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Uso Racional de Antibioticos
El documento resume la situación actual de la resistencia a antibióticos y recomienda el uso racional de antibióticos en infecciones respiratorias y exacerbaciones de EPOC. Describe la falta de nuevos antibióticos, la importancia de seleccionar antibióticos basados en farmacocinética y farmacodinámica para prevenir resistencias, y que a pesar de las resistencias en España, penicilinas, quinolonas y macrólidos siguen siendo útiles para infecciones respiratorias.
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- 3. 25000 pacientes muerenanualmente en la UE por bacterias MDR SAMR infecta>94000 y mata a 19000 en USA Sólo un nuevo antibiótico, Doripenem, ha sido aprobado por la FDA desde el 2006 Sólo 15 nuevos antibióticos están en desarrollo (3, Fase III) Utilizar el antibiótico con mejor perfil PK/PD ECDC,IDSA,CDC , Resistencia a Antibióticos: Situación alarmante
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- 7. 1983-87 1988-92 1993-971998-02 2003-07 2 4 6 8 10 12 14 16 Antibióticos (n) N= 16 N= 14 N= 10 N= 7 N= 5 Nuevos antibióticos – aprobados en USA CID 2009;48:1-12
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- 11. Farmacocinética CMI dosisdosis tiempo Concentración de antibiótico Betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos, carbapenem) Macrólidos Clindamicina T > CMI al menos el 40-50% del intervalo entre dosis Antibióticos Tiempo Dependientes mayor eficacia a > tiempo mantengan concentraciones > CMI Droga A Droga B
- 12. Farmacodinámica de unantibiótico Levison et al. Infect Dis Clin N Am 2009;23:791-815
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- 14. Farmacodinámica Aguado etal. Enferm Infecc Microbiolo Clin 2004;22:230-37 Bouza et al. Rev Esp Quimioterap 2006 Cefuroxima 500 mg/12h T>CMI90 0% frente a S pneumoniae T>CMI90 30% frente a H influenzae Claritromicina 500 mg/12h T>CMI90 de 0% frente a ambos Amoxicilina-Clavulánico 500/125 mg/8h T>CMI90 de 33.7% frente a ambos Amoxicilina-Clavulánico 875/125 mg/8h T>CMI90 de 41% frente a ambos Amoxicilina-Clavulánico 2000/125 mg/12h T>CMI90 de 60% frente a ambos Cefditoren pivoxilo 200 mg/12h T>CMI90 de 37,3% frente a S pneumoniae T>CMI90 de 88% frente a H influenzae Cefditoren pivoxilo 400 mg/12h T>CMI90 de 51% frente a S pneumoniae T>CMI90 de 90% frente a H influenzae
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- 17. Lancet 2009;374:1543-56 Streptococcuspneumoniae
- 18. Sensibilidad comparativa de S. pneumoniae Estudio ARISE Soriano et al. J Chemother 2003; 15:107-12 Antibiotico CMI 50 CMI 90 %Resistencia Claritromicina ≤ 0.06 ≥ 256 35.5 Eritromicina ≤ 0.06 ≥ 16 36.2 Levofloxacino 1 1 2.6 Amoxic/Clavulánico ≤ 0.12 4 6.3 Cefuroxima ≤ 0.12 8 37.7 Cefotaxima ≤ 0.03 1 0.4 Cefditoren ≤ 0.03 0.5 0,1
- 19. - 0.5 -0.5 - ≤ 0.03 Cefditoren 3 2 0 2 0 0.06 Cefotaxima 96.6 16 54.1 8 0 0.12 Cefuroxima 54.5 8 4.1 4 0 0.06 Amoxicilina 46.8 ≥ 32 75 ≥ 32 43.4 ≥ 32 Azitromicina %R CMI 90 %R CMI 90 %R CMI 90 Antibiótico PRSP PISP PSSP Fenoll et al. Int J Antimicrob Agents 2007 Actividad antimicrobiana frente a S. pneumoniae
- 20. Actividad antimicrobiana frente a S. pneumoniae - 0.5 - 0.5 - ≤ 0.03 Cefditoren 2.5 2 0 1 0 ≤ 0.03 Cefotaxima 97.5 4 31.5 2 0.2 0.06 Cefpodoxima 100 8 48.9 4 0 0.25 Cefdinir - ≥ 32 - 16 - 0.5 Cefixima %R CMI 90 %R CMI 90 %R CMI 90 Antibiótico PRSP PISP PSSP Fenoll et al. Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.2008; 27:75-80 1 0 1 0 ≤ 0.03 Ceftriaxona 1.7
- 21. Fenoll A; etal. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27:75–80. Actividad de Cefalosporinas frente a S. pneumoniae
- 22.
