Hepatitis B

Hepatitis B
28.07.2021
JUAN JOSÉ FONSECA MATA
INFECTOLOGÍA/MEDICINA INTERNA
HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO “DR. EDUARDO LICEAGA”

Agenda
Generalidades
Microbiología
Ciclo viral
Tamizaje
Marcadores serológicos
Diagnóstico
Historia natural
Tratamiento
Situaciones especiales
Conclusiones/comentarios

Generalidades
Primeramente descubierto por
Blumberg en aborígenes
australianos por la detección de su
antígeno 1965 (Ag Australia) y de
manera independiente por Prinnce
y Okochie en 1968
Las partículas virales fueron
descritas por Dane
mediante microscopia
electrónica en 1970
S. Tsukuda and K. Watashi ; Antiviral Research 182 (2020) 104925

Generalidades: vacunación
Gaceta Médica de México. 2014;150
2007:
vacunación
universal de
Hepatitis B al
nacimiento

Generalidades: prevalencia
Med Int Méx. 2020 enero-febrero;36(1):15-20.

Generalidades: transmisión
Solo causa enfermedad
en el humano
Transmisión sexual
Sanguíneo Vertical
Infect Dis Clin N Am 33 (2019) 1045–1062

Generalidades: historia natural
Hepatitis aguda a los 45 – 180
días de la exposición
Infección sintomática varía
acorde a la edad
•<10% en niños
•50% en adultos
•Hepatitis fulminante en 1 – 4%
Hepatitis crónica
•Inversamente asociado a la edad
•90% en niños
•10% en adultos

Microbiología
Reino. Rivoviria
Phylum Pararnaviridae
Clase Revtraviricetes
Orden: Blublervirales
Familia: Hepadnaviridae
Genu: Orthohepadnaviridae
Especie: Hepatitis B

Microbiología
• 3020 a 3320 nucleótidos (hebra larga)
• 1700 – 2800 (hebra corta)
DNA virus encapsulado de doble cadena
• 5 proteínas principales
• Gen P  polimerasa
• Gen C  Antígeno del core, Antígeno e
• Gen S  Antígeno S
• Gen X  Cofactor de replicación
4 genes
10 genotipos (A – J)

Microbiología
Genotipos
◦ A  África, Norteamérica y Europa
occidental
◦ B y C  Asia
◦ D  mediterráneo, medio oriente y
Asia central (asociado a HBeAg
negativo)
◦ E  África
◦ F  Sudamérica
◦ G  recombinante con genotipo A
◦ H  ¿México?
◦ I  Vietnam y Laos
◦ J  Japón
Genes 2018, 9, 495; doi:10.3390/genes9100495

Estructura
Esférica de 42 nm de diámetro
Formadas por una membrana
lipídica con 3 antígenos de
superficie
◦ Grande
◦ Mediano
◦ Pequeño
Rodean una nucleocápside
compuesta por
◦ Proteína del core (HBcAg)
◦ Polimerasa viral (Pol)
◦ DNA viral
Estructuras sub – virales
◦ 22 nm
◦ No infecciosas
◦ Carecen de nucleocápside
◦ Abundantes

DNA circular relajado
(rcDNA) de 3.2 kb
• Hebra (-) completa
• Hebra (+) incompleta
Se codifican 4
marcos de lectura
abiertos (ORF)
• C, P, S y X
De donde se
codifican las
proteínas
funcionales del virus
Material genético

Ciclo viral
Interacción
celular
Adhesión Proteoglicanos
de heparán
sulfato (HSPGs)
Co –
transportador
peptídico sodio
– taurocolato
(NTC/SLC10A1)
Expresado en hígado
Une una región de 2 – 48
aa de la región preS1
Esencial para la unión
con el receptor
Internalización Se dispara la
internalización
viral
dependiente de
endocitosis
mediada por el
receptor de
crecimiento
epidérmico
(EGFR)

En el
núcleo el
DNA
genómico
de HBV es
modificado
cccDNA persiste de
manera extra –
cromosómica
inheremente estable
Funciona
como
plantilla
para la
replicación
al largo
plazo
cccDNA puede tener
una vida media de 40
días a 9 meses
Dependiendo de la
respuesta inmune y la
estimulación de
citocinas
IFNa, IFNg, TNFa, LTb,
APOBEC3A/APOBEC3B son
inductores de inestabilidad
UBE2L3 y MSL2 modulan la
estabilidad de cccDNA al degradar
APOBEC3A y POBEC3B
Ciclo viral

Desde
ccDNA
Transcripción de 4
hebras de RNA
Regulados por 4
promotores
preS1, preS2,
core y X
Y 2 potenciadores Enchacer I y
II
Dependiente de la
RNA polimerasa de
la célula huésped
Ciclo viral

