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1. CÁNCER DE MAMA
METASTÁSICO HER2
POSITIVO
ÁLVARO CABALLERO ROMERO
Sesión clínica de la Unidad de Gestión
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2. ANATOMÍA DE LA MAMA

4. TIPOS DE CÁNCER DE MAMA
Carcinoma ductal:
in situ
invasivo: es el tipo más común de cáncer de seno.
Carcinoma lobulillar
in situ
invasivo

5. OTROS…
Representa del 1-3% cancer seno
La piel aparece rojiza y acalorada, tb forma piel de naranja
Se parece a una mastitis, que se trata con antibióticos
Pronóstico malo
Enfermedad Paget del pezón

6. Fuente: Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM,
Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC.

7. FACTORES DE RIESGO
 Antecedentes familiares
 Cambios heredados en el gen BCRA1 y 2. Aunque en
algunas familias con mutaciones BRCA1 el riesgo de padecer cáncer
de seno durante la vida es tan alto como 80%, en promedio este riesgo
parece estar entre 55 a 65%. Para las mutaciones BRCA2, el riesgo es
menor, alrededor de 45%. Las mujeres con estas mutaciones tb tienen
más probabilidad de padecer cáncer ovario
Hay más mutaciones pero no son tan frecuentes: ATM, TP53,
CHEK2, PTEN…
 Consumo de alcohol, obesidad, falta ejercicio
 Menarquia a temprana edad
 THS
 Anticonceptivos
 Enfermedad benigna de la mama
 Raza blanca
 Radioterapia dirigida a la mama o pecho

9. PREVENCIÓN

10. DIAGNÓSTICO
 MAMOGRAFÍA
 En 2 posiciones
 Clasificación BI-RADS
Categorí
a
Significado Actitud Riesgo
a 2 años
Categoría 0 Estudio incompleto Revisar o repeteir estudio -
Categoría 1 Negativo Estructura y tejido mamario sin alteraciones 0%
Categoría 2 Hallazgos benignos Cambios involutivos, calcificaciones benignas 0%
Categoría 3 Probablemente
benigno,
seguimiento a corto
plazo
Repetir estudio en 6 meses <2%
Categoría 4 Anomalía
sospechosa,
considerar biopsia
Sospecha leve, intermedia o moderada 3-95%
Categoría 5 Altamente
sospechosa
Requiere confirmacion histopatológica >95%
Categoría 6 Malignidad
comprobada por
biopsia
Neoplasia maligna -

12.  RM: permite evaluar la multifocalidad y comparar ambas mamas.
 Ecografía. la ecografía del seno se usa en un área específica del seno que causa
preocupación y que se encontró gracias al mamograma. La ecografía ayuda a
distinguir entre los quistes (sacos llenos de líquido) y las masas sólidas, y algunas
veces puede ayudar a indicar la diferencia entre los tumores benignos y los cancerosos
 Biopsia
Distintos tamaños de
las agujas= distinta
cantidad de tejido
mamario

13. ESTADIFICACIÓN: TNM

14. CLASIFICACIÓN SEGÚN LOS
RECEPTORES
 Receptor hormonal + Las mujeres con estos cánceres suelen tener un mejor
pronóstico a corto plazo, pero los cánceres con receptores hormonales positivos a veces
pueden regresar muchos años después del tratamiento. Se pueden tratar con medicamentos
de terapia hormonal
 Receptor hormonal –. El tratamiento con los medicamentos de terapia
hormonal no es útil para estos cánceres
 HER2 +. Terapia contra Her2
 HER2 –
 Triple negativo. No tienen R para estrógenos,
progesterona ni HER2. Peor pronóstico.

15. FACTORES QUE AFECTAN AL PRONÓSTICO
 Estadio del cáncer
 Tipo de cáncer de mama.
 Concentraciones de receptores de estrógeno y
progesterona en el tejido tumoral.
 Concentraciones de receptores del factor de
crecimiento epidérmico humano tipo 2 (HER2/neu) en
el tejido tumoral.
 Si el tejido del tumor es triple negativo
 Rapidez con que crece el tumor.
 Probabilidad de que el tumor recidive (vuelva).
 Edad de una mujer, el estado general de salud y el
estado menopáusico (si la mujer todavía
tiene períodos menstruales).

