Este documento resume los resultados del estudio EMILIA, que comparó trastuzumab-emtansina (T-DM1) versus lapatinib más capecitabina en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo previamente tratadas con trastuzumab y taxano. El estudio mostró una mejora significativa de la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global con T-DM1. T-DM1 debe ofrecer una opción terapéutica en este contexto.

1. Bárbara Marmesat Rodas
FIR UGC Farmacia, AGS Campo de Gibraltar
Nuevos agentes en el tratamiento del
Cáncer de Mama Metastásico
HER2+

2. Cáncer de mama metastásico
HER2+: 15-25% de las mujeres con cáncer de mama
Definición

3. ATENCIÓN PREGUNTA:
HER 2+
Human Epidermal growth factor Receptor-type2

4. La incidencia aumentó un 20% entre 2008 y 2012, con 1,67 millones de
nuevos casos diagnosticados, segundo tipo de cáncer más frecuente en
el mundo y, con diferencia, el más frecuente entre mujeres.
La mortalidad del cáncer de mama se incrementó un 14%, con un total
de 522.000 muertes en 2012, convirtiéndose en la quinta causa de
muerte.
La tasa de incidencia anual es de más de 22.000 casos en España (61,0
nuevos casos/100.000/año) y una mortalidad estimada de 6.008
defunciones al año (12,9 casos/100.000/año).
La prevalencia y mortandad irá en aumento en los próximos años.
Incidencia y prevalencia

5. Para el CMM en conjunto, la supervivencia mediana es de
aproximadamente 24-36 meses, y solo la cuarta parte de las pacientes
vivirán más de 5 años desde el diagnóstico de CMM.
Evolución y pronóstico
Estadiaje
Clasificación TNM Estadio IV: cualquier T-cualquier N- M>0 (metastásico)

6. QUÉ EVALUAMOS

8. Nombre genérico: Pertuzumab
Nombre comercial: Perjeta®
Laboratorio: Roche
Grupo terapéutico. Denominación: Agentes
antineoplásicos, anticuerpos monoclonales
Código ATC: L01XC13
Vía de administración: intravenosa
Tipo de dispensación: H (Uso hospitalario)
Información de registro: Autorizado. Vía de registro
centralizado EMA.

10. •Tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2+, en
combinación con trastuzumab y docetaxel, en pacientes que no
hayan recibido previamente terapia anti HER 2 ó quimioterapia
para enfermedad metastásica. (06/08/2012).
•Tratamiento del cáncer de mama HER2 + metastásico o localmente
recurrente no resecable, en combinación con trastuzumab y
docetaxel en pacientes que no hayan recibido tratamiento anti HER 2
ó quimioterapia previa para su enfermedad metastásica. (04/03/13).

12. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel
for Metastatic Breast Cancer. CLEOPATRA
Study Group. N Engl J Med 2012

13. Análisis por intención de tratar

14. Criterios de inclusión:
Mayores de 18 años con cáncer de mama localmente
recurrente, irresecable o metastático HER2+ (confirmado
centralmente por IHQ (considerado positivo 3+) y/o FISH.
Podían haber recibido tratamiento hormonal o tratamiento
quimioterápico adyuvante o neoadyuvante con o sin trastuzumab,
antes de la randomización.
Fracción de eyección ventricular (FEVI) >50%
ECOG entre 0-1

15. Criterios de exclusión:
Pacientes que hayan recibido otros tratamientos para el cáncer
de mama metastásico diferentes a los señalados en los criterios de
inclusión
Menos de 12 meses entre la finalización del tratamiento
quimioterápico adyuvante o neoadyuvante y el diagnóstico de
cáncer de mama metastásico (MBC).
Exposición previa a doxorubicina por encima de la dosis máxima
acumulada (360 mg/m2) o equivalente (epirubicina >720mg/m2).
Descenso de la FEV I<50% durante o después del tratamiento
previo con trastuzumab y otras condiciones médicas que pudieran
limitar la capacidad del paciente de recibir el fármaco en estudio
Metástasis en SNC

