Hipertension pulmonar tromboembolica cronica

Hipertensión Arterial Pulmonar
Tromboembolica Crónica
Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension
Julio 2016
Dr. Joan Valldeperas Combas
Consulta d’Hipertensió Pulmonar (HP)
Servei de Pneumologia
Hospital Universitari de Bellvitge
L’Hospitalet de Llobregat (Barcelona) Spain
Centro de referencia en HP

Agenda
Magnitud del problema de la HPTEC: incidencia, prevalencia y mortalidad
¿Cuál es el nexo entre la HPTEC y la tromboembolia de pulmón? Consenso Nacional
de TEP
Diagnóstico, tratamiento quirúrgico y tratamiento médico de la HPTEC

La HPTEC es un subgrupo de la hipertensión pulmonar
1. Hipertensión arterial
pulmonar
1.1. Idiopática
1.2. Heredable
1.2.1. Mutacion en BMPR2
1.2.2. Otras mutaciones
1.3. Inducida por drogas y
toxinas
1.4. Asociada con:
1.4.1. Enfermedad del tejido
conectivo
1.4.2. Infeccion por el VIH
1.4.3. Hipertension portal
1.4.4. Cardiopatias
congenitas
1.4.5. Esquistosomiasis
1’. Enfermedad
venooclusiva
pulmonar/hemangiomatosis
capilar pulmonar
2.1. Disfunción sistólica
del ventrículo izquierdo
2.2. Disfunción
diastólica del ventrículo
izquierdo
2.3. Valvulopatías
2.4. Obstrucción del
tracto de entrada/salida
del ventrículo izquierdo
congénita/
adquirida y
miocardiopatías
congénitas
2.5. Estenosis
congénita/adquirida de
las venas pulmonares
3.1. Enfermedad
pulmonar obstructiva
crónica
3.2. Enfermedad
intersticial pulmonar
3.3. Otras
enfermedades
pulmonares con patrón
mixto restrictivo y
obstructivo
3.4. Trastornos
respiratorios del sueño
3.5. Trastornos de
hipoventilación alveolar
3.6. Exposición crónica
a grandes alturas
3.7. Enfermedades del
desarrollo pulmonar
4.1. Hipertensión
pulmonar
tromboembólica
crónica
4.2. Otras
obstrucciones de
arterias pulmonares
4.2.1. Angiosarcoma
4.2.2. Otros tumores
intravasculares
4.2.3. Arteritis
4.2.4. Estenosis
congenita de arterias
pulmonares
4.2.5. Parasitos
(hidatidosis)
Hipertensión
pulmonar de
mecanismo
desconocido y/o
multifactorial
5.1. Trastornos
hematológicos
5.2. Trastornos
sistémicos
5.3. Trastornos
metabólicos
5.4. Otros:
GRUPO 1
HAP
GRUPO 2
Relacionada con
corazón izquierdo
GRUPO 3
Relacionada con
pulmón/hipoxia
GRUPO 4 HPTEC GRUPO 5
Otras
Hipertensión Pulmonar
Rev Esp Cardiol. 2016;69(2):177.e1-e62 3
HPTEC, hipertension pulmonar tromboembólica crónica

La HPTEC no es un coágulo sanguíneo
La HPTEC se define como una presión arterial elevada
(PAPm > 25 mm Hg) con defectos de perfusión
pulmonar persistentes t ras ≥ 3 meses de
anticoagulación 1,3
La HPTEC no es sólo un simple coágulo sanguíneo2,3:
1. Lesiones tromboembólicas o inflamatorias
2. Trombo organizado y tejido fibroso
3. La obliteración vascular incrementa la PAP
4. Remodelación de los vasos sanguíneos
pulmonares no obstruidos → más incremento
de la resistencia vascular pulmonar
5. En la mayoría de los casos no queda claro si la
trombosis y la disfunción plaquetaria son una
causa o una consecuencia de la enfermedad3
1. Keogh et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:S67–S77.
2. Dartevelle et al. Eur Respir J 2004;23:637–648.
3. Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493–2537.
Reeditado con la autorización de Phototake
HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica;
PAPm, presión arterial pulmonar media.

