Revisión: Arbovirus
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Revisión de las características virológicas, epidemiológicas y clinicas de infecciones de virus transmitidas por artropodos, dengue, zika y chikungunya
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- 1. Arbovirus Arthropod – borne viruses Juan José Fonseca Mata Residente Infectología 7 de Agosto 2018
- 2. Distribución global Western Journal of Emergency Medicine 672 Volume XVII, no. 6: November 2016
- 3. Dengue
- 4. Generalidades Emerge de África durante la época del comercio de esclavos desde el siglo XV al XIX Expansión a Asia desde el sigo XVII al XIX Las áreas geográficas han aumentado debido a un segundo vector, Aedes albopictus N Engl J Med 2012;366:1423-32.
- 5. Generalidades Virus de RNA de sentido positivo • Genero flavivirus Perteneciente a la familia flaviviridae • DNV 1 – DNV 44 serotipos • 390 millones de casos • 96 millones con manifestaciones clínicas Incidencia anual nat rev immunol 2015 dec; 15(12): 745 - 59
- 6. Virus del Dengue Virus de RNA monocatenario • 50 nm de diámetro 3 proteínas estructurales • Proteína de la capside (C) • Proteína precursora de membrana (prM) • Proteína de envoltura (E) 7 proteínas no estructurales • NS1 • NS2A • NS2B • NS4A • NS4B • NS5 nat rev immunol 2015 dec; 15(12): 745 - 59
- 7. nat rev immunol 2015 dec; 15(12): 745 - 59
- 8. Características virológicas Existen dos ambientes de transmisión Urbano o endémico donde los humanos y mosquitos son los únicos huéspedes conocidos Selvático, donde la transmisión ocurre entre primates no humanos N Engl J Med 2012;366:1423-32.
- 9. Características virológicas Existen variaciones antigénicas sutiles entre genotipos del mismo serotipo. • Sin relevancia clínica La infección con un serotipo brinda inmunidad prolongada específica, pero de corta duración para otros sertipos N Engl J Med 2012;366:1423-32.
- 10. Inmunopatogénesis Factores de riesgo para enfermedad grave Joven Género femenino Obesidad Cepa viral Mutaciones del MHC I secuencia B Fosfolipasa C Segunda infección por un serotipo diferente Infección mas efectiva mediada por anticuerpos N Engl J Med 2012;366:1423-32.
- 11. Clasificación La mayoría de las infecciones son asintomáticas Pero puede variar hasta enfermedad fulminante Previamente se clasificaban como dengue o dengue hemorrágico • Fiebre de 2 a 7 días • Prueba de torniquete positiva • Trombocitopenia menor a 100 x 10e9 • Evidencia de fuga capilar N Engl J Med 2012;366:1423-32.
- 12. Clasificación Clasificación Dengue, aquel que se recupera sin complicaciones mayores Dengue grave Fuga capilar que provoca choque o Derrame pleural Síndrome hemorragiparo Falla orgánica N Engl J Med 2012;366:1423-32.
- 13. Cuadro clínico Incubación de 3 a 7 días El cuadro se divide en 3 fases Febril Critica; al momento de la defervecencia Recuperación espontánea N Engl J Med 2012;366:1423-32.
- 14. Cuadro clínico Western Journal of Emergency Medicine 672 Volume XVII, no. 6: November 2016
- 15. N Engl J Med 2012;366:1423-32.
- 16. Diagnóstico Directa Detección de componentes virales Indirecta Por medios serológicos La sensibilidad y especificad de cada prueba se verá afectada por la duración de la enfermedad N Engl J Med 2012;366:1423-32.
- 18. N Engl J Med 2012;366:1423-32.
- 19. Diagnóstico
- 20. Diagnóstico
- 21. Tratamiento Tolerancia a la vía oral • Sintomático ambulatorio, con datos de alarma • Biometría hemática (plaquetas y hematocrito) En condiciones graves, tratamiento hospitalario • TA < 90/60 • Hematocrito > 50% • Plaquetas menores a 50, 000 • Síndrome hemorrágico Hemoderivados según requerimientos N Engl J Med 2012;366:1423-32.
- 24. Vacunación Drugs (2016) 76:1301–1312 •Nature Reviews Immunology 11, 532–543(2011)
- 25. Vacunación • Debe de tener actividad contra los 4 serotipos.
- 26. Vacunación
- 28. Chikungunya
- 30. Antiviral Research 99 (2013) 345–370 Med Clin (Barc). 2015;145(3):118–123 Lancet 2012; 379: 662–71
- 31. N Engl J Med 2015;372:1231-9.