16. TRATAMIENTO: GENERALIDADES
Decisión terapéutica según:
-Estadío
- Grado histológico
- Receptores hormonales
- Her2
- Edad, menopausia
Cirugía:
-Conservadora
- Radical
- Reconstructiva
Quimioterapia:
-Neoadyuvante
- Adyuvante
Tratamiento hormonal:
-anastrozol, exemestano y
letrozol
- tamoxifeno
Radioterapia:
-Como tratamiento
conservador
(tumorectomía)
- Postmastectomía (si
hay ganglio afectado o
tumor > 5cm)
Terapias dirigidas:
-Anti VEGF, EGFR y
HER2
- Antitirosinkinasa
- Inhibidor MTOR

17. TRATAMIENTO SISTÉMICO PARA CÁNCER
DE MAMA METASTÁSICO HER 2 POSITIVO
 Alrededor del 20% de los cáncer de mama
sobreexpresan HER2.
 Históricamente se ha asociado a mal pronóstico y
mayor tasa de recaídas
 Fármacos:
 Trastuzumab
 Pertuzumab
 Trastuzumab-emtansina (TDM1)
 Lapatinib

18.  ¿qué opciones tenemos?
 Pacientes no tratados para su CCM:
TZM + TAXOL + PERTUZUMAB
 Pacientes que habían recibido terapia adyuvante con
TZM y que han progresado hasta enfermedad
metastásica: la decisión se basa en el tiempo libre de
enfermedad desde que se administró la adyuvancia
 > a 6 meses: TZM + TAXANO + PERTUZUMAB
ESTUDIO
CLEOPATRA
ESTUDIO
CLEOPATRA

21. 1 P
1 A
9 T
6 I
E
N
T
S
8
0
8
406 recibieron placebo,
TZB y docetaxel como
1º línea
402 recibieron
Pertuzumab, TZB y
docetaxel como 1º
línea
CI: >18 años, enfermedad
recurrente irresesable o
metastásica HER2+,
FevI>50
Pacientes podían haber
recibido tto hormonal, y neo
o adyuvancia con TZM con
intervalo de 12 meses entre
la terminación y diagnóstico
de CCM
CE: tto para CCM (exc Tto
hormonal), FEVI<50%,
metástasis cerebrales.
PRIMARY END POINT: SLP (revisión
independiente)
SECONDARY END POINT: SG, SLP
(revisión por investigador, ratio
respuesta objetiva y seguridad)
PROTOCOLO:
1er ciclo:
-Día 1: PTZ 840mg ó placebo
-Día 2: TZM 8mg/kg
DTX 75mg/m²
2do- 6º: cada 3 semanas
-Día 1:PTZ 420mg/kg ó placebo
TZM 6mg/kg
DTX 75mg/m²d
Del 6º hasta progresión o
toxicidad:
TZM + PTZ ó Placebo
ATT

22.  Art del 2012
 Se analizaron los datos hasta mayo-2011.
 SLP: aumento de 6,1 meses: de 12,4 a 18,5 (HR 0,62;
95%IC, 0.51 a 0,75; P<0,001)
En el grupo de neo o adyuvancia (88 pacientes) con TZM la
SLP fue de 6,5 meses pero no estadísticamente significativa
En el grupo de neo o adyuvancia (288 pacientes) sin TZM la
SLP fue de 9 meses pero no estadísticamente significativa.
 SG. Solo hubo 165 eventos (43%) por lo que los datos
de SG no fueron estadísticamente sig.
 Respuesta objetiva. Aumento de 69,3% a 80,25%
a favor de PTZ (95% IC, 4.2 a 17.5;p=0,0001)
 Exposición al tratamiento: 15 para el gr.control y 18
para el gr PTZ

23.  Art del 2014:
 Exposición al tratamiento. 24 meses en grupo PTZ y 15
gr.control
 Datos hasta febrero 2014
 SG. 56,8 meses en gr. PTZ y 40,8 en gr.control.
Diferencia de 15,7 meses. Ya sí estadísticamente
significativo.

