El documento trata sobre la selección natural y sus efectos sobre la frecuencia de alelos en una población. Explica cómo la selección contra alelos dominantes desventajosos reduce rápidamente su frecuencia al eliminarlos, mientras que la relajación de la selección en sociedades desarrolladas permite que se mantengan en la población. También analiza ejemplos concretos como enfermedades genéticas y sus tasas de incidencia antes y después de la relajación de la selección.

1. CAPÍTULO 19. LA SELECCIÓN NATURAL (I)
Selección contra alelos dominantes
Relajación de la selección

2. Hurst LD (2009) Genetics and the understanding of selection Nature Reviews Genetics 10:83-93
Zakharova et al. (2005) Familial hypercholesterolemia in St.-Petersburg: the known and novel mutations
found in the low density lipoprotein receptor gene in Russia BMC Medical Genetics 6:6
Bibliografía complementaria

3. La selección
La selección natural, en su concepto genético, puede definirse como la
supervivencia y reproducción diferencial de diferentes alelos o haplotipos
como respuesta a una serie de presiones ambientales.
Aquellos individuos que posean determinadas variaciones genéticas que les
permitan vivir en unas condiciones ambientales dadas se verán beneficiados,
mientras que aquellos individuos con variaciones genéticas que los hagan
más sensibles a los cambios ambientales, en su mayoría no podrán sobrevivir.
El resultado final es que los individuos que más descendientes dejan a la siguiente
generación son los que tienen genotipos resistentes.
El efecto sobre la constitución genética de una población es que las frecuencias
de los genotipos no se mantendrán constantes de generación en generación,
sino que gradualmente aumentarán los alelos favorecidos y disminuirán los
seleccionados en contra.

4. La selección
La selección (en algunos casos) disminuye la variabilidad
La acción de la selección natural se contrapone en cierta medida a los efectos de la mutación. Así, si la mutación es una fuerza
evolutiva que tiende a aumentar la variabilidad genética en las poblaciones humanas, la selección casi siempre actúa de forma
opuesta, tendiendo a disminuir la variabilidad mediante la eliminación de los genotipos desfavorables que hayan podido surgir por
mutaciones desventajosas. Pero, como veremos más adelante, la selección natural no actúa sólo para disminuir las frecuencias
de los genes desfavorables y aumentar la de los genes ventajosos (selección natural direccional). En muchos casos los procesos
selectivos actúan para mantener uno o varios genotipos dentro de la población, lo cual le confiere a ésta una mayor capacidad
adaptativa (selección natural diversificadora).
Mutación Selección
Introduce Elimina

5. La selección
La selección aumenta la heterogeneidad
Elimina Elimina Elimina
Por otra parte, ya que puede mostrar diferentes intensidades y formas en diferentes entornos, otro efecto asociado es el de
aumentar la heterogeneidad interpoblacional.

6. Selección contra alelos dominantes
EFICACIA FRECUENCIA
GENOTIPO BIOLÓGICA ANTES DESPUÉS
AA - p2≈0 ≈0
Aa 1-s 2.p.q≈2.p
aa 1 q2≈1-2.p
Pérdida de individuos Aa por generación: 2ps
Pérdida de genes A: 2ps/2 = ps
Equilibrio mutación-selección: p.s=µ.(1-p)≈µ
Las enfermedades de herencia dominante reducirán la capacidad reproductiva de sus portadores en una fracción que dependerá
de su desventaja selectiva. Dado un locus bialélico, donde A es el alelo dominante, de frecuencia p, con un coeficiente de
selección s contra el heterocigoto, a el alelo recesivo, de frecuencia q y µ la tasa de mutación

7. Selección contra alelos dominantes
Efecto de la selección
contra alelos dominantes
La desaparición del alelo es en todos los casos muy rápida, bastando unas pocas generaciones. Tan sólo cuando el coeficiente de
selección es pequeño el alelo puede mantenerse durante un número considerable de generaciones en la población.
La mayor parte de las condiciones patológicas de herencia dominante presentan una apreciable desventaja selectiva, de modo
que su frecuencia en la población se mantiene por un equilibrio entre mutación y selección. El equilibrio es además estable. Si el
número de individuos afectados se eleva sobre el nivel de equilibrio, las pérdidas de alelos desventajosos por selección aumentan
hasta exceder el número de los producidos por mutación, de modo que la frecuencia se reduce nuevamente. Si el número de
afectados baja por debajo del nivel de equilibrio, se continuarán produciendo alelos desventajosos por mutación hasta igualar el
número de los eliminados por selección.

8. Selección contra alelos dominantes
Acondroplasia
Enanismo asociado a defectos en las zonas de crecimiento de los huesos largos. Es el resultado de una mutación autosómica
dominante que se localiza en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3), en el gen del receptor del factor de crecimiento de
fibroblastos tipo 3, causando un efecto regulatorio negativo sobre el crecimiento de los huesos.
La prevalencia es de aproximadamente 1 de cada 25,000.
Presentan macrocefalia (cabeza inusualmente grande), una frente prominente y un puente nasal plano o deprimido, enanismo
rizomélico (acortamiento proximal, más cerca del tronco), abdomen y nalgas inusualmente prominentes, y manos cortas con
dedos que adoptan una posición “en tridente" a la extensión.