- 32. Vectores Los principales vectores son los mosquitos Aedes aegypti Aedes albopictus Otros vectores A. furcifer, A. vittatus, A. fulgens, A. luteocephalus, A. dalzieli, A. vigilax y A. camptorhynchites. Otras especies: Culex annulirostris, Mansonia uniformis y Anopheles stephensi, han sido ocasionalmente implicados como vectores Med Clin (Barc). 2015;145(3):118–123
- 33. Biología y etiopatogenia En humanos, la infección es de instauración rápida y típicamente con una duración de 5 – 7 días Con la característica de ser virus con envoltura y monocatenarios de RNA El virus chikungunya es un alfavirus miembro de la familia Togaviridae Nat Rev Microbiol. 2010 Jul;8(7):491-500
- 34. N Engl J Med 2015;372:1231-9. Antiviral Research 99 (2013) 345–370
- 35. Antiviral Research 121 (2015) 120–131
- 36. Nat Rev Microbiol. 2010 Jul;8(7):491-500 Control inmune innato del virus chikungunya
- 37. Clínica Después del contagio, CHIKV se replica en la piel, Diseminación hematógena a hígado y articulaciones A la incubación de 2 – 4 días le sigue la instauración aguda de la enfermedad clínica sin fase prodrómica Fiebre alta, rigidez, cefalea, fotofobia, rash petequial o maculo-papular y dolor articular incapacitante La presentación asintomática se ve en el 15% Nat Rev Microbiol. 2010 Jul;8(7):491-500
- 38. Nat Rev Microbiol. 2010 Jul;8(7):491-500
- 39. Med Clin (Barc). 2015;145(3):118–123
- 40. Med Clin (Barc). 2015;145(3):118–123
- 41. Antiviral Research 121 (2015) 120–131
- 42. Chikungunya grave La enfermedad grave en personas sanas ocurre en los extremos de la vida. En los adultos, la enfermedad grave se presenta cuando existe una condición predisponente La enfermedad grave se caracteriza presenta como • Encefalitis • Alteraciones cardiovasculares • Alteraciones respiratorias • Lesión renal • Miocarditis Antiviral Research 121 (2015) 120–131
- 43. Med Clin (Barc). 2015;145(3):118–123
- 44. Manifestaciones clínicas F1000Research 2017, 6:390 Last updated: 02 MAY 2017
- 45. Chikungunya grave La transmisión fetal se ha reportado, provocando sintomatología neurológica grave. La prevalencia de transmisión materno – fetal es baja (0.25% antes de las 22 semanas). Las complicaciones hemorrágicas son excepcionales, y pueden sugerir diagnóstico alterno como la co-infección con dengue o comorbilidades como hepatopatía Antiviral Research 121 (2015) 120–131
- 46. Chikungunya crónico El dolor articular puede persistir por semanas y hasta años La proporción de pacientes con síntomas crónicos disminuye con el tiempo 88 – 100% las primeras 6 emanas Menos del 50% a los 3 – 5 años El tiempo que requiere la curación total se desconoce Antiviral Research 121 (2015) 120–131
- 47. Diagnóstico Se basa en base a las características clínicas, epidemiológicas y de laboratorio Cuadro clínico compatible sin explicación por otra causa médica se considera cuadro posible de chikungunya Se convierte en probable con el antecedente de visita a áreas epidémicas. Lancet 2012; 379: 662–71
- 48. Diagnóstico Lancet 2012; 379: 662–71
- 49. Diagnóstico
- 50. Diagnóstico
- 51. Tratamiento Consiste en tratamiento de sostén Analgésicos y sintomáticos • Cloroquina por su actividad antiinflamatoria • Metotrexate e inmunomoduladores Ningún antiviral ha mostrado ser efectivo In vivo
- 52. Médecine et maladies infectieuses 45 (2015) 243–263
- 53. Médecine et maladies infectieuses 45 (2015) 243–263
- 54. Médecine et maladies infectieuses 45 (2015) 243–263
- 55. Zika
- 56. Generalidades Aislado en mosquitos Aedes africanus en 1947 en el bosque de Zika, Uganda La enfermedad se describió en Nigeria en 1953, durante los siguientes 57 años solo se describieron 13 casos. En 2007, en las islas del estado de Yap, de la Federación de Estados de Micronesia, reporte de 5000 infecciones, en una población de 6700 habitantes. N Engl J Med 2016;374:1552-63
- 57. Generalidades Clin Microbiol Rev 29:487–524.
- 58. Generalidades Brotes subsecuentes en la Polinesia Francesa en 2013 – 2014, involucrando a mas de 32000 personas; casos similares a los registrados en Yap, sin embargo se registraron casos de síndrome de Guillan – Barre. Virus Zika fue identificado en América en 2015 en un brote de enfermedad exantemática en Bahia, Brasil, en diciembre de 2105 se estimaban 1.3 millones de casos. En octubre de 2015, se reporta el primer caso fuera de Brasil en Colombia y para marzo de 2016, 51 473 casos se han reportado. En Septiembre de 2015 se reporta aumento de la incidencia de microcefalia, en las áreas donde se reportan casos de Zika, para febrero de 2016 se reportan mas de 4300 casos de microcefalia. N Engl J Med 2016;374:1552-63
- 59. Generalidades Clin Microbiol Rev 29:487–524.