Los antecedentes de EP son frecuentes en la HPTEC
• La HPTEC ocurre 0,1-9,1% de pacientes en los primeros 2 años desde la
presentacion de una embolia pulmonar sintomatica
– Fase latente entre la EP y los síntomas de HPTEC
– EP previa confirmada en aproximadamente el 75 % de los pacientes con
HPTEC3
– Relación entre los antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa y la
HPTEC4,5
– La EP no es necesaria para el diagnóstico, ya que no hay antecedentes de EP
en algunos pacientes6
o Una EP no diagnosticada puede ser un factor en pacientes sin antecedentes de EP
1. Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493–2537; 2. Pengo et al. NEJM 2004;350:2257–2264.
3. Pepke-Zaba et al. Circulation 2011;124:1973–1981.4. Bonderman et al. Eur Respir J 2009;33:325–331.
5. Condliffe et al. Eur Respir J 2009;33:332–338.6. Humbert, M. Eur Respir Rev 2010;19:115:59–63.
EP, embolia pulmonar;
HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica.

Síntomas de la HPTEC
• Disnea
• Fatiga
• Debilidad
• Angina de pecho
• Síncope
• Distensión abdominal
• Edema en EEII
• Hemoptisis
1- Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493–2537.
2- Pepke-Zaba et al. Circulation 2011;124:1973–1981.4
Los síntomas de la HPTEC no se distinguen de otras formas de HP y otras muchas
enfermedades respiratorias y cardíacas
HP, hipertensión pulmonar.
Por ello a menudo infradiagnosticada y con retraso en su diagnóstico:
- media de 14,1 meses desde los primeros síntomas según registro europeo2

Epidemiología y prevalencia en España
• Datos procedentes del REHAP: Registro Español de HAP
– Notificación voluntaria casos HAP o HPTEC : análisis desde enero 2007 a
diciembre 2013.
– Incluidos 321 pacientes con HPTEC
• Prevalencia estimada 2013 1:
– HPTEC 8,9 casos /millon hab adultos/año
• Incidencia estimada 2013 1 :
– HPTEC 1,29 casos /millon hab adultos/año
• Mortalidad2 :
– A 1, 3 y 5 años la supervivencia es de 87%, 75% and 65%, respectivamente
1. Del Pozo Rivas, R et al.: Chronic Thromboembolis Pulmonary Hypertension: differences and similiraties
with Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Poster presented at ICA Congress 2014- Paris
2. Escribano P: Eur Respir J 2012: 596-603
41 %
17 %
13,5 %
18 %
6 %
5 %
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Idiopatica
Conectivopaties
Tromboembolica
Cardiopatia congènita
HIV
Altres
41 %
17 %
13,5 %
18 %
6 %
5 %
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Idiopatica
Conectivopaties
Tromboembolica
Cardiopatia congènita
HIV
Altres

Agenda
Magnitud del problema de la HPTEC: incidencia, prevalencia y mortalidad
¿Cuál es el nexo entre la HPTEC y la tromboembolia de pulmón?

HPTEC: ¿Es una complicación tardía (no resuelta) de la EP?
EP AGUDAEMBOLO en TRANSITO HPTECTVP
International CTEPH Registry
Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011;124:1973–1981

HPTECEP aguda
La HPTEC es diferente de la EP
EP, embolia pulmonar;
HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica;.

