Fracaso Virológico Asociado al Tratamiento de la Hepatitis C con los nuevos Antivirales de Acción Directa

1. FRACASO VIROLÓGICO ASOCIADO
A LOS NUEVOS AAD EN LA VHC
Mª Paz Quesada Sanz
FEA UGC de Farmacia
AGS Campo de Gibraltar
Noviembre 2016

2. INTRODUCCIÓN
En los últimos años, el abordaje terapeútico
de la VHC ha cambiado con la incorporación
de los nuevos fármacos de acción directa,
sin embargo, pueden generar nuevas
mutaciones de resistencia hasta ahora no
conocidas, haciendo que su eficacia se
reduzca y que aumente el fracaso
terapeútico.

3. DISTRIBUCIÓN MUNDIAL GENOTIPOS VHC
Existen 7 genotipos , numerados del 1 al 7, con una similitud entre ellos del
65%. Éstos, a su vez, se subdividen en subtipos, que se diferencian con una
letra minúscula. Se conocen un total de 67 subtipos, con una diferencia entre
ellos de un 15-30%

4. GRADO DE FIBROSIS DE LA VHC

5. MATERIAL GENÉTICO DEL VHC
Está formado por 2 regiones:
1. Región estructural: proteína p21 de la cápside y
la zona E1 y E2 que darán lugar a la proteína gp31 y
gp70 que darán lugar a la envoltura del virus.
2. Región no estructural: Dónde se generan un
conjunto de enzimas con acción proteasa:
NS3/NS4A, NS5B y NS5A, que codifican la
proteasa, polimerasa y una fosfoproteína,
respectivamente.

6. Inh.proteasa NS3/4A:
-Telaprevir
-Boceprevir
-Simeprevir
-Paritaprevir
-Grazoprevir
Inh.proteína NS5A:
-Daclatasvir
-Ledipasvir
-Ombitasvir
-Elbasvir
Inh.polimerasa
NS5B:
-Sofosbuvir
-Dasabuvir
-Deleobuvir
-Beclabuvir
GENOMA DEL VHC JUNTO A NUEVOS FÁRMACOS AAD Y SUS
DIANAS TERAPEÚTICAS

7. INHIBIDORES PROTEASA 1ª GENERACIÓN
TELAPREVIR (Incivo®) Y BOCEPREVIR (Victrelis®):
- Fueron aprobados en 2012. Se unen de forma reversible a la
proteasa NS3/NS4A
- Supusieron un gran avance en el tratamineto del VHC
genotipo 1, consiguiendo una RVS de hasta el 75 %, tanto en
pacientes naïve como previamente tratados.
- Si embargo, estos fármacos deben usarse en combinación
con PEG-INF y RBV
- No exentos de efectos adversos: Telaprevir se asocia a
exantemas, prurito y problemas gatrointestinales y Boceprevir a
anemias, neutropenias, vómitos, diarreas y disgeusia.

8. INHIBIDORES PROTEASA 2ª GENERACIÓN
SIMEPREVIR (Olysio®):
- Aprobado en 2014, con similar eficacia a telaprevir y boceprevir pero
con menos efectos adversos.
- Se utiliza en combinación con Peg-INF, RBV o Sofosbuvir.
- No se recomienda combinación con telaprevir y boceprevir por
posibilidad de resistencias cruzadas
- No se recomienda su uso en pacientes con genotipo 1a y con
mutación Q80K en la proteasa NS3, por pérdida de eficacia (no así en
genotipo 1b u otros genotipos).
- Es característico la elevación de los niveles séricos de bilirrubina
durante el tratamiento.

9. INHIBIDORES PROTEASA 2ª GENERACIÓN
PARITAPREVIR (Viekirax®):
- Inhibidor de la proteasa NS3/4A que se metaboliza
por el citocromo P450, por lo que se administra junto
con ritonavir, potente inhibidor de este citocromo,
para ↑ sus niveles y hacer posible la administarción
diaria única.
. GRAZOPREVIR (Zepatier®: grazoprevir + elbasvir)

10. INHIBIDORES POLIMERASA NS5B
SOFOSBUVIR (Sovaldi®):
- Inhibidor de la polimerasa NS5B (análogo nucleótido), que puede incorporarse en
el RNA viral y actúa como terminador de la cadena.
- SOF no se metaboliza por el citP450, pero sí por una glicoproteína fosforilada que
puede ser inducida por ciertos fármacos (no se incluyen los antirretrovirales),
aumentando su eliminación y disminuyendo su efecto terapeútico.
- Se puede combinar con RBV (genotipo 2), con ledipasvir (Harvoni®, para
genotipos 1 y 4), o con SMV con o sin RBV
DASABUVIR (Exviera®):
- Inhibidor no análogo de la polimerasa.
- Se administra en combinación con ritonavir/paritaprevir/ombitasvir (Viekirax®),
para pacientes con genotipo 1.