Encapcidación
Requiere
JHBc
Pol
RNA viral
Facilitado
por
Proteína chaperoina
Proteína de choque térmico 90 (HsP90)
HsP40
Proteína afín al estrés térmico 70
(Hsc70)
Interacción
con Pol
Proteína de motivo de unión de RNA 24
( RBM24)
Ciclo viral

Ciclo viral

HBx Esencial en la replicación viral
Proteína multipropósito
Se asocia al minimocrosoma de
cccDNA
Modula el reclutamiento de
cromatina
Controla el estado epigenético de
las histonas asociadas al cccDNA
Ciclo viral

HEPATOLOGY, VOL. 67, NO. 4, 2018
Tamizaje
EN GENERAL…
Personas provenientes de regiones con incidencia >2%
Usuarios de drogas inyectables
HSH
Inmunosupresión farmacológica
Donadores sanguíneos
Elevación de ALT/AST no explicada
ERC/IRC
Mujeres embarazadas
Insuficiencia hepática
PVVIH
Riesgo ocupacional
Viajeros a países de alta incidencia
Internos
Promiscuidad sexual
No vacunados
CUESTIONES PRÁCTICAS
Tamiz con HBsAg
y ANTI – HBsAg
Personas ANTI –
HBsAg ( - ) se
deben vacunar
La determinación
de ANTI – HBcAg
no es de rutina
Se utiliza en pacientes con
inmunocompromiso
Por riesgo de
”reactivación”

Tamizaje
La presencia de HBsAg
establece el diagnóstico de
hepatitis B
La infección crónica se
establece por la persistencia
de HBsAg más de 6 meses
La prevalencia varía entre
países
◦ Alta >8%
◦ Intermedia 2 – 7%
◦ Baja <2%
International Journal of Epidemiology, 2021, Vol. 50, No. 2
World J Clin Cases 2018 November 6; 6(13): 589-599

Tamizaje
ANTI – HBcAg aislado
En población de alto riesgo
• infección previa por HBV con recuperación y reducción de
los títulos de ANTI – HBsAg debajo del umbral de detección
• Falsos positivos
• Como marcador en la etapa de ventana (IgM)
• Mutaciones del HBsAg
Pacientes con inmunosupresión
◦ En riesgo de reactivación
◦ Tamizarse mediante ANTI – HBcAg

Marcadores serológicos
HBsAg
Indica infección
Primer marcador en
aparecer.
>6 meses = infección
crónica
HBeAg
Indica replicación
viral
Ausencia puede
indicar,
• Ausencia de replicación
• Mutaciones en la
región pre – core del
HBeAg
ANTI –
HBcAg
IgM indica infección
reciente
ANTI –
HBsAg
Indica inmunidad
ANTI –
HBeAg
Indica que no hay
replicación
Puede encontrarse
en pacientes con
mutaciones del
HBeAg
Peters MG. Hepatitis B virus infection: What is current and new. Top Antivir Med. 2019;26(4):112–6.

Diagnóstico

Diagnóstico
• HBsAg  Actividad de la enfermedad
• HBeAg  Replicación activa
• ANTI-HBsAg  inmunidad
• DNA  respuesta al tratamiento/HB
oculta
Serológico

Clasificación
Dependiendo de HBeAg

Historia natural
• HBeAg negativo
• Persistencia de replicación
viral
• Mínimo daño hepático
• DNA < 2000 UI/L
• HBeAg negativo
• Replicación viral persistente
• >2000 UI/L
• Daño hepático
• Replicación viral sostenida
• HBeAg (+) HBsAg(+)
• Daño hepático
• Periodo largo de infección
asintomática
• Alta tasa de replicación
• HBeAg (+) HBsAg(+)
• Carga viral alta
• Mínimo daño hepático
Infección
crónica
HBeAg (+)
Hepatitis
crónica
HBeAg (+)
Infección
crónica
HBeAg (-)
Hepatitis
Crónica
HBeAg (-)
Hepatitis B oculta
HBeAg (+)
HBsAg (-)
ANTI – HBsAg +/-
ANTI – HBcAg (+)
Puede haber replicación activa con
cara viral detectable

Historia natural
•HBsAg >6 meses
•HBeAg ( - ) / ANTI – HBeAg
( + )
•DNA < 2 000 UI/mL
•ALT normal
•Biopsia fibrosis variable
•HBsAg > 6 meses
•DNA > 20 000 UI/mL
(HBeAg +)
•DNA >2 000 UI/mL (HBeAg
-)
•ALT intermitentemente
elevada
•Biopsia inflamación
moderada/grave
•HBsAg >6 meses
•HBeAg ( + )
•DNA elevado
•ALT normal/elevación
mínima
•Biopsia inflamación
mínima
Inmuno-
tolerante
Inmuno-
activa
Inactiva

Diagnóstico
Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2: 123–34

Historia
natural
HBsAg (-)
TX
TX
Nature Reviews Drug Discovery volume 18, pages827–844 (2019)