Hipertensión pulmonar tromboembólica
crónica (HPTEC)
 Complicación grave de la EP
 Aproximadamente un 4% (0,1-
9,1%) de los pacientes con EP
desarrollan una HTPEC1
 La fase inicial de la enfermedad
suele ser asintomática y luego se
produce una disnea progresiva con
hipoxemia2
 Frecuentemente aparece un fallo
cardiaco derecho2
 Se trata de una enfermedad crónica
progresiva con tasas elevadas de
mortalidad (4–20%)2
1. Pengo et al. N Engl J Med 2004;350:2257–2264;
2. Torbicki A et al. Eur Heart J 2008
Chest axial with a clot on the left (patient’s right side); a
tongue of white contrast can be seen extending into the
clot (PE)
Reproduced with permission from Professor AT Cohen

1. Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493–2537.
2. Pengo et al. N Engl J Med 2004;350:2257–2264.
La HPTEC es una posible complicación de la EP
• En los pacientes con EP sintomática se debería utilizar un programa de
seguimiento estructurado durante el primer año para facilitar el diagnóstico
precoz de HPTEC1
1,0 % a los 6 meses
3,1 % a 1 año
3,8 % a los 2 años
0,04
Incidenciaacumuladade
HPTECdespuésdeEP2
0,03
0,02
0,01
0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Tiempo (años)
EP, embolia pulmonar; HPTEC, hipertensión pulmonar
tromboembólica crónica; VD, ventrículo derecho.
De Pengo et al. N Engl J Med 2004;350:2257–2264. Copyright © 2004 Massachusetts Medical Society. Reeditado con la autorización de Massachusetts Medical Society.

Author
Patients
(n)
Design Follow-up Imaging method
Persistent
thrombi
B Cosmi
Intern Emerg Med 2011
173 P cohort 9 months
CT (n=80),
lung scan (n=93)
15% by CT
28% by lung
scan
O Sanchez
J Thromb Haemost 2010
254 P cohort 12 months Lung scan 29%
M Nijkeuter
Chest 2006
268 Meta
8 days –
6 months
Lung scan
(2 studies: 187)
CT (2 studies: 81)
Up to 65% after
3 months
J Van ES
J Thromb Haemost 2013
327
Predefined safety
analysis of
EINSTEIN PE
3 weeks
Lung scan or
CT (similar test
for follow-up as at
baseline)
56% (CT) –69%
(V/Q) after 3
weeks
CT, computerized tomography
La persistencia de trombos tras una EP es frecuente

Estudios que evalúan la prevalencia de HPTEC tras EP
15

Patofisiología de la HPTEC (1)
EP aguda
TVP
Resolución incompleta y
organización del trombo
HPTEC
Falta de angiogénesis en el trombo
Remodelado vascular adaptativo de
los vasos de resistencia
Desarrollo de estenosis
fibróticas / oclusiones
Trombosis in situ
Infección,
inflamación
Inmunidad
Predisposición
genética
Lang I et al. Eur Respir J 2013; 41: 462–468

Esplenectomía
Shunts Ventriculo-
auriculares
Inflamación crónica ,
autoinmunidad
Hipercoagulabilidad
(síndrome
antifosfolípido ,
↑FVIII)
Elevado riesgo de trombo
persistente
Cateteres venosos
centrales
Síndromes
mieloproliferativos
Patomecanismos de la HPTEC
Bonderman D and Lang IM. Circulation 2007;115:1–6
Fedullo P et al. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1605–1613

Factores de riesgo independientes de la HPTEC
• n = 687 pacientes en 3 centros europeos realizando EAP entre 1996-2007
Bonderman et al. Eur Respir J 2009;33:325–331.
Factor de riesgo
Odds ratio
ajustado
IC del 95 %,
valor de p
TEV previa 4,5
2,4-9,1,
< 0,001
TEV recurrente 14,5
5,4 - 43,1,
< 0,001
Tratamiento de sustitución de la hormona tiroidea 6,1
2,7 - 15,1,
< 0,001
Neoplasia maligna 3,8
1,5 - 10,4;
0,005
Anticuerpos antifosfolípidos/anticoagulantes lúpicos 4,20
1,6 - 12,2;
0,004
Derivación ventriculoaricular o marcapasos infectado 76,4
7,7 - 10350,6,
< 0,001
Esplenectomía 17,9
1,6 - 2438,1;
0,017
IC, intervalo de confianza; TEV, tromboembolia venosa.