- 23. Soriano F etal. Int J Antimicrob Chemother 2004; 296-9 Amoxicilina Amox-clav Cefuroxima Cefotaxima Cefditoren Claritromicina Levofloxacino Antibiótico Rango CMI 50 CMI 90 S % ≤ 0.06-8 ≤ 0.06-8 ≤ 0.06-16 ≤ 0.06-0.5 ≤ 0.06-0.12 ≤ 0.06-64 ≤ 0.06-1 0.5 0.25 0.5 0.25 ≤ 0.03 4 ≤ 0.06 8 1 2 0.5 ≤ 0.03 8 ≤ 0.06 – 99.8 99.2 100 100 95.4 100 Antividad antimicrobiana frente H. influenzae ARISE
- 24. H. influenzae Actividadfrente a diferentes fenotipos 46th ICAAC, S. Francisco, 2006 - + - β -lact ≤ 0.015 0.06 4 8 19 BLNAR* 0.03 1 2 24 Amp-R* ≤ 0.015 1 1 266 Amp-S* Cefditoren Cefotaxima Cefuroxima Amox/clav. n Fenotipo CMI 90 ( µg/ml) *BLNAR: ampicilina/ Amoxicilina resistente en ausencia de Betalactamasas Amp-S: Ampcilina Sensible Amp-R Ampicilina Resistente ≤ 0.015 ≤ 0.015
- 25. Sevillano D; etal. “Genotypic versus Phenotypic Characterization, with Respect to β -Lactam Susceptibility, of Haemophilus influenzae Isolates Exhibiting Decreased Susceptibility to β -Lactam Resistance Markers”. AAC 2009; 53: 267-270. H. influenzae portadores o no de betalactamasas Cepas sin mutación ftsl+ ( μ g/ml) Cepas con mutación ftsl+ ( μ g/ml)
- 26.
- 27. Sensibilidad comparativa de M. catarrhalis Soriano et al. Int J Antimicrob Agents 2004; 23:296-9 Antibiótico CMI 50 CMI 90 %R Claritromicina 0.12 0.12 0.7 Eritromicina 0.12 0.25 - Penicilina ≥ 8 ≥ 8 - Amox/clavulanico 0.12 0.25 0 Cefuroxima 1 2 0 Cefotaxima 0.25 0.5 0 Cefditoren 0.06 0.25 -
- 28. Neumonia Adquirida enla Comunidad NAC
- 29. Paciente joven ysano Paciente anciano ó con comorbilidad Etiología de la NAC Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae BGN Agentes causales de neumonía atípica
- 30. Fine M.J, AubleT.E, Yealy D.M et al. “A prediction rule to identify low-risk patients with community-adquired pneumonia”. N Engl J Med 1997; 336: 243-250. Zalacaín R, Dorca J, Torres A et al. “Tratamiento antibiotico empirico inicial de la neumonia adquirida en la comunidad en el paciente adulto inmuncompetente”. Rev Esp Quimioterap 2003; 16: 457-466. Mandell L.A, Wunderink R.G, Anzueto A et al. “IDSA Thoracic Society Consensus Guidelines on the management of community-adquired pneumonia in adults”. CID 2007; 44: S27-S72. Grupo de Estudio de la Neumonía Adquirida en la Comunidad. Área de Tuberculosis e Infecciones Respiratorias (TIR-SEPAR). Normativas para el diagnóstico y el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad. Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR). Arch Bronconeumol 2005; 41(5):272-89. Tratamiento empírico inicial en la NAC PSI LUGAR Combinación Monoterapia I-II Domicilio Moxifloxacino Levofloxacino Amoxicilina ó cefditoreno + Azitromicina III Observación 24-48h Levofloxacino Moxifloxacino Ceftriaxona ó amoxicilina + Azitromicina IV-V Hospitalización (Sala) Levofloxacino Ceftriaxona + Azitromicina IV