17. Variable evaluada en el
estudio
Pertuzumab+
trastuzumab+
docetaxel (IC95%)
N (402)
Placebo+
trastuzumab+
docetaxel (IC95%)
N (nº 406)
Hazard ratio
(HR)(IC 95%)
p
Resultado principal
(mediana)
-Supervivencia libre de
progresión evaluada por
un revisor
independiente(PFS)
Resultados por subgrupos
-Pacientes que han
recibido trastuzumab
adyuvante o
neoadyuvante
previamente (n=88)
-Pacientes que han
recibido quimioterapia
adyuvante o
neoadyuvante sin
trastuzumab (n=288)
18,5 meses
(15;23)
16,9 meses
21,6 meses
12,4 meses
(10,13)
10,4 meses
12,6 meses
0,62( 0,75)
0,62( 1,07)
0,60( 0,83)
<0,001
ns(>0,05)
<0,05

18. CLEOPATRA Study ESMO 2014 (tercer análisis provisional de supervivencia, preespecificado).
Variable evaluada
en el estudio
Pertuzumab+trastuzu
mab+docetaxel
N (402)
Placebo+trastuzuma
b+docetaxel
N (406)
HR
(IC 95%)
Diferencia de
medianas
p
Resultados
secundarios de
interés:
-Supervivencia
global
56,5 meses 40,8 meses 0,68 (0,56-0,84)
15,7 meses
0,0002

20. 1. ECOG de 0
2. Sólo 88 pacientes recibieron trastuzumab en adyuvancia
o neoadyuvancia.
3. No serían aplicables a pacientes con metástasis
cerebrales o con problemas cardíacos. Igualmente, no
todos los pacientes son candidatos a recibir docetaxel.
4. Ausencia de mejora en calidad de vida y en el tiempo
deterioro de la misma, que es bajo en ambas ramas
(unos 4 meses) en relación al aumento de supervivencia
(de 40 a 56 meses). Cortes J et al, ASCO Annual Meeting
2012.

22. ECOG 0-1
HER2+ definido como IHC3+ o amplificación FISH ≥2
FEVI ≥50%
Candidata a Docetaxel y Trastuzumab
Sin tratamiento previo anti HER2 o quimioterapia para su
enfermedad metastásica
Sin metástasis cerebrales
Con enfermedad visceral. Algunos casos de enfermedad no
visceral podrían ser considerados individualmente*.
El uso de continuado de pertuzumab o trastuzumab más allá de la
progresión no ha mostrado beneficio relevante ni está aprobado
formalmente.

24. Nombre genérico: Trastuzumab-emtansina
Nombre comercial: Kadcyla®
Laboratorio: Roche
Grupo terapéutico. Denominación: Agentes
antineoplásicos, anticuerpos monoclonales
Código ATC: L01XC14
Vía de administración: intravenosa
Tipo de dispensación: H (Uso hospitalario)
Información de registro: Autorizado. Vía de registro
centralizado EMA.

28. •Tratamiento de pacientes con cáncer de mama HER2+ metastásico, que
han recibido previamente trastuzumab y un taxano por separado o en
combinación. Los pacientes deben haber recibido tratamiento previo
para la enfermedad metastásica, o haber manifestado recurrencia
durante el tratamiento adyuvante o en los seis meses siguientes a su
finalización. 22/02/2013.

29. •Tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama HER2+ localmente
avanzado irresecable o metastásico, que han recibido previamente
trastuzumab y un taxano por separado, o en combinación. Los pacientes
deben haber recibido tratamiento previo para la enfermedad localmente
avanzada o metastásica, o haber manifestado recurrencia durante el
tratamiento adyuvante o en los seis meses siguientes a su finalización.

30. 3,6mg/kg peso corporal/3s
Dosis inicial: en perfusión IV durante 90´
Observar durante 90´ tras la 1ª perfusión
Dosis sucesivas: en perfusión IV durante 30´
Observar durante 30´ tras la 2ª,... perfusión

34. Criterios de inclusión:
Mayores de 18 años con cáncer de mama localmente
avanzado o metastático HER2+ (confirmado centralmente por IHQ
(considerado positivo 3+) y/o FISH) que han recibido previamente
trastuzumabtrastuzumab y un taxanotaxano en cualquier fase (adyuvante, irresecable,
localmente avanzado o metastático) y han progresado durante el
tratamiento más reciente o en los seis meses siguientes tras su
finalización.
Fracción de eyección ventricular (FEVI) >50%
ECOG entre 0-1