Factores de riesgo de HPTEC tras EP
Pengo et al. N Engl J Med 2004;350:2257–2264.
Factores de riesgo tras EP
● n = 305 pacientes con EP aguda, n = 18 desarrolló HPTEC y n = 287 fueron controles
Factor de riesgo Odds ratio multivariado
IC del
95 %
EP previa 19,0 4,5 - 79,8
Edad más joven 1,8 por 10 años 1,2 - 2,6
Defecto grande de perfusión
Reducción de 2,2 por decil
en la perfusión
1,5 - 3,3
EP idiopática en el momento de
la presentación o recurrente
5,7 1,4 - 23,0
PAPs > 50 al ingreso i PaPs > 40 a
las 6 semanas del TEP agudo
EP, embolia pulmonar; HPTEC, hipertensión pulmonar
tromboembólica crónica; IC, intervalo de confianza.

¿Qué dicen las Guías ?
Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493–2537.
Seguimiento después de un episodio
agudo
Ecocardiografia a los 3-6 meses si
• PAPs > 50 al ingreso
• PaPs > 40 a las 6 semanas
• Disfunción VD
Verificar si se ha solucionado

Información adicional RM, TC de haz conico,
angioscopia, ultrasonografia
Intravascular, la tomografia de coherencia optica
Estudio diagnóstico de la HPTEC
Sí
Defectos de perfusión discordantes
Perfusión reducida en ≥ 1/2 segmento
Normal
HPTEC descartada
Evaluacion de la operabilidad por
un equipo multidisciplinario
Adaptado de Galiè et al. Eur Heart J 2009;30:2493–2537 &
Wilkens et al. Int J Cardiol 2011;154S:S54–S60.
CCD ± angiografía pulmonar
Síntomas/signos/antecedentes sugestivos de HP
ECG, radiografía de tórax, PFR, gasometría, ETT
HP de origen desconocido
Realizar gammagrafía
pulmonar de V/P
Derivación a
un centro de
referencia
CCD, cateterismo cardíaco derecho; ECG, electrocardiograma; ETT, ecocardiograma transtorácico; HPTC,
hipertensión pulmonar tromboembólica crónica; PFP, pruebas de función pulmonar; RM, resonancia magnética;
TC, tomografía computarizada; TCAR, tomografía computarizada de alta resolución; V/P, ventilación/perfusión.
AngioTAC
HCP

El ecocardiograma en HP:
herramienta de diagnóstico inicial
Jenkins et al. Eur Respir Rev 2012;21:32–39.
Raisinghani et al. Semin Thorac Cardiovasc Surg 2006;18:230–235.
Wilkens et al. Int J Cardiol 2011;154S:S54–S60.
HP, hipertensión pulmonar;
PAPm, presión arterial pulmonar media.
Rev Esp Cardiol. 2016;69
1. DD cardiopatía estructural o izquierda, shunt (SS)
2. Estimación PAPs (VRT).
Dificultad técnica, 50% no es posible o inexacta
1. Función VD
(dilatación, hipertrofia, inversión curvatura del septo, TAPSE)
Es posible en la mayoría de pacientes (normal= VP-90% VP+39%)
3. Área AD (valor pronóstico)

Gammagrafía pulmonar de V/P: método de elección
para la detección de la HPTEC
1. Galiè. Eur Heart J 2009;30:2493–2537.
2. Jenkins et al. Eur Respir Rev 2012;21:32–39.
3. Pepke-Zaba et al. Circulation 2011;124:1973–1981.
Herramienta de diagnóstico por imagen prioritaria para
los pacientes con sospecha de HPTEC1–3
Una gammagrafía de V/P normal descarta la HPTEC
Un resultado positivo en la gammagrafía de V/P sugiere
HPTEC (incluso cuando la TC es negativa)
Hallazgos: defectos de perfusión segmentarios no
coincidentres con defectos de ventilación
Discrimina de HAPI y EVOP: Defectos no segmentarios o
es normal
Alta sensibilidad (100%) y especificidad (90-95%).
Normal
HPTEC
HPTEC, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica;
TC, tomografía computarizada; V/P, ventilación/perfusión.