- 31. TERAPIA SECUENCIAL enla N.A.C. Reyes S,Menendez R, Med Clin Monogr 2006;7(6): 30-5 Grupo 2 Ingreso en planta Tratamiento secuencial Cefotaxima i.v o ceftriaxona i.v + macrólido i.v (claritromicina o azitromicina) Cefditoren oral +macrólido oral (claritromicina o azitromicina) Amoxicilina-clavulánico i.v + macrólido i.v (claritromicina o azitromicina) Amoxicilina-clavulánico oral + macrólido oral (claritromicina o azitromicina) Levofloxacino i.v Levofloxacino oral Grupo 3 Ingreso en UCI Tratamiento secuencial Cefotaxima i.v o ceftriaxona i.v a dosis altas + macrólido i.v (claritromicina o azitromicina) Cefditoren oral +macrólido oral (claritromicina o azitromicina) Cefotaxima i.v o ceftriaxona i.v a dosis altas + levofloxacino i.v Cefditoren oral + levofloxacino oral
- 32.
- 33. Antibióticos y resistenciasen EPOC
- 34. Antibióticos en EPOC/ Bronquitis crónica Microorganismos más frecuentes ( H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis ) Antibióticos durante las exacerbaciones de la EPOC disminuyen el riesgo de la mortalidad a corto plazo en un 77% Antibióticos disminuyen el riesgo de fracaso del tratamiento en un 53% Macrólidos no son superiores a las aminopenicilinas Revisiones sistemáticas incluyen ensayos clínicos de baja calidad Felix et al . Cocrane Review 2006
- 35. Antibioticoterapia para laexacerbación del EPOC Guia EPOC 2009. SEPAR/ALAT
- 36. Antibióticos en laEPOC SEQ 2007
- 37. “ fall &rise” de las agudizaciones bacterianas de la EPOC Factores modificadores Carga bacteriana (CFU/ml) Tiempo(días) Dintel clínico AB1 AB2 AB3 EA AB Cura Cura Cura Final AB Tiempo hasta recaída Miravitlles. Eur Respir J 2002: 20 (Suppl 36): 9s-19s
- 38. ¿Seguiremos teniendo antibióticosmañana? Arch Bronconeumol 2007;43:450-9
- 39. Nuevos antimicrobianos Thebacterial challenge: time to react. Technical report. ECDC-EMEA
- 40. Conclusiones I Resistenciaantibiótica es un problema de salud pública Faltan nuevos antibióticos, siendo costoso su desarrollo Resistencia antibiótica puede desarrollarse durante el tto Selección antibiótica en base a FC/FD previene mutantes Dosis de antibióticos de alta eficacia para cepas sensibles
- 41. Conclusiones II EnEspaña la resistencia del pneumococo a penicilinas (20%), quinolonas (5%) y macrólidos (35%) no impide la utilización de los mismos para el tratamiento de infecciones respiratorias y reagudizaciones de EPOC
Notas del editor
- #15 .