- 60. Lancet. 2017 Jun 21. pii: S0140-6736(17)31450-2
- 61. N Engl J Med 2016;374:1552-63
- 62. Generalidades Clin Microbiol Rev 29:487–524.
- 63. Generalidades Virus ssRNA(+) Familia flaviviridae Genero flavivirus Virión de 40 – 43 nm Genoma de 10794 nucleótidos Codifican 3 proteínas estructurales • Capside (C) • Premembrana/membrana (prM/M) • Envoltura (E) 7 proteínas no estructurales • NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5 Mayo Clin Proc. 2016;91(4):514-521 Front Microbiol.2016 apr 19;7:496
- 64. Generalidades Front Microbiol.2016 apr 19;7:496
- 65. Front Microbiol.2016 apr 19;7:496
- 66. Transmisión Clin Microbiol Rev 29:487–524.
- 67. Transmisión En las áreas selváticas de África tiene un ciclo de transmisión que incluye a primates no humanos y especies selváticas de Aedes. En áreas urbanas y suburbanas, el ciclo vital en humano – mosquito – humano. Existen dos vectores, A. aegyoti y A. albopictus, responsables casi del 100% de los casos • A. hensilly y A. polynesiensis pudieron ser ventores en los casos en Yap y la Polinesia Francesa N Engl J Med 2016;374:1552-63
- 68. N Engl J Med 2016;374:1552-63 Transmisión
- 69. Transmisión Transmisión vertical del virus en el embarazo • RNA viral en liquido amniótico y tejido cerebral de niños que nacen con microcefalia y fallecen posterior al nacimiento La transmisión sexual • RNA viral en liquido seminal hasta 62 días después del inicio de los síntomas. La transmisión sanguínea es probable N Engl J Med 2016;374:1552-63
- 70. Cuadro clínico Enfermedad febril • Periodo de incubación es desconocido • Se sospecha que es menor a 1 semana, similar a otros flavivirus • La viremia se detecta asociada al cuadro clínico, pero no después Cuadro típico • Eritema maculo – papular (90%) • Fiebre (65%) • Artritis o artralgias (65%) • Conjuntivitis no purulenta (55%) • Mialgias (48%) • Cefalea (45%) • Dolor retroorbital (39%) • Edema (19%) • Vómito (10%) N Engl J Med 2016;374:1552-63
- 71. Br Med Bull. 2016 jun 9
- 72. Cuadro neurológico Aumento en la incidencia de síndrome de Guillain – Barre Meningoencefalitis Mielitis aguda N Engl J Med 2016;374:1552-63
- 73. Efectos fetales El mayor riesgo de microcefalia es durante el primer trimestre. Reporte preliminar de defectos fetales en Brasil se presentan en 29% de las mujeres con infección por Zika durante el embarazo Abortos y óbitos se asociaron con la infección que ocurre entre la 6 y 32 semanas de gestación. Anormalidades oculares ocurren en el 10 – 29% delos pacientes, la más común es la hiperpigmentación focal, atrofia corioretininana y anormalidades del nervio óptico. N Engl J Med 2016;374:1552-63
- 74. Efectos fetales RadioGraphics 2017; 37:1840–1850
- 75. Efectos fetales RadioGraphics 2017; 37:1840–1850
- 76. Diagnóstico
- 77. Diagnóstico
- 78. Clin Microbiol Rev 29:487–524.