Detectar trombos crónicos en arterias pulmonares,
(paredes irregulares, estrechamientos abruptos,
recanalización, membranas,...)
Dilatación o trombos en cámaras derechas, iAP/Ao
Evaluar parénquima, infartos, patrón en mosaico*
Identificar las complicaciones
(dilatación AP que resulta en compresión del
tronco coronario común izquierdo, hipertrofia
bronquiales,...)
AngioTAC AR multicorte
con reconstrucciones 3D
Alta sensibilidad 96% especificidad 95% para HPTEC
La existencia de una TC “normal” no descarta HPTEC
Diagnostico diferencial otras cuadros
raros similares a HPTEC (Sarcoma,
arteritis, estenosi congenita...)

• Riesgo escaso si experiència i
precauciones
• Contraste no ionico
• Alteraciones crónicas difieren
de les agudas
Angiografía pulmonar
selectiva
Gold standard diagnostico HPTEC,
previa a cirugía EAP
•Permite localización proximal/ distal
•Imagenes seriadas (parenquimografia)
•Capturación de cada arbol en una placa
•Arbol derecho: Projección AP y lateral (TI)
•Arbol izquierdo: AP i oblicua AE
Signos angiograficos HPTEC (5)
1. Interrupción sacciforme (D≠Agenesia)
2. “Cordones“ transversales constricción lumen
3. Irregularidades de la pared arterial
4. Cambio abrupto de calibre AP
5. Ausencia de tamas arteriales segmentarias +
defectos parenquimatosos distales.

Cateterismo Cardiaco Derecho (1)
Establece el diagnóstico de
Hipertensión Arterial Pulmonar
Medición de valores pronósticos
(PAPm, QT, RVP, SaVO2)
Fundamental para establecer riesgo
y operabilidad
Si se plantea EAP o TxP realizar
coronariografia
Riesgo bajo <3%
7218 CCD Mortalidad 0,055% Morbilidad 1.1%
Hoeper MM et al. J Am Col Cardiol 2006; 48:2546-2552

Cateterismo Cardiaco Derecho (2)
5th World Symposium on PH:
Haemodynamic definition of PAH
PCP
≤ 15 mmHg
PAP media
≥ 25 mmHg
RVP > 255
dinas.s.cm-5
PAP: pulmonary arterial pressure; PAWP: pulmonary artery
wedge pressure; PVR: pulmonary vascular resistance
Definición de
HP
Definición de
HAP
Media PAP
≥ 25 mmHg
Hoeper MM, et al. J Am Coll Cardiol 2013; 62:D42-50.

Tratamiento de la HPTEC: anticoagulación de por vida y
EAP en pacientes elegibles1,2
• Los anticoagulantes pueden
reducir el riesgo de
tromboembolia recurrente
– Las Guías de ESC/ERS
recomiendan el tratamiento
con anticoagulantes de por
vida en pacientes con HPTEC
• El único tratamiento probado es
la cirugía (EAP)
1. Keogh et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:S67–S77.
2. Mayer, E. Eur Respir Rev 2010;19:64–67.
EAP, endarterectomía pulmonar;
Es el tratamiento de elección
Subsidiarios 50% de los pacientes
Actualmente es el único enfoque potencialmente curativo
Todos los pacientes con HPTEC deben ser valorados

Trombendarterectomia pulmonar (EAP)
Técnica
 Esternotomía media
 Circulación extracorpórea
 Hipotermia profunda (18-20º)
 Períodos de paro circulatorio (55
´acumulado)
 Endarterectomía bilateral
• Material endoluminal
fibrotico adherido a
intima
 Guiada per vídeo
Complicaciones
 Edema de reperfusión
 Hipertensión pulmonar residual