35. Criterios de exclusión:
Tratamiento previo con:
TT--DM1, capecitabina y/o lapatinibDM1, capecitabina y/o lapatinib
Insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (ICC), antecedentes
de fallo cardiaco, arritmia cardiaca grave que requiere tratamiento,
infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses previos a
la aleatorización.
Metástasis en SNC sintomáticas o tratamiento de las mismas 2
meses antes de la aleatorización.
Neuropatía periférica grado ≥3

36. EFICACIA Enunciado Descripción
Variable
intermedia o final
Variable principal Supervivencia
libre de
progresión (SLP)
Tiempo desde la aleatorización hasta
la aparición de progresión por
criterios RECIST v.1.0 o muerte por
cualquier causa
Final
Variable principal Supervivencia
(SG)
Tiempo desde la aleatorización hasta
la muerte por cualquier causa.
Final
Variable secundaria Tiempo hasta
progresión
(THP)
Tiempo desde la aleatorización hasta
la interrupción del tratamiento por
cualquier motivo.
Intermedia no
predictiva
Variable secundaria Tiempo hasta la
progresión de
los síntomas
Tiempo desde la aleatorización hasta
la disminución de > 5 puntos
mediante la evaluación por el FACT-
B-TOI (Trial Outcome Index of the
patient-reported Functional
Assessment of Cancer Therapy–
Breast)
Intermedia
predictiva
Variable secundaria Tasa de
respuesta
objetiva (TRO)
Proporción de pacientes con
respuesta completa (RC) o respuesta
parcial (RP). Sólo se incluyeron
aquellos con respuesta medible al
inicio del estudio.
Intermedia no
predictiva
Variable secundaria Duración de la
respuesta (DoR)
Intermedia con
relación
desconocida

41. 1. La aplicabilidad general en la práctica se considera aceptable puesto que el
comparador es una de las combinaciones recomendadas. 2/3 de las pacientes
presentaban afectación visceral, >1/2 tenía RH +, ECOG 0-1 (1/3 ECOG 2 ó >) y
solo 25 pacientes tenían más de 75 años al inicio del ensayo.
2. En pacientes RH+ no tenemos datos de la combinación antiHER2 + Inhibidores de
la Aromatasa en pacientes pretratadas con trastuzumab para CMM. Opción
utilizada.
3. No hay pruebas de beneficio añadido en la población que no ha recibido
previamente antraciclinas, puesto que lapatinib + capecitabina no era el
comparador adecuado en estos pacientes.
4. Se recomienda la utilización de doble bloqueo antiHER2 con pertuzumab-
trastuzumab en el tratamiento en 1ª línea en CMM HER2+, línea minoritaria en el
ensayo EMILIA, deben analizarse los resultados de eficacia de T-DM1 en
pacientes con exposición previa a pertuzumab antes de generalizar su uso.

42. • Mejora significativa de la SLP
- La mediana de PFS: 9,6 meses vs. 6,4 meses
- HR = 0,650; P <0,0001
• Mejora significativa en la SG
- OS Mediana: 30,9 meses vs. 25,1 meses
- HR = 0,682; P = 0,0006
Variables secundarias incluyendo el tiempo hasta la progresión de
los síntomas también mejoraron significativamente con T-DM1.
El perfil de seguridad de T-DM1 fue favorable.
T-DM1 debe ofrece una opción terapéutica en el tratamiento del
cáncer de mama metastásico HER2 positivo.

43. Deben cumplir los siguientes criterios:
ECOG 0-1
HER2+ definido como IHC3+ o amplificación FISH≥2
FEVI ≥50%
Con enfermedad visceral
Que no presenten ninguna de las siguientes
características:
Enfermedad cardíaca significativa
Neuropatía grado 3 o superior
Metástasis cerebrales sintomáticas o tratadas en los 2
meses anteriores
D-1. SE INCLUYE EN LA GFT con recomendaciones específicas.