25.  ¿Qué opciones tenemos?
 Pacientes no tratados previamente con TZM y taxol:
TZM + TAXOL + PERTUZUMAB
 Pacientes que habían recibido terapia adyuvante con
TZM y que han progresado hasta enfermedad
metastásica: la decisión se basa en el tiempo libre de
enfermedad desde que se administró la adyuvancia
 > a 6 meses: TZM + TAXANO + PERTUZUMAB
 < a 6 meses:
 1º LÍNEA : TZM + TAXANO + PERTUZUMAB
TZM +/- TAXANO ó CARBO ó VINORELBINA
 2 LÍNEA: cambiar a TDM1 ó
Lapatinib + XELODA ó
ESTUDIO
CLEOPATRA
ESTUDIO
CLEOPATRA
ESTUDIO
EMILIA

26. Compara TDM1 frente a lapatinib + Xeloda tras haber recibido TZB
más taxano en CCM (2 línea):
- SLP: aumento de 3,2 meses (9,6 vs 6,4); SG: aumento de
5,8 meses (30,9 vs 25,1)
No sabemos si Lapatinib + Xeloda es la mejor opcion en 2º linea porque no se ha comparado
con Lapatinib + TZB ( que es otra opción de 2º línea)
Ensayo no cegado

27.  ¿Qué opciones tenemos?
 Pacientes no tratados previamente con TZM y taxol:
TZM + TAXOL + PERTUZUMAB
 Pacientes que habían recibido terapia adyuvante con
TZM y que han progresado hasta enfermedad
metastásica: la decisión se basa en el tiempo libre de
enfermedad desde que se administró la adyuvancia
 > a 6 meses: TZM + TAXANO + PERTUZUMAB
 < a 6 meses:
 1º LÍNEA : TZM + TAXANO + PERTUZUMAB
TZM +/- TAXANO ó CARBO ó VINORELBINA
 2 LÍNEA: cambiar a TDM1 ó
Lapatinib + XELODA ó
Lapatinib + TZM ó
TZM + Qx
ESTUDIO
CLEOPATRA
ESTUDIO
CLEOPATRA
ESTUDIO
TH3RESA: TDM1
ESTUDIO
EMILIA

28. •Compara TDM1 frente a un tratamiento a elección del médico. Ensayo no
cegado.
•La randomización no es 1:1, sino 2:1
•Los pacientes debían haber recibido 2 o más tratamientos dirigidos contra
HER2+ en CM localmente avanzado irresecable o metastásico, que
incluyeran TZM y Lapatinib, y un Taxano en cualquier escala de
tratamiento anterior , y que hayan progresado 3 línea
•SLP: aumento de 2,9 meses (6,2 vs 3,3). SG: no datos estadísticamente
significativos

34. MECANISMOS DE ACCIÓN

36.  Indicaciones:
 Cáncer gástrico metastásico.
 Cáncer de mama:
 CM metastásico HER2 POSITIVO
 En monoterapia para pacientes que hayan recibido al menos
2 regímenes Qx que incluyan una antraciclina y un taxano
 En combinacion con TAXANO en pacientes no tratadas para
su CMM y en los que no estén indicadas las antraciclinas
 En pacientes postmenopáusicas y Rhormonal positivo no
tratadas previamente con TZM
 CM precoz HER2 POSITIVO
 Despues de cirugía, Qx y radioterapia
 Despues de Qx adyuvante con doxorrubicina y
ciclofosfamida, en combinación con taxano
 En combinación con Qx adyuvante basada en docetaxel y
carboplatino
 En combinación con Qx neoadyuvante seguida de
adyuvancia
TRASTUZUMAB

37.  POSOLOGÍA:
 CMM y CMprecoz
 Pauta semanal
 Dosis carga 4mg/kg
 Dosis mantenimiento 2mg/kg
 Pauta cada 3 semanas.
 Dosis de carga: 8mg/kg
 Dosis mantenimiento: 6mg/kg
 RAM. Muy numerosas, pero a destacar:
 Disfunción cardíaca. No usar en combinación con
antraciclinas (doxorrubicina). Valorar FEVI (>50%)
antes de iniciar TZM, tras AC y durante el
tratamiento.
 Reacciones pulmonares. Se han notificado
postcomercialización
 Reacciones hematológicas.
 Reacciones de hipersensibilidad.