Endarterectomia: Resultados (1)
34

Registro ASPIRE: supervivencia acumulada, HPTEC
operada frente a no operada
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Años desde el diagnóstico
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
p < 0,05 HPTEC operada frente a otros grupos
HPTEC no accesible
quirúrgicamente
HPTEC no operada
Accesible quirúrgicamente
HPTEC operada
108
52
58
218
101
45
51
197
75
27
34
136
55
19
23
97
42
17
14
73
32
10
9
51
HPTEC operada
HPTEC no operada
HPTEC no accesible quirúrgicamente
Total
Supervivenciaacumulada
Hurdman et al. Eur Respir J. 2012;39:945 955.
Reproducido con la autorización de la European Respiratory Society. Eur Respir J April 2012 39:945-955;
publicado antes de su publicación impresa el 1 de septiembre de 2011, doi:10.1183/09031936.00078411
69% a 3 años
89% a 3 años

Endarterectomia: Supervivencia
36

Endarterectomia: HP residual
37

Angioplastia con balón
38
22 procedimientos de ABAP en 7 pacientes
• Todos en clase funcional III-IV
• En 6 pacientes hubo una mejoría
hemodinámica significativa
Rev Esp Cardiol.2015;68:535-7 - Vol. 68 Núm.06

• La HPTEC es una enfermedad grave.
• Impacto enorme en la calidad de vida de los pacientes y en la esperanza de
vida
• Diagnósticos erróneos frecuentes y tratamiento retrasado o subóptimo
• La EAP es potencialmente curativa y es un tratamiento de primera elección,
aunque no todos los pacientes son aptos para la intervención quirúrgica
– La mortalidad en centros de experiencia (>50 intervenciones /año) es
aceptable (5% a 1 año)
– la cirugía aumenta la supervivencia
– Aproximadamente el 40% de los pacientes no son operables
• Los tratamientos actuales para la HAP no han demostrado efectos
beneficiosos en la HPTEC*
• Necesidad clara no cubierta para pacientes con HPTEC
Conclusiones
1.Pepke-Zaba J et al. Circulation 2011;124:1973–1981
2.Condliffe et al. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:11221127
3.Mayer E et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;141:702–710

Agenda

HPTEC: Tratamiento farmacológico
Indicaciones
No demorar la TEPD > 2 setmanes per  fragilitat trombo q pot afectar a operabilitat.
HPTEC distal
Coadjuvante
HTP persistente EAP(10-15%)
Neoadjuvante (tratamiento puente previo a EAP)
Afectación hemodinàmica severa
Espera EAP per falta d’experiència o recursos
Contraindicación EAP per comorbilidad

HPTEC: Tratamiento farmacológico
Ensayos clínicos
42

BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc
Thromboembolic pulmonary hypertension), a Randomized,
Placebo-Controlled Trial
43
Mejoría hemodinámica
No mejoría en la capacidad de ejercicio

Inflamación
Proliferación
Vasoconstricción
Fibrosis
La HP se asocia a disfunción endotelial, síntesis alterada de
NO y estimulación insuficiente de la vía NO-sGC-cGMP
sGC
cGMP
GTP
Stasch J-P et al. Circulation 2011;123:2263–73.
Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76.
Hipertensión
pulmonar
Expresión de eNOS
Desacoplamiento
de eNOS
ADMA
Biodisponibilidad de
L-arginina
( actividad arginasa)
Inactivación de NO por
anión superóxido
Célula endotelial
cGMP, monofosfato de guanosina ciclico; NO, óxido nítrico; sGC, guanilato ciclsa soluble

Riociguat estimula directamente la sGC por un sitio de unión
diferente, independientemente del NO y también sensibiliza la
sGC al NO endógeno por estabilización de la unión NO-sGC.
sGC
cGMP
cGMP
cGMPGTP
GTP
GTP
Stasch J-P y Hobbs AJ. Handb Exp Pharmacol 2009;191:277–308. Stasch J-P et al. Circulation 2011;123:2263–73.
Ghofrani HA et al. Future Cardiol 2010;6:155–66.
Schermuly R et al. Expert Opin Invest Drugs 2011;20:567–76.
cGMP
cGMP
cGMPGTP
cGMP
cGMP
GTP
GTP
sGC