11. INHIBIDORES PROTEÍNA
REPLICACIÓN NS5A
DACLATASVIR:
- Indicado fundamentalmente en genotipo 3 en combinación con
SFV con o sin RBV.
LEDIPASVIR:
- Se usa en combinación con SFV, bajo el nombre de Harvoni®
OMBITASVIR (forma parte del fármaco Viekirax®)
ELBASVIR: En combinación con Grazoprevir (inh. proteasa 2ª
generación), bajo el nombre de Zepatier®

12. MUTACIONES FRENTE A LOS
NUEVOS AADs:
A causa de la gran tasa de replicación del VHC y a la ↑ tasa de error
de la RNA polimerasa, las mutaciones espontáneas generadas cada
día son muy abundantes. Esto puede hacer que se seleccionen
ciertos mutantes que escapen al control inmunológico y terapeútico.
Actualmente se han identificado mutaciones que confieren
resistencias a AADs en algunas posiciones de NS3/4A y en NS5
Los nuevos AADs en general, tienen baja barrera genética para la
resistencia (excepto los inh. de la polimerasa NS5B, como el SFV), lo
que significa que una sola mutación en el genoma viral puede producir
fracaso terapeútico.

13. MUTACIONES FRENTE A LOS
NUEVOS AADs
MUTACIÓN Q80K
- Actualmente se admite que esta mutación anula el efecto del
SMV si éste se utiliza en triple terapia con RBV y Peg-INF.
- Dicha mutación se estima que se encuentra de forma natural
en más del 30% de los pacientes naïve con genotipo 1a y sólo
un 1% en los pacientes con genotipo 1b.
- La mutación Q80K, por tanto, supone una ↓ de la RVS a
SMV/Peg-INF/RBV entre un 30-40 %.
- La detección de esta mutación, sin embargo, dejaría de estar
justificada si el SMV se combina con otros AADs.

14. MUTACIONES FRENTE A LOS
NUEVOS AADs
POLIMORFISMO IL28B:
- La presencia de dicho polimorfismo
proporciona el doble de respuesta al
tratamiento con Peg-INF en pacientes con el
alelo favorable, especialmente en los
pacientes con genotipo 1.
- Sin embargo, tras la aparición de los nuevos
AADs y el uso de terapias libres de INF, no
justifican su determinación.

15. POLIMORFISMOS NATURALES ASOCIADOS A
RESISTENCIA A INHIBIDORES DE LA PROTEASA

16. MUTACIONES EN LA PROTEASA NS5A ASOCIADAS A
RESISTENCIA AL INHIBIDOR DE LA NS5A

17. MUTACIONES EN LA PROTEASA NS5A ASOCIADAS A
RESISTENCIA AL INHIBIDOR DE LA NS5A
Velpatasvir?
Ombitasvir

18. APLICACIÓN INTRANET S.A.S.

19. APLICACIÓN INTRANET S.A.S.

20. PACIENTES CON FRACASO
TERAPEÚTICO A LOS NUEVOS
AAD: OPCIONES DE
TRATAMIENTO

21. NUEVAS VIAS TERAPÉUTICAS EN
PACIENTES NO RESPONDEDORES
Por tanto, y dado la limitación de los estudios disponibles, todavía no han sido caracterizados
de forma contudente, cuales son los regímenes más apropiados para retratar a los
pacientes con VHC que no lograron responder a un tto previo basado en AADs
Destacan 3 estudios presentados en la AASLD (Encuentro anual de la Asociación Americana
para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas), que evalúan el potencial de nuevas
combinaciones basadas en fármacos con distintos mecanismos de acción:
1. Estudio TRIO: Pretende caracterizar las causas del fracaso a AADs en entornos reales.
2. Estudio QUARTZ-1: Retratamiento de pacientes con genotipo 1 y tto previo con AADs
con Exviera® + Viekirax® + Sovaldi®.
3. Estudio C-WIFT: Retratamiento de pacientes que no respondieron a 4,6 y 8 semanas con
Zepatier® (elbasvir/grazoprevir), sofosbuvir y RBV con otras 12 semanas con el mismo
tratamiento.

22. NUEVAS VIAS TERAPÉUTICAS EN
PACIENTES NO RESPONDEDORES
1. TRIO Netwok: Caracterizar las causas
del fracaso de tratamiento en entornos
reales
- Investigadores de la red Trio Health, que
recopila datos de diversos centros médicos
de EE.UU, han presentado los resultados
de un análisis que evaluó a 1.685 personas
genotipo 1.

