José Ramón Paño Pardo Presentación realizada en el marco de la Jornada "Plan de Acción Contra las Resistencias a los Antimicrobianos" realizada por el Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (IACS) el 27 de febrero de 2014.

1. Infecciones producidas por
enterobacterias productoras de
carbapenemasas (EPC): aspectos
clínicos y repercusiones de un
brote
José Ramón Paño Pardo
Unidad de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica.
Medicina Interna
Hospital Universitario La Paz
27 de febrero 2014

2. ESQUEMA
• Características clínicas de las infecciones por EPC
• Tratamiento antibiótico de EPC
- Principios: evidencias disponibles
- Recomendaciones
• El clínico en un hospital con un brote de EPC

3. INFECCIONES PRODUCIDAS POR KP-OXA-48
KP = enterobacteria
• Hábitat natural: tracto gastrointestinal
• “Resistencia” al medio
• Invisibles

5. INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC
EPC = enterobacterias
• Hábitat natural: tracto gastrointestinal
• “Resistencia” al medio
ITU
Inf.
respiratoria
Inf. Catéter ILQ
Infección nocosomial / relacionada con asistencia sanitaria
• Invisibles

6. INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC
• 71 pacientes consecutivos con cultivos “clínicos” positivos en 2011
• Descripción demográfica, comorbilidad así como fuente de
infección y presentación clínica
J Antimicrob Chemother. 2013 ;68(1):89–96

7. Paño-Pardo JR J Antimicrob Chemother. 2013 ;68(1):89–96
INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC
• Número total de bacteriemias: 23 (37%)
• Sepsis grave-shock séptico: 20 (32%)
• Medicina/Cirugía/UCI/Otros: 53%/24%/23%
• Nosocomial/RAS/Comunitario: 71%/29%

8. Akova M.Interventional strategies and current clinical experience with carbapenemase-producing Gram-negative
bacteria.
Clin Microbiol Infect. 2012 May;18(5):439–48.
INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC
¿Quién? (Factores de riesgo)
InfecciónColonización
• Rectal
• Respiratoria
• Urinaria
Colonización Infección
• Compartir habitación con un
paciente colonizado/infectado
• Estancia en UCI
• Prevalencia de EPC en la planta • Ventilación mecánica
• Estancia hospitalaria prolongada
(oportunidades)
• Sondaje vesical
• Uso de antibióticos • Infección previa
• Manipulaciones/dispositivos

9. Estudio Tipo de
carbapenemasa Nº Infecciones Mortalidad
Souli M. CID 2010 KPC2 19 (14 bacteriemia) 38%
Patel G. ICHE 2008 KPC2 99 (múltiples) 48%
Nguyen M. DMID 2010 KPC 48 (bacteriemia) 42%
Bratu S. Arch Int Med 2005 KPC2 58 (bacteriemia) 48%
Akova M. CMI 2012 KPC/VIM 234 (215 bacteriemia) 32%
Navarro C. CMI 2013 OXA48 41 (bacteriemia) 50%
Daikos G. AAC 2009 VIM1 67 (bacteriemia) 24%
Peleg Y. CID 2005 VIM4 12 (neumonía, sepsis) 42%
RyC (2005-2012) MBL/KPC 127 (múltiples) 22%
RyC (2005-2012) VIM1 29 (bacteriemia) 38%
INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC
Mortalidad
Tomada de Vicente Pintado (H. Ramón y Cajal)

10. Factores de riesgo Fuente
Edad Akova CMI 2012, Zarkotou CMI 2011
Gravedad de enfermedad subyacente Tumbarello CID 2012, Zarkotou CMI 2011
Neoplasia, TOS Mathers Transpl Infect Dis 2009
Ventilación mecánica Akova CMI 2012
Sepsis severa / Shock séptico Zavascki JAC 2006, Tumbarello CID 2012
Resistencia a carbapenemes (CMI>4) Daikos AAC 2009
Terapia antibiótica inapropiada Tumbarello CID 2012, Zarkotou CMI 2011
No erradicación microbiológica <1 sem Nguyen DMID 2010
Control del foco (beneficio) Nguyen DMID 2010, Patel ICHE 2008
INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC
Mortalidad
Tomada de Vicente Pintado (H. Ramón y Cajal)

11. Mortalidad
• 40 pacientes consecutivos con bacteriemia por EPC
en hospital La Paz (2010-2012)
• Mortalidad 30 días 50%
Navarro C, et al. Clin Microbiol Infect 2013;19(2):E72–9
INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC

12. Borer A et al Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;(10):972–6.
• Estudio de casos y controles:
- 32 bacteriemias CRKP / 32 controles apareados
• Mortalidad: CRKP 72% (23/32) / Controles 22% (7/32)
Mortalidad atribuible 50% (IC 95%; 15-3%-98-
6%)
Mortalidad
INFECCIONES PRODUCIDAS POR EPC