Riociguat for the treatment of chronic
thromboembolic pulmonary
hypertension: 2-year results from the
CHEST-2 long-term extension
Gérald Simonneau, Andrea M. D’Armini, Hossein-Ardeschir Ghofrani,
Friedrich Grimminger, Marius M. Hoeper, Pavel Jansa, Nick H. Kim,
Chen Wang, Martin Wilkins, Arno Fritsch, Neil Davie, Pablo Colorado,
Eckhard Mayer
Poster presented at the European Respiratory Society congress,
6–10 Sep 2014, Munich, Germany

CHEST-2
Titulación
hasta 2,5 mg 3/d
8 semanas
Fase abierta a largo plazo a
dosis crónica
de hasta 2,5 mg
Estudio CHEST:
Riociguat
hasta 2,5 mg 3/d
Placebo
CHEST-1
Titulación dosis
8 semanas
Mantenimiento
8 semanas
Titulación
simulada
Aleatorización
múltiple
2
1
Fase enmascarada de 24 semanas
Análisis de criterios de valoración principal y
secundarios en la semana 16
3/d, tres veces al día
.
.
Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013: 369: 319-329.
• 89 centros en 26 países de Europa,
Sudamérica, Norteamérica, Asia y
Australia
HPTEC inoperable
HP persistente/recurrente tras EAP
Naive

 Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013: 369: 319-329
.
48
Mejoría demostrada en los pacientes
inoperables y en los pacientes post- cirugía
Criterio principal de valoración: toda la población
(n = 173/88)
+46 m
p < 0,0001
(95% IC: 25-67 m)
(IC del 95 %: 25 - 67 m)
Población con HP persistente/
recurrente después de la EAP (n = 52/20)
Población inoperable (n = 121/68)
+27 m (IC del 95 %: -10 – 63 m)
+54 m
(IC del 95 %: 29 - 79 m)
-20
-10
0
10
20
30
40
50
60
Cambiomediorespectoal
periodobasalenlaPM6M(m)
Riociguat
Placebo
 PM6M prueba de marcha de 6 minutos; EAP, endarterectomía pulmonar.

Resultados: cambio en TM6M respecto al
periodo basal a los 24 meses
All patients received riociguat up to 2.5 mg tid in the long-term extension.
Data shown are observed values.

Results: Supervivencia y tiempo hasta el primer evento
de empeoramiento clínico, por grupos de TM6M
The curve for patients with 6MWD ≥380 m at baseline and <380 m at follow-up has not been drawn
due to the low patient number in this subgroup (n=7).

Mejoría consistente y sólida en los criterios secundarios de
valoración
Parámetro
Riociguat frente a placebo
valor de p
RVP < 0,0001
NT-proBNP < 0,0001
CF OMS 0,0026
Tiempo hasta el empeoramiento clínico* 0,1724
Puntuación de disnea de Borg* 0,0035
EQ-5D* < 0,0001
LPH* 0,1220
*Pruebas jerárquicas
Ghofrani HA et al. N Engl J Med 2013: 369: 319-329.
CF OMS, Clase Funcional de la OMS ; EQ-5D, Autocuestionario EuroQol de
5dimensiones; LPH, cuestionario Living with PH (vivir con hipertensión pulmonar); NT-
proBNP, prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral;

Riociguat fue bien tolerado con un buen perfil de
seguridad a largo plazo
AA, n (%)
Total
(n=237)
Número de pacientes con al menos un AA relacionado con el
fármaco del estudio
109 (46)
AA relacionado con el fármaco del estudio en ≥5% de los pacientes
Mareos 24 (10)
Dispepsia 19 (8)
Hipotensióna 11 (5)
AAs de especial interés
Síncope 17 (7)
Otros AAs de interés
Hemoptisis 7 (3)
aDefinido por presión arterial sistólica <90 mmHg
CHEST-2 : fecha de corte para los datos Marzo 2013; duración media de tratamiento fue de 582 días
Chest 2013, October 26-31. Chicago. Oral presentation. Chest. 2013;144(4_MeetingAbstracts):1023A. doi:10.1378/chest.1783236

55
RIOCIGUAT
Primer y único tratamiento
farmacológico con aprobación
por la FDA y EMA para
tratamiento de HAP y HPTEC

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