- #19 La actividad in vitro viene dada por dos par á metros: 1) La Concentraci ó n M í nima Inhibitoria (CMI) que es la m í nima concentraci ó n ( µ g/ml) de antibi ó tico capaz de inhibir el crecimiento bacteriano. El sub í ndice define el porcentaje de aislados que son inhibidos por una concentraci ó n determinada. B á sicamente se utiliza la concentraci ó n que inhibe el 90% de los aislamientos (CMI 90 ) de un microorganismo determinado en un á rea geogr á fica determinada. Cuanto mayor sea su valor, menor ser á la actividad intr í nseca del compuesto. Si observamos la columna de la CMI 90 (en negrita), la menor actividad intr í nseca corresponde a los macr ó lidos (claritromicina y eritromicina), seguidos de la cefalosporina de 2 ª generaci ó n cefuroxima. La mayor actividad intr í nseca corresponde a las cefalosporinas de 3 ª generaci ó n (cefditoreno -CDN- y cefotaxima), seguidos de la quinolona levofloxacino y de la aminopenicilina amoxicilina. Cefditoreno result ó dos veces m á s activo que cefotaxima, 8 veces m á s activo que amoxicilina y 16 veces m á s activo que cefuroxima. 2) La tasa de resistencia. La agencia americana que define la resistencia (NCCLS/CLSI) la define como “ ausencia de inhibici ó n del crecimiento bacteriano a las concentraciones sist é micas alcanzables tras dosis habituales ” . En la columna marcada %R se recoge la tasa de aislamientos no inhibidos por las concentraciones s é ricas alcanzables de cada compuesto. Como se observa, esta tasa parece correlacionarse bastante bien con la actividad intr í nseca, as í , es muy alta para macr ó lidos y cefuroxima, baja para amoxicilina y levofloxacino y pr á cticamente inexistente para la cefalosporina de 3 ª generaci ó n cefotaxima. No existen puntos de corte del NCCLS/CLSI para definir resistencia con cefditoreno. Si se utiliza el punto de corte de resistencia definido por la Agencia Espa ñ ola de Medicamentos (AGEMED) ( ≥2 µ g/ml ) (1) , la tasa de resistencia ser í a del 0.1% (2). Si se utiliza el punto de corte de sensibilidad definido por la Agencia Espa ñ ola de Medicamentos (AGEMED) ( ≤0.5 µ g/ml ) (1) , la tasa de aislamientos absolutamente sensibles ser í a del 94.1% (2). Referencias 1- www.agemed.es 2- Gim é nez MJ y cols. Rev Esp Quimioterap 2005; 18: 210-6
- #20 La penicilina se ha utilizado como marcador epidemiológico de las resistencias en S. pneumoniae. En la actualidad la tasa de alta resistencia en aislamientos de infección respiratoria baja en la comunidad es del 20% (1). Habitualmente se estudia la actividad de los distintos antimicrobianos frente a S. pneumoniae (SP) clasificándolos en sensibles a penicilina (PSSP), con sensibilidad intermedia a la penicilina (PISP) o totalmente resistentes a la penicilina (PRSP). La disminución de la sensibilidad a penicilina no afecta por igual a todos los β -lact á micos, siendo m á s afectadas las cefalosporinas de 2 ª generaci ó n y las aminopenicilinas que las cefalosporinas de 3 ª generaci ó n que muestran solo peque ñ os incrementos de CMI 90 ( µ g/ml). . Lo mismo ocurre con las tasas de resistencias, que siendo nulas para los β -lact á micos frente a los PSSP, son mayores del 50% para la cefuroxima en los PSIP y PRSP, y para amoxicilina frente a los PRSP. Las tasas de resistencias para las cefalosporinas de 3 ª generaci ó n (cefotaxima, cefditoreno) son pr á cticamente inexistentes independientemente de la sensibilidad de los neumococos a la penicilina. Referencias 1- P é rez-Trallero E y cols. Antimicrob Agents Chemother 2005;49: 1965-72