Lancet 2018; 392: 2313–24
TX
TX

Determinantes del tratamiento
Hepatitis
crónica
• Elevación de ALT
Cirrosis
Co – infección
por VIH
Quimioterapia
Tratamiento
con biológicos
3er trimestre
del embarazo
Viremia mayor
a 200 000
UI/mL

Tratamiento
HBeAg ( + ) HBeAg ( - )
Journal of Hepatology 2017 vol. 67 j 370–398

Tratamiento

Tratamiento
Interferones
Análogos
nucleot(s)idos

Tratamiento

Tratamiento: eficacia
Pérdida de HBsAg

J Viral Hepat. 2020;27:650–662
Pérdida de HBsAg

GASTROENTEROLOGY 2012;142:1360–1368
Pérdida de HBsAg

Tratamiento: duración
Análogos nucleósidos
Duración
variable
HBeAg
Supresión
viral
Cirrosis
48 semanas
de
tratamiento
Seroconver
sión de 20
– 31%
Supresión
virológica
del 65%
Peg-IFN
A la seroconversión
de HBeAg  ANTI
HBeAg
12 meses
después de la
identificación
de la
seroconversión
Carga viral
indetectable
ALT
normal

INFγ: reglas de paro

Tratamiento: seguimiento
• Seguimiento cada 3 – 6
meses
HBeAg ( + )
quienes no inician
tratamiento
• DNA < 2 000 UI/mL
• No tienen criterio de
tratamiento
• Seguimiento cada 6 –
12 meses
HBeAg ( - )
• DNA >2 000 UI/mL
• No inician tratamiento
• Seguimiento cada 3
meses el 1er año
• Cada 6 meses de
manera indefinida
HbeAg ( - )
Journal of Hepatology 2017 vol. 67 j 370–
Hepatitis crónica Infección crónica

Tratamiento: metas
Supresión
persistente de
DNA viral
Pérdida de HBeAg
con/sin
seroconversión
Representa
control
parcial
Normalización de
ALT
Pérdida de HBsAg
con/sin
seroconversión
Representa
supresión
profunda de
la
replicación
viral
Journal of Hepatology 2017 vol. 67 j 370–

Tratamiento: metas
Control
inflamatorio
• Normalización de
la ALT
• Biopsia hepática
normal
Control
virológico
• Reducción de la
carga viral de HBV
Control
inmunológico
• Seroconversión
• HBsAg 
ANTIHBeAg
• HBsAg 
ANTIHBsAg

Tratamiento: resistencia
La mutaciones de
resistencia en pacientes
sin tratamiento previo
son raras
En pacientes en
tratamiento
La primera manifestación
de resistencia es el
aumento en la carga viral
>1log10
La mayoría de las
mutaciones reducen el
fitness viral
Surgimiento de
mutaciones
compensatorias

Tratamiento:
resistencia
Incidencia en el tiempo
( - ) ( + )

Resistencias innatas
son raras
Sospechar en perdida
del control virológico
Cambio a mono o
biterapia

Cambio en
el contexto
de
resistencia

Tratamiento: hepatitis aguda
>95% de los pacientes con hepatitis B
• No se requiere tratamiento antiviral
Solo en escenario de hepatitis B grave
• Insuficiencia hepática
• Considerar AN’s

Tratamiento: situaciones especiales
Cirrosis descompensada
◦ INF contraindicado
◦ Tratamiento con AN’s
◦ Considerar trasplante
◦ Monitoreo de toxicidad
Embarazo
◦ Tamiz en el 1er trimestre
◦ Pacientes embarazadas con fibrosis
avanzada/cirrosis se recomienda tratamiento
con TDF
◦ Pacientes embarazadas ya en tratamiento con
AN’s se debe migar a TDF
◦ Embarazadas con DNA >200 000 UI/mL o HBsAg
títulos >4 log la profilaxis con TDF se debe de
iniciar a las 24 – 28 SDG y hasta 12 semanas post
– parto
◦ No se contraindica la lactancia en pacientes en
tratamiento

Co – infección VIH
◦ Inicio temprano de TARV
◦ Esquema que contenga TDF o TAF
Co – infección VHC
◦ El tratamiento con AAD puede provocar la
reactivación de HBV
◦ Tratamiento con AN’s sin cumplen con criterios
de tratamiento
◦ HBsAg ( + )
◦ Profilaxis con NA’s hasta 12 semanas concluido tratamiento
con AAD
◦ HBsAg ( - ) / ANTI – HBcAg ( + )
◦ Monitorizar por ractivación

Inmunosupresión
◦ Todos los pacientes que se someterán a
inmunosupresión deben de tamizarse
◦ HBsAg ( + ) deben de recibir
profilaxis/tratamiento
◦ HBsAg ( - )/ANTI – HBcAg ( + ) deben de recibir
profilaxis
Manifestaciones extra – hepáticas
◦ Pacientes HBeAg deben de recibir tratamiento
con AN’s

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