13. Tratamiento antibiótico
de EPC

14. EPC: IMPLICACIONES TERAPÉUTICAS
• Carbapenémicos: “última frontera”en el tratamiento de
infecciones graves por enterobacterias
• Disponibilidad de carbapenem marca la diferencia entre poder
o no poder tratar infecciones graves con ββββ-lactámicos
Penicilinas +
inhibidores de BL
Cefalosporinas Monobactámicos
Carbapenemes
Penicilinas
Resistencia a ββββ-lactámicos

15. Antibiograma de Klebsiella pneumoniae
productora de carbapenemasa
Ampicilina R
Piperacilina R
Amoxicilina/Clavulánico R
Piperacilina/Tazobactam R
Cefalotina R
Cefuroxima R
Cefoxitina R
Cefotaxima R
Ceftazidima R
Cefepime R
Aztreonam R
Ertapenem R
Imipenem R
Meropenem R
Doripenem R
Cotrimoxazol R
Ciprofloxacino R
Gentamicina R
Tobramicina R
Amikacina S
Colistina S
Fosfomicina S
Tigeciclina S
Los genes que codifican estas enzimas están
asociados con determinantes de resistencia a otros
agentes no β-lactámicos: Multirresistencia
Carbapenemasa: OXA-48 + BLEEMECANISMO DE RESISTENCIA
3-5% R
12.5% R
48% R
33% R
CMI50=2; CMI90=16

16. Klebsiella pneumoniae (y otras enterobacterias)
productora de carbapenemasa
Amikacina S
Colistina S
Fosfomicina S
Tigeciclina S
3-5% R
12.5% R
48% R
33% R
Implicaciones terapéuticas
1) Disponibilidad de pocos antibióticos activos “in vitro”
2) Resultados subóptimos “in vivo”en inf graves ( mortalidad)
- Menor eficacia
- Mayor toxicidad

17. Era preantibiótica: Llega al hospital
en fase preagónica
Cedida por Dr. J Hutchinson

18. Un tiempo después de 14 días de
penicilina
Cedida por Dr. J Hutchinson

19. Implicaciones
• 40 pacientes consecutivos con bacteriemia por EPC
en hospital La Paz (2010-2012)
• Mortalidad 30 días 50%
Klebsiella pneumoniae (y otras enterobacterias)
productora de carbapenemasa
Navarro C, et al. Clin Microbiol Infect 2013;19(2):E72–9

20. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Klebsiella pneumoniae (y otras enterobacterias)
productora de carbapenemasa
Actividad
“in vitro”
Sinergia
“in vitro”
Modelos
PK/PD
“in
vitro”
Modelos
experim.
animal
Estudios
clínicos
Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–707
• La combinación entre sí de agentes activos (o
inactivos) puede producir sinergia (1+1>2)
• Optimización PK-PD (dosificación) aumenta eficacia
de diversos antimicrobianos

21. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Estudios Clínicos
• Generan grado limitado de evidencia…pero es la
máxima evidencia disponible
• Tipos de estudios clínicos
- NO Ensayos clínicos
- Series de casos
- Estudios observacionales prospectivos o retrospect.

22. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Estudios Clínicos
Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–
707
• Consulta Pubmed
• 34 estudios clínicos con datos clínicos, microbiológicos y
terapéuticos como para plantear análisis
• 301 pacientes : 160 KPC y 141 MBL
• Tipo de infección: 244 bacteriemias; 32 neumonías

23. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Estudios Clínicos
Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–707
N=36
N=63
N=21
N=36
N=14
N=72
N=56

24. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Estudios Clínicos
Tzouvelekis LS et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682–707
• De acuerdo con estudios PK/PD, la probabilidad de
éxito depende de la CMI a carbapenem

25. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Estudios Clínicos
Sbrana F, Clin Infect Dis 2013;56(5):697–700.
• Serie de casos de una UCI italiana
• 26 pacientes consecutivos
- 16 NAV (5 con hemocultivos +)
- 5 bacteriemias asociadas a catéter
- SOFA medio=9; SAPS II: 50

26. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Estudios Clínicos
Sbrana F, Clin Infect Dis 2013;56(5):697–700.
Regímenes antibióticos
• Núcleo de tratamiento: Tigeciclina 100 BID (25/26)
Resultados
• Éxitus: 2/26
• Curación: 24/26 (92%)
¿Menor mortalidad que la esperables en pacientes UCI
colonizados-no infectados?

27. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Principios
• Combinaciones en infecciones graves
• Utilización de AB a dosis optimizadas (altas)
- Búsqueda de dosis más altas tolerables en vez de dosis mínimas eficaces
• Antibióticos más frecuentemente disponibles:
- Aminoglucósidos
- Colistina
- Tigeciclina
- Fosfomicina
- ββββ-lactámicos: carbapenem, aztreonam*, Cefas 3ª**
* Sólo para MBL sin BLEE asociada
** Sólo para OXA-48 sin BLEE asociada
- Si disponibles (raro): Quinolonas y TMP/SMX son buenas
opciones terapéuticas

28. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Principios: Criterios de selección de AB
Prioridad elección (según foco)- Foco
- Actividad microbiológica (CMI)
- Perfil de toxicidad
Foco 1º 2º 3º 4º 5
Respiratorio Carbapenem Colistina Tigeciclina Fosfomicina Aminogluc
Abdominal Carbapenem Tigeciclina Colistina Fosfomicina Aminogluc
Urinario Aminogluc Fosfomicina Carbapeben Colistina Tigeciclina
Catéter Carbapenem Colistina Fosfomicina Aminogluc Tigeciclina
• Considerar ciprofloxacino y TMP/SMX si sensibles

29. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Principios: Criterios de selección de AB
P=0.02
P<0.01
P<0.01
Referencia

30. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Infecciones graves: Recomendaciones
1º ¿Está disponible ββββ-lactámico?
¿MBL y aztreonam S (no BLEE)?
Sí Aztreonam
+ 2º agente
No
¿CMI a carbapenem (mero)?
≤8 Carbapenem
(mero)
+ 2º agente>8
Otros 2 agentes
- Foco
- Actividad Micro (CMI)
- Perfil de toxicidad aceptable
Respiratorio: Coli/Tige/Fosfo/Aminogluc
Abdominal: Tige/Coli/Fosfo/Aminogluc
Urinario: Aminogluc/Fosfo/Coli/Tige
Catéter: Coli/Fosfo/aminogluc/Tige
Prioridad elección (según foco)

31. Fundamento del Tratamiento antibiótico de EPC
Infecciones graves: Recomendaciones
2º Tras tratamiento antibiótico inicial
a) Evaluar respuesta a antibiótico inicial
c) Individualizar duración según los 2 puntos
anteriores y el origen de infección
b) Optimizar drenaje de abscesos/colecciones

32. ¿El clínico en un
hospital con un “brote”
de EPC?

33. Con frecuencia tienen que concurrir
múltiples circunstancias

34. "Hunting the Nightmare Bacteria": Un (muy recomendable)
documental sobre multirresistencia que te ayudará a
comprender la magnitud del problema (Desde min 21:25)

35. Schwaber MJ. Clinical Infectious Diseases. 2014 Mar;58(5):697–703

36. Schwaber MJ. Clinical Infectious Diseases. 2014 Mar;58(5):697–703

37. Schwaber MJ. Clinical Infectious Diseases. 2014 Mar;58(5):697–703

38. Schwaber MJ. Clinical Infectious Diseases. 2014 Mar;58(5):697–703
Intervención israelí
• 2007: Guías Clínicas
- Aislamiento/cohorte con personal dedicado
• 2008: Implementación en hospitales de agudos
- Task Force CDC
- Registro diario de pacientes
- Verificación de medidas. Responsable: Dirección/Gerencia
• 2009: Vigilancia activa (Micro)
• 2009: Residencias y centros de larga estancia

39. El clínico en un hospital con un brote EPC
Vigilancia microbiológica activa
A) Basada en “plantas”
• Especiales: UCI/Hematología
• Plantas con transmisión activa (x6s)
B) Basada en “pacientes”
• “Contactos históricos”
0
50
100
150
200
250
Julio Agosto Septiembre Octubre
Pacientes
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
% Positividad
Pacientes Cribados
Positivos OXA-48
% Positividad
1) Cribado al ingreso
2) Cribado semanal
Julio-Agosto 2013
•Muestras: 4035
•Positivos: 140 (3.5%)
•Ratio colonización:infección 5:1

40. El clínico en un hospital con un brote EPC
Refuerzo de las medidas de prevención de la transmisión
A) Precauciones universales
• Todo paciente puede ser EPC aunque no se conozca
B) Precauciones complementarias de contacto
• Universales plus (bata y guantes)
• Ubicación (habitación individual)
C) Limpieza
• Verificación
D) Circuitos de profesionales
Intentar cambiar hábitos de conducta = envejecimiento prematuro

41. El clínico en un hospital con un brote EPC
Ubicación de
pacientes

42. El clínico en un hospital con un brote EPC
Ubicación de pacientes
• Agrupación de pacientes en cohorte…
• …con personal específicamente dedicado
• y conlleva dificultades logísticas

43. ¿El clínico en un
hospital con un “brote”
de EPC?