- #21 En la actualidad mientras la tasa de resistencia a eritromicina se ha mantenido estable en torno al 35% desde 1996, la resistencia a penicilina ha disminuido del 37% en 1996 al 20% en 2002 (1). En los estudios de vigilancia epidemiológica llevados a cabo en España en 1998-1999 y 2001-2002 las tasas de no sensibilidad a amoxicilina fueron aproximadamente de un 9%. (40% si se analizan aislados resistentes a penicilina) (1) y (2). Esta no sensibilidad a amoxicilina emergente en aislados resistentes a penicilina también se relaciona con la resistencia a macrólidos y a ciprofloxacino (1), (3) y (4). Aunque la resistencia a macrólidos es un efecto de clase, esto no ocurre con la resistencia a B-lactámicos. La resistencia a macrólidos, cefas de segunda generación y amoxicilina entre los aislados de neumococo no sensibles a penicilina conduce a la evaluación de las cefas de 3ª generación en el tratamiento de la infecciones respiratorias adquiridas en la comunidad como tratamiento inicial o como tratamiento secuencial tras terapia IV inicial con cefotaxima o ceftriaxona Referencias 1- Pérez-Trallero et al;. Antimicrob Agents Chemother 49:1965–1972 2- Pérez-Trallero et al; Antimicrob Agents Chemother 45:3334–3340 3- Doit C et al. Antimicrob Agents Chemother 43:1480–1483 4. Pérez-Trallero et al. Antimicrob Agents Chemother 47:3637–3639
- #22 La actividad de Cefditoren frente a NEUMOCOCO es comparable o SUPERIOR a las cefalosporinas intravenosas de 3ª generación como Cefotaxima y Ceftriaxona, incluso en los fenotipos más problemáticos.
- #25 En la situación anteriormente comentada es necesario estudiar la actividad de los distintos β -lact á micos frente a los distintos fenotipos de resistencia en H. influenzae que encontramos en nuestro país. En la Tabla se observa la actividad (CMI 90 ) de amoxicilina/clavulánico y cefuroxima frente a los fenotipos más frecuentes en nuestro país (no productores de β -lactamasa y productores de β -lactamasa). La amoxicilina/clavul á nico no es activa, como se puede observar, frente a los BLNAR. La gran actividad de las cefalosporinas de 3 ª generaci ó n, la parenteral cefotaxima y la oral cefditoren, inhibiendo todos los aislados a concentraciones muy bajas, se mantiene con independencia de la producci ó n de β -lactamasa o la presencia de mutaci ó n en el gen que codifica la PBP3 en los BLNAR Referencias Garcia-de-Lomas J y cols. Abstracts del 46 º Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco 2006, Poster E-111.
- #28 Frente a aislamientos de M. catarrhalis se observa el mismo patrón que frente a H. influenzae : la tasa de resistencia es prácticamente nula con todos los antibióticos para los que el NCCLS/CLSI define resistencia, incluidos los macrólidos. La actividad intrínseca de los β -lact á micos es algo menor que para H. influenzae.
- #37 A modo de resumen aparecen todas las recomendaciones de tratamiento antibiótico
- #38 Con estos hallazgos la teoría fall and rise o teoría cuantitativa propone que la agudización se pone de manifiesto cuando el incremento de la carga bacteriana presente en el bronquio provoca tanta inflamación que supera un determinado umbralo dintel clínico, que es variable según la presencia de distintos elementos modificadores y que aparecen recogidos en la tabla . Esta teoria, en cuanto a la eficacia antibiótica, explicaría cómo los antibióticos actúan sobre las bacterias y reducen la carga bronquial, reduciendo la respuesta inflamatoria baja y la mejoría del paciente. Cuando el antibiótico reduce pero no erradica la carga bacteriana, el tiempo necesario para la próxima reagudización será mucho menor que cuando la erradicación es completa.