23. TRIO network: Distribución de pacientes
y rangos de RVS según AADs
-Objetivo: Evaluar las
características de los 51
pacientes que no habían
respondido a un tto de 12
semanas basado en SOF/LDV
(Harvoni®) ± RBV; Exviera®
más Viekirax® ± RBV; y SOF
más SMV ± RBV, entre octubre
2014 y mayo 2015.

24. Resultados TRIO: variables predictoras
de las respuesta al tratamiento.
FACTORES CON IMPACTO NEGATIVO ESTADÍSTICAMENTE
SIGNIFICATIVO EN LA RVS12:
- Cirrosis hepática - Recuento bajo de plaquetas
- Sexo masculino - No seguir criterios FDA

25. Estudio QUARTZ-1: Retratamiento con
Exviera®, Viekirax® y Sovaldi®
Ensayo en fase II, abierto, multicéntrico que
evalúa la seguridad y eficacia de una terapia
de intensificación basada en Viekirax®,
Exviera® y Sovaldi® en pacientes que no
respondieron previamente a un tto basado
en AADs.
Objetivo: RVS12 (CV< 25 UI/ml), ITT.

26. Estudio QUARTZ-I: Diseño estudio

27. Estudio QUARTZ-I: Características basales
17 de los 22 pacientes incluidos, presentaban a nivel basal, como mínimo, 1 mutación de resistencia en una
de las 3 dianas virales, mientras que en los 5 pacientes restantes sólo se detectó la Q80K en la proteasa NS3

28. Estudio QUARTZ-I: Conclusiones
1. Un régimen de intensificación basado en fármacos
de diferentes mecanismos de acción logra ↑ tasas
de respuesta en el retratamiento de personas que
no respondieron previamente a AADs.
2. La presencia de mutaciones asociadas a
resistencias antes de empezar el retratamiento no
afectó en alcanzar la RVS12 tras la finalización del
mismo.
3. Limitación: ↓↓ número de pacientes.

29. Estudio C-SWIFT (PARTE B): Retratamiento
con elbasvir/grazoprevir, sofosbuvir y RBV.
N= 25 (17 anteriormente tomaron el tto 4 semanas, 7 durante 6 semanas y 1 durante 8 semanas)
PARTE A: Tto con Zepatier + SFV en naïve,
genotipos 1 o 3, durante 4,6,8 o 12 semanas

30. CONCLUSIÓN: Los pacientes con genotipo 1, que no han respondido a un tto de corta duración con elbasvir/grazoprevir y SFV
con factores pronóstico negativos como genotipo 1a o presencia de mutaciones de R en la proteína NS5A, NS3, un régimen de
12 semanas basado en albasvir/grazoprevir, SFV y RBV obtiene altas tasas de RVS12.

31. FICHA TÉCNICA ZEPATIER®

32. *SOF/VPV: Sofosbuvir/Velpatasvir
(Epclusa®)

33. CONCEPTOS CLAVE EN EL ABORDAJE DEL
FRACASO TERAPEÚTICO A LOS NUEVOS AAD
1. SOF (análogos de nucleótidos) presenta alta barrera
genética: Es decir, pacientes con variantes de resistencia
para SOF, pueden REVERTIR dichas variantes, una vez
cesen el tratamiento antiviral. De manera, que para tratar sus
recaídas, puede volver a utilizarse este fármaco.
1. Sin embargo, otros AADs como SMV, ledipasvir, daclatasvir,
ombitasvir o dasubuvir, cuando fallan en alcanzar RVS, se
debe a mutaciones en los genes diana del virus y NO DEBEN
ser utilizados en las recaídas.

34. CONCEPTOS CLAVE EN EL ABORDAJE DEL
FRACASO TERAPEÚTICO A LOS NUEVOS AAD
3. Las resistencias a IPs, y probablemente los inhibidores de
polimerasa no nucleósidos NS5B (Dasabuvir), decrecen
lentamente y de forma progresiva hasta hacerse indetectable
después de meses y hasta 2 años tras el cese del tratamiento.
4. En cambio, las mutaciones de resistencia frente a NS5A
(daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir) , son más dominantes y se
mantienen presentes durante años, incluso para siempre, tras
haber sido seleccionadas con inhibidores de esta
fosfoproteína*
* EASL Recommendations on Treatment of hepatitis C. 2015

35. FRACASO VIROLÓGICO ASOCIADO A LOS NUEVOS AAD EN LA VHC