9. Selección contra alelos dominantes
Braquidactilia tipo 1
Malformación de las manos con dedos cortos. La mutación, de herencia dominante, se localiza en 2q33-q35.
Acortamiento o ausencia de algunas falanges, hipoplasia o ausencia de cúbito, entre otros problemas óseos de las extremidades
superiores.

10. Zakharova et al. (2005)
Selección contra alelos dominantes
Hipercolesterolemia familiar:
una deleción detectada por
secuenciación y una
sustitución detectada mediante
una enzima de restricción
En la hipercolesterolemia familiar, el gen mutado codifica la proteína del receptor de LDL (rLDL) que se localiza en el cromosoma
19. Esta proteína de membrana capta e internaliza las partículas de LDL. Cuando el receptor es defectuoso, el colesterol no
puede entrar en las células por el receptor, permaneciendo en el torrente sanguíneo, por lo que se deposita en las paredes
arteriales. Esto genera niveles muy altos de colesterol LDL y predisposición para el desarrollo de cardiopatías.
Su transmisión es autosómica dominante.

11. Selección contra alelos dominantes
La enfermedad de Huntington se caracteriza por una degeneración progresiva del sistema nervioso, demencia y muerte
prematura. Los síntomas más evidentes son movimientos corporales anormales, ausencia de coordinación y modificación del
carácter.
Afecta a 1 de cada 10.000 europeos y 1 de cada 1.000.000 en Asia y Africa.
Se origina por la expansión de un microsatélite trinucleotídico en el gen que codifica para la Huntingtina (4p16.3). La proteina
alterada provoca la muerta neuronal en zonas concretas del cerebro.
Neurona con inclusión de Huntingtina
alterada, en naranja.
Anticipación en una genealogía de Huntington

12. Selección contra alelos dominantes
Mano de síndrome de
Marfán (izqda) y normal
en 2 varones de 188 cm
Se caracteriza por un defecto del tejido conectivo, que con cierta frecuencia provoca la muerte por rotura de la aorta.
Se trata de una enfermedad hereditaria autosómica dominante que se asocia al gen FBN1 del cromosoma 15 (15q21.1). El FBN1
codifica una proteína llamada fibrilina, que es esencial para la formación de fibras elásticas del tejido conectivo. Sin el soporte
estructural de las fibras elásticas, muchos tejidos presentan una debilidad que puede conducir a distintas consecuencias (p.e.
rotura de paredes arteriales, formación de aneurismas).
Afecta a distintas estructuras, incluyendo el esqueleto, pulmones, ojos, corazón y vasos sanguíneos. Se caracteriza por un
aumento inusual de la longitud de los miembros. Se cree que lo sufren una de cada 10.000 personas.

13. Selección contra alelos dominantes
Paganini:
¿síndrome de Marfán?
Parece ser que Paganini tenía unas manos de 45 cm de largo estiradas.

14. Selección contra alelos dominantes
Neurofibromatosis
Se origina por una mutación en 17q11.2 , en el gen NF1, que produce neurofibrina, una proteína que actúa como inhibidor de
tumores, identificando las células que se dividen demasiado rápido o de forma incontrolada. Aparece en 1/3000 nacidos vivos.
Produce un fenotipo muy variable, pudiendo presentarse manchas de pigmento en la piel conocidas como manchas café con
leche, pequeños tumores no cancerosos del sistema nerviosos o grandes tumoraciones que producen deformaciones voluminosas
que comprimen los nervios y puden inutilizar algún órgano (ceguera, sordera, parálisis), incapacidad para el aprendizaje y a veces
aparece la muerte por la transformación de algún tumor a cáncer que invade rápidamente el sistema nervioso.

15. Relajación de la selección
s1=1/2 -> s2=1/4
En los países tecnológicamente desarrollados, a menudo pueden sobrevivir y
reproducirse por igual genotipos favorables y desventajosos (en relación con el
ambiente natural), y por consiguiente, se plantea que la selección natural se
encuentra relajada o atenuada.
La terapia médica reducirá en muchos casos las consecuencias fenotípicas de
una mutación dominante, disminuyendo la desventaja selectiva del alelo
correspondiente.
Supongamos que la desventaja selectiva de un carácter de herencia dominante
ha disminuido de s1=1/2 a s2=1/4.
Entonces la frecuencia del carácter pasará a ser el doble.

16. Efecto de la relajación de la selección sobre
la incidencia del retinoblastoma
en poblaciones humanas
Relajación de la selección
Aplicando estos cálculos a los datos que tenemos sobre la incidencia del retinoblastoma en diferentes poblaciones y a las
capacidades de supervivenvia actuales, unas pocas generaciones después de la aplicación de terafias efectivas, la enfermedad
pasará a ser 6 veces más frecuente y la mayor parte de los afectados lo serán por causas genéticas.
La desventaja selectiva ha disminuido de s1=1 a s2=0,168.
La tasa de mutación es de 6 x 10 -6