44. 4 años4 años
CASO REAL:

46. Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Pertuzumab (420mg)+trastuzumab (150
mg) +docetaxel 20 mg/ml (140 mg/20mg)
Trastuzumab+docetaxel
Precio unitario
(PVL+IVA*
2.693,60 € + 527,32 €+307,79 € 527,32 € + 307,79 €
Precio por mg 6,41 € + 3,52 € + 2,20 € 3,52 € + 2,20 €
Posología dosis de
carga
840mg + 8mg/kg + 75-100mg/m2 8mg/kg + 75-100mg/m2
Posología dosis de
mantenimiento
420mg + 6mg/kg + 75-100mg/m2 6mg/kg + 75-100mg/m2
Coste dosis de
carga**
5.384€ + 1.689 € + 308 € =
7.381 €
1.689 € + 308 € =
1.997 €
Coste dosis de
mantenimiento con
docetaxel**
2.692 € + 1.267 € + 308 € =
4.267 €
1.267 € + 308 € =
1.575 €
Coste dosis de
mantenimiento sin
docetaxel
3.959 € 1.267€
Coste incremental
(diferencial) carga
5.384 €
Coste tratamiento
completo***
7.381€+(4.267€x5)+(3.959x12)=
76.244€
1.997€+(1.575€x5)+(1.267€x9)=
21.275€
Coste incremental
tratamiento completo 54.969€
*Los precios de adquisición de docetaxel en los hospitales son seguramente menores pero, al recibirlo ambas ramas de
tratamiento, no influye en el CEI.
**Se ha calculado el coste estimado para un adulto de 60kg de peso y una superficie corporal de 1,6m2. Para el docetaxel se
ha calculado la media del coste entre las dosis de 75 y 100 mg/m2
***Se contempla una mediana de 18 ciclos de tratamiento según SLP en el brazo pertuzumab vs 15 ciclos en brazo placebo y
nº ciclos recibidos en el estudio CLEOPATRA. Se considera que las pacientes reciben 6 ciclos de docetaxel en ambos brazos

47. Características diferenciales comparadas con otras alternativas similares
Nombre T-DM1 Lapatinib +
capecitabina
Trastuzumab +
capecitabina
Trastuzumab +
vinorelbina
Precio unitario
(PVL+IVA)
Kadcyla 160 mg:
3387,28 €
(21,17€/mg)
Lapatinib 250 mg: 15,07 €
Capecitabina 500 mg: 1,20 €
Trastuzumab 150 mg: 620,40 €
(4,14€/mg)
Capecitabina 500 mg: 1,20 €
Trastuzumab 150 mg: 620,40 €
(4,14€/mg) €Vinorelbina 10 mg
vial: 14,18€
Posología
(Sc 1,7, peso 70 Kg)
Capecitabina a
1.500 mg por dosis.
3,6 mg/kg
252 mg
Lapatinib 1.250 mg
días 1-21+
Capecitabina, 1.000
mg/m²/12h 1-14 días
Trastuzumab 8mg/kg dia 1 +
6mg/kg c/ 3 semanas +
Capecitabina, 1.000
mg/m²/12h 1-14 días
Trastuzumab 8mg/kg dia 1 +
6mg/kg c/ 3 semanas +
Vinorelbina 25mg/m2 1 y 8 c/21
días
Coste por ciclo (21
días)
Coste 1ª dosis
5.334,84 € 1.683,15 € 1.839,6 €
2.418.9 €
1.878,8 €
2.458,4 €
Costes asociados
(efectos adversos y
administración
IV)***
150,43 € por
ciclo
3.404,79 € (efectos
adversos)
150,43 € por ciclo
+ 3.404,79 € (efectos
adversos)
150,43 € por ciclo
CosteGLOBAL
tratamiento
completo*
76.794,24 €
9,6 m (14 ciclos)
20.218,29 €
6,4 m (10 ciclos)
23.305,10 €
6,4 m (10 ciclos)
20.292,3 €
6,4 m (10 ciclos)
Coste incremental
(diferencial)
respecto a la terapia
de referencia
+ 56.575,95 € - + 3.086,81€ +74,01€
* Se considera la mediana de SLP del ensayo EMILIA como duración del tratamiento
** Para combinaciones de trastuzumab se considera la mediana del brazo lapatinib + capecitabina
*** Para costes de efectos adversos se toma la media de coste incremental asociado a lapatinib +
capecitabina