- 79. Vacunación Lancet 2018; 391: 563–71
- 80. Tratamiento Nature Reviews Drug Discovery 16, 565–586 (2017)
- 81. Diferencial
Notas del editor
- Virus maduros o parcialmente maduros son infecciosos Inicia con la unión del virion se une directamente a cualquiera de varios grupos de receptores celulares o cuando la fracción Fc de un complejo antígeno anticuerpo que contenga al virus dengue se una al receptor Fc en la célula objetivo Penetra a la célula por endocitosis Ambiente ácido de la vesicula endosomal provca cambios conformacionales en el virion, provocando trimerización de la proteína de envoltura. Esto expone los péptidos de fusión, y media la unión de mebranas del virion y el endosoma, lo que libera la nucleocapside al citoplasma y al retículo endoplásmico EN el RE el material genético se traslada a una sola poliproteina que es procesada por proteasa viral y del huésped Despues de la replicación, continua con la transcripción y amplificación de RNA Viral Síntesis de nuevas proteína capsular y empaquetamiento de nueva capside Ensamblaje de nuevos viriones inmaduros en la superficie del RE Viriones inmaduros se transportan al sistema trans- Golgi, donde los cambios en el pH inducen cambios conformacionales y provocan la expresión de los sitios de unión
- Debido a la actividad cruzada entre las pruebas serológicas para los flavivirus en muestras colectadas < 7 días de la instauración del cuadro, la detección molecular se debe realizar primero PRNT Plaque-reduction neutralization tests utilizada para cuantificar los títulos de anticuerpos neutralizantes de un virus
- Palabra en makondo “que se dobla”
- Los primeros casos fueron descritos en Tanzania en los 1950’s. El primer brote urbano se reporto en Bangkok en 1960, seguido de pequeños brotes en la India entre 1963 y 1973 La primera gran epidemia se reporto en Kenia en 2004 y en 2005 se reportaron 250 000 casos en La isla de La Reunión (dependencia francesa) en el Océano Indico Desde la cuenca del Indico, se disemino a más de 18 países de Europa, América y Asia
- A. aegypti y albopictus son especies invasivas Habitan en regiones tropicales y templadas entre los paralelos 35 Norte y 35 Sur A. aegypti tiene habitos domesticos y peridomesticos A. albopictus tiene hábitos selváticos y proliferan en ambientes silvestres, responsable de la transmisión rural
- Los alfavirus se componen aproximadamente de 30 miembros, algunos no infecciosos para los humanos, sin embargo otros altamente infecciosos. Pueden ser divididos en virus del nuevo y del viejo mundo, cada uno de ellos con una evolución diferente en cuanto a la interacción con s huésped y diferencia en su patogenicidad, trofismo celular y tisular, citotoxicidad e interacción con la respuesta inmune Se considera “punto ciego” Por sus características clínicas se pueden dividir en aquellos asociados a encefalitis (nuevo mundo) y aquellos a poliartritis y rash Chinkungunya pertenece a los alfavirus artritogenicos
- La organización del virus chikungunya incluye 4 proteína no estructurales (nsP1 – nsP4), y 1 proteína estructural, proteína C (capside), proteínas de envoltura (E1- E3) y un fragmento, 6K/TF, que son productos de transcripción del mismo gen Su genoma es monocatenario de RNA de aproximadamente 12 kb El virión esta encapsulado en una envoltura eicosaedrica lipídica de 60 – 70 nm de diámetro
- El tejido linfoide, hígado, sistema nervioso central, articulaciones y tejido muscular son los tejidos objetivo para virus chikungunya.
- Virus chikungunya produce niveles detectables de INF I, 3 horas después de la infección, desencadenado por los receptores de reconocimiento de patrones(PRRs) que detectan patrones moleculares asociadas a patógenos (PAMPS) Incluyen glicoproteínas de membrana, cadenas simples o dobles de RNA y ADN no metilado Existen 2 tipos de PRRs, los receptores tipo Toll, en la membrana plasmática y compartimentos endoplasmáticos y los receptores inducibles de acido retinoico (RIG – I) localizados en el citoplasmas Producción de IgM e IgG se detectan durante la fase aguda Tienen una gran capacidad neutralizante contra el virus chikungunya
- En la fase aguda, la carga viral puede alcanzar 10 x 10e8 articular virales por ml, y los niveles séricos de Interferon I es de 0.5 a 2 ng/ml acompañado por una respuesta inflamatoria mediada por citosinas y quimiocinas. La fase aguda puede durar de pocos días a un par de semanas. El dolor articular recurrente, que puede durar años, se presenta en 30 – 40% de los casos, no se asocia a infección crónica , ya que no se aísla el virus en estos pacientes y se considera que las manifestaciones son mediadas por respuesta autoinmune
- El diagnóstico se puede realizar por métodos directos o indirectos Directos : Rt PCR, cultivo viral Indirectos: Detección de anticuerpos IgM o IgG los anticuerpos IgM se hacen detectables por ELISA antes de las 2 semanas
- Debido a la actividad cruzada entre las pruebas serológicas para los flavivirus en muestras colectadas < 7 días de la instauración del cuadro, la detección molecular se debe realizar primero PRNT Plaque-reduction neutralization tests utilizada para cuantificar los títulos de anticuerpos neutralizantes de un virus
- Rivavirina muestra actividad in vitro contra CHIKV
- En América, ambos vectores tienen poca competencia vectorial (la capacidad intrínseca del vector de transmitir un agente infeccioso), sin embargo A. aegytpi puede tener una gran capacidad vectoria (la capacidad en general de in vector de transmitir un patógeno en un lugar y tiempo especíico)
- Debido a la actividad cruzada entre las pruebas serológicas para los flavivirus en muestras colectadas < 7 días de la instauración del cuadro, la detección molecular se debe realizar primero PRNT Plaque-reduction neutralization tests utilizada para cuantificar los títulos de anticuerpos neutralizantes de un virus