, M.D., and Marc G. Ghany, M.D., M.H.Sc.
N Engl J Med 2013;368:1907-17.

18. Nuevas perspectivas
 Nuevas dianas terapéuticas:
 Virus (DAA = Direct-acting Antiviral Agents)
 Hospedador
 Numerosos fármacos en desarrollo clínico
 Algunos nuevos antivirales directos ya aprobados por la FDA y por
la EMA
 Posibilidad de regímenes sin interferón
 Ampliación de cobertura genotípica

19. Nuevas perspectivas

20. Nuevos fármacos
Grupo Fármacos
Inhibidores Proteasa NS3/NS4A Telaprevir, boceprevir, simeprevir,
asunaprevir, danoprevir,
faldaprevir, vedropevir...
Inhib. Polimerasa NS5B
Nucleós(t)idos
No nucleósidos
Sofosbuvir, tegobuvir...
Inhibidores NS5A Daclatasvir, ledipasvir...
Inhibidores ciclofilina Alisporivir…
Inhibidores de miR122 Miravirsen
Inhibidores de la entrada

21. Nuevas dianas terapéuticas

23. Inhibidores de proteasa: nueva generación
 Inhiben serinproteasa NS3/4A viral
 Boceprevir, telaprevir: primeros AAD
 2ª gen: Simeprevir, asunaprevir, danoprevir, faldaprevir, vedropevir...
 Autorizados FDA:
 Simeprevir (mayo 2013):
 Esquema similar a los IP de 1era generación
 Ventaja: sólo 1cápsula 150mg/día (con comida)
 EA: fotosensibilidad, rash,
 Polimorfismo viral G1a NS3 Q80K baja respuesta
 España: Asunaprevir programa de uso compasivo
 Baja barrera genética y resistencia cruzada IP
 Cobertura genotípica estrecha: G1

24. Inhibidores de la polimerasa NS5B
 Bloquean la RNA polimerasa viral
 Nucleósidos: terminación de cadena
 No nucleósidos: inhibición alostérica
 Sofosbuvir (Sovaldi ® 400mg): 1comp/24h + RBV +/- IFN
 Aprobado por la AEMPS (05-03-14). (No comercializado)
 Actúa contra todos los genotipos del VHC (pangenotípico)
 Posibilidad de tratamientos sin IFN (IFN-free regimens)
 EECC junto con inhibidores de NS5A
 (EE.UU 1.000$ cada comprimido!!)

25. Inhibidores de la polimerasa NS5B:
Sofosbuvir
Ficha técnica sofosbuvir

26. Inhibidores de NS5A
 NS5A: esencial para el complejo de replicación
 Daclatasvir, ledipasvir...
 Alta eficacia
 Alta potencia
 Pocos efectos adversos
 Daclatasvir
 EECC IFN-free
 Programa uso compasivo
 Parc Taulí: 1 paciente en programa de uso compasivo
con daclatasvir + asunaprevir por intolerancia previa a
IFN.

27. Fármacos frente a dianas del
hospedador
 Inhibidores de ciclofilina A: alisporivir (2cáp 200mg c/12h)
 Bloquean el complejo de replicación viral en el que la ciclofilina
A es necesaria.
 Inhibidores de miR122: miravirsen (1iny/sem sc)
 Inhiben un microRNA expresado mayoritariamente en el hígado
y que al unirse al RNA viral facilita la replicación.
 No se han identificado resistencias
 Inhibidores de la entrada: frente a receptores específicos de
hepatocitos. Útiles principalmente en pacientes transplantados.
(Primeras fases de desarrollo)
o Menor frecuencia de resistencias que con AAD
o Mecanismo complementario a los AAD
o Amplia cobertura genotípica

28. Propiedades farmacológicas de los nuevos antivirales
Propiedad Antivirales directos (AAD) Antivirales frente a dianas del hospedador
Inhib.
Proteasa
NS3/4A
Inhib. Polimerasa NS5B Inhib. NS5A
Inhib.
Ciclofilina A
Inhib. MiR122 Inhib. Entrada
Análogos de
nucleósidos
No AN
Eficacia Elevada Elevada Media-baja Elevada Media Media Media-baja
Cobertura
genotípica
Estrecha
(mayor 2ªgen)
Amplia Estrecha Media Amplia Amplia Amplia
Probabilidad
de
resistencias
Elevada Baja Elevada
Baja
(dependiente
del genotipo)
Baja Baja Desconocida
Ef. Adversos Importantes
Posiblemente
importantes
Dependientes
del fármaco
Moderados
Posiblem.
importantes
Desconocidos
Posiblem.
importantes
Interacciones Importantes Mínimas Desconocidas Desconocidas
Posiblem.
importantes
Desconocidas Desconocidas

29. Tratamiento de la Hepatitis C
PRESENTE
Alta eficacia triple terapia
IP sólo en G1
Complejidad selección pautas
terapéuticas
Tratamientos complejos:
•Posología
•Esquemas terapéuticos
Duración del tratamiento (6-12meses)
PegIFN sc
Efectos adversos importantes
Coste alto
FUTURO
Mayor eficacia
Mayor cobertura genotípica
Mayor complejidad selección pautas
terapéuticas
Menor complejidad del tratamiento:
•Posología más sencilla
•Esquemas terapéuticos
Tratamientos más cortos (3-6meses)
Terapias libres de IFN
Mejor perfil de efectos adversos
Costes muy elevados

30. Tratamiento VHC: pasado, presente y
futuro

31. Reflexiones
 Nuevo panorama prometedor
 Fármacos muy eficaces y con ventajas respecto a la terapia actual
 Costes elevados
 ¿A quién tratar?  Selección pacientes que más se puedan beneficiar
 ¿Con qué fármacos tratar?  Selección combinación más apropiada
en cada caso (eficacia y seguridad). Necesidad de nuevas guías
terapéuticas
 Nuevo modelo de prescripción
 Equipo multidisciplinar
 Mayor implicación del farmacéutico

32. Retos para el farmacéutico ante los nuevos
tratamientos para la Hepatitis C
ATENCIÓN FARMACÉUTICA
ESPECIALIZADA
COORDINACIÓN EQUIPO
MULTIDISCIPLINAR
GESTIÓN
VALIDACIÓN
FORMACIÓN

33. MUCHAS GRACIAS!!