38.  Indicaciones:
Perjeta está indicado en combinación con
trastuzumab y docetaxel para el tratamiento de
pancientes adultos con cáncer de mama HER2
positivo localmente recidivante irresecable o
metastásico, que no han recibido tratamiento previo
anti-HER2 o quimioterapia para la enfermedad
mestastásica
PERTUZUMAB
PRIMERA LÍNEA

39.  POSOLOGÍA
 DOSIS DE CARGA: 840mg
 DOSIS DE MANTENIMIENTO: 420mg/3 semanas
 RAM:
 Disfunción cardíaca. Valorar FEVI (>50%).
 Reacciones de hipersensibilidad.
 Neutropenia, neutropenia febril y leucopenia
 Diarrea
 Exantema

40. TRASTUZUMAB-EMTANSINA

41.  Cada molécula de trastuzumab está conjugada con una media de 3,5 moléculas de DM1
 La conjugación de DM1 a trastuzumab confiere selectividad al agente citotóxico por las células de
tumores que sobreexpresan HER2, consiguiendo que DM1 vaya directamente hacia el interior de las
células malignas
 La unión a HER2 causa la internalización de trastuzumab emtansina mediada por el receptor y la
consiguiente degradación en lisosomas, lo que da lugar a la liberación de catabolitos citotóxicos que
contienen DM1 (principalmente lisina-MCC-DM1)
 Trastuzumab emtansina combina los mecanismos de acción de trastuzumab y DM1:
 ● Trastuzumab emtansina, igual que trastuzumab, se une al subdominio IV del dominio
extracelular (EDC) de HER2, así como a los receptores Fcγ y al complemento C1q. Además,
trastuzumab emtansina, igual que trastuzumab, inhibe la liberación del ECD de HER2, así
como la señalización a través de la vía fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3-K) e interviene en la
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA) en células de cáncer de mama
humano que sobreexpresan HER2.
 ● DM1, el componente citotóxico de trastuzumab emtansina, se une a tubulina. Al inhibir la
polimerización de tubulina, tanto DM1 como trastuzumab emtansina producen la detención
del ciclo celular en la fase G2/M, lo que finalmente provoca la muerte celular por apoptosis.
Los resultados de los ensayos de citotoxicidad in vitro muestran que DM1 es entre 20 y 200
veces más potente que los taxanos y los alcaloides de la vinca.
 ● El enlazador MCC está destinado a limitar la liberación sistémica y potenciar el transporte
de DM1 hacia dianas específicas, lo que se demostró por la detección de niveles muy bajos de
DM1 libre en plasma

42.  INDICACIONES
 Kadcyla, como agente único, está indicado para el
tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama
HER2 positivo localmente avanzado irresecable o
metastásico, que han recibido previamente
trastuzumab y un taxano por separado o en
combinación. Los pacientes deben reunir los
requisitos siguientes:
 haber recibido tratamiento previo para la enfermedad
localmente avanzada o metastásica, o
 haber manifestado recurrencia de la enfermedad durante el
tratamiento adyuvante o en los seis meses siguientes a su
terminación.
SEGUNDA
LÍNEA

43.  POSOLOGÍA
 Un solo tipo de dosis: 3,6mg/kg/21días
2,4mg/kg/21días
Reducir a:

44.  RAM
 las reacciones adversas a medicamentos (RAM) graves más
frecuentes fueron pirexia, trombocitopenia, vómitos, dolor
abdominal, náuseas, estreñimiento, diarrea, disnea y neumonitis.
9
 las RAM más frecuentes (≥25%) con trastuzumab emtansina
fueron hemorragia (incluido epistaxis), , transaminasas elevadas,
fatiga , dolor musculoesquelético y cefalea. La mayoría de las
RAM notificadas fueron de Grado 1 ó 2 de gravedad.
 las RAM de Grado 3 ó 4, de acuerdo con los Criterios de
Terminología Común para Acontecimientos Adversos del National
Cancer Institute (NCI-CTCAE), más frecuentes (> 2%) fueron
trombocitopenia, fatiga, transaminasas elevadas, anemia,
hipopotasemia, dolor musculoesquelético y neutropenia.

45. LAPATINIB
 MA. Inhibe los dominios Tyr-kinasa de los EGFR1 Y
HER2
 INDICACIONES:
 CCM HER2+ en 2º línea con trastuzumab o capecitabina
 CCM HER2+ y RH+ en postmenopáusica con inhibidor de
aromatasa
 RAM. Frecuentes y graves: diarrea, hepatotox.,
enfermedad pulmonar, cardiotox.
 INTERACCIONES: metabolismo por CYP3A4
 Alimentos. La BDB aumenta 2 y 3 veces tras comida, y
sobre todo si es grasa.
1000mg/dia 1250mg/dia
1500mg/dia