Cardiopatia chagasica
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Este documento resume la epidemiología, manifestaciones clínicas, diagnóstico y tratamiento de la miocardiopatía chagasica. La enfermedad de Chagas afecta a millones en América Latina y causa miles de muertes anualmente. La presentación clínica puede ser aguda o crónica. El diagnóstico en la fase aguda se realiza mediante búsqueda de parásitos o PCR, mientras que en la fase crónica se utiliza serología. El tratamiento en la fase aguda puede curar de 60-100%
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- 1. A cargo: Dr. Andrés Mauricio Olarte Marín Medico Residente de Medicina Interna FOSCAL, UNAB MIOCARDIOPATIA CHAGASICA
- 3. AGENDA Describir el contexto epidemiológico actual mundial y local. Las característica más relevantes del agente etiológico y su historia natural Consideraciones especificas de la presentación clínica de la miocardiopatía chagasica aguda y crónica. Herramientas diagnósticas disponibles y su aplicación clínica Manejo medico integral de las formas aguda y crónica de la miocardiopatía chagasica. Conclusiones
- 4. EPIDEMIOLOGÍA I N Engl J Med 2015;373:456-66. • Prevalencia en América latina: 5.7 millones • Chagas es endémico en toda Latinoamerica. 21 países con endemicidad. • Infección parasitaria con la carga de morbilidad y mortalidad más alta. • Infección a humanos y más de 100 especias de mamíferos. • DNA de T. cruzi se ha hallado en momias de Chile y Perú de más de 9000 años A.C. •
- 5. EPIDEMIOLOGÍA II Biomédica [online]. 2014, vol.34, n.4 • Incidencia anual de 8 casos por 100.000 habitantes y una mortalidad de 10.000 casos al año • En Colombia se estima que 0,7 y 1,3 millones de personas están infectadas con T. cruzi , y de 3 a 4 millones se encuentran en riesgo de adquirir la infección. • Las mayores tasas de infección son: Arauca (21,1 %), Casanare (10 %), Santander (6,3 %), Norte de Santander (5,2 %), Boyacá (3,7 %), Cundinamarca (1,9 %) y Meta (1,7 %)
- 7. EPIDEMIOLOGÍA IV • Habitar en zona endémica con alta infestación • Calidad de la vivienda rural, determinada por el tipo de construcción, los materiales usados y los acabados de los techos, paredes y pisos • Desconocimiento del riesgo de convivir con triatominos • La ausencia de programas de control y vigilancia epidemiológica en los cuales se involucra a la comunidad. FACTORES DE RIESGO PARA INFECCIÓN Biomédica [online]. 2014, vol.34, n.4
- 8. VECTORES
- 9. VECTORES TRIATOMA INFESTANS RHODNIUS PROLIXUS TRIATOMA DIMIDIATA TRIATOMA BRASILIENSIS VECTORES DOMICILIADOS
- 11. N Engl J Med 2015;373:456-66.
- 13. MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Periodo de incubación 1 a 2 semanas • Parasitemia microscópicamente dedectable • Síntomas leves e inespecíficos • Dolor corporal, fiebre, hepatoesplenomegalia, linfocitosis • Chagoma • Signo de romaña • <1% la fase aguda se manifiesta con miocarditis o meningoencefalitis • De 4 a 8 semanas la respuesta inmune resuelve la parasitemia y se entra en la fase crónica. American Journal of Medicine (2015), doi: 10.1016/j.amjmed.2015.04.036
- 14. MANIFESTACIONES CLÍNICAS • Fase crónica. • Fase indeterminada Vs determinada • 20-30% progresa a cardiopatía chagasica crónica • Signos tempranos: BRD, bloqueo fascicular anterior izquierdo • Progresión a cardiomiopatía dilatada e ICC. • Formación de aneurismas ventriculares usualmente apicales. American Journal of Medicine (2015), doi: 10.1016/j.amjmed.2015.04.036
- 15. Infect Dis Clin N Am 26 (2012) 275–291 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
- 19. MANIFESTACIONES CLÍNICAS N Engl J Med 2015;373:456-66.
- 20. MANIFESTACIONES CLÍNICAS N Engl J Med 2015;373:456-66.
- 21. TRIPANOSOMA CRUZI Infect Dis Clin N Am 26 (2012) 275–291
- 22. TRIPANOSOMA CRUZI Infect Dis Clin N Am 26 (2012) 275–291
- 24. DIAGNÓSTICO N Engl J Med 2015;373:456-66. FASE AGUDA: Parasitemia: Examen microscópico con tinción de Giemsa - Frotis (“Gota fina”)/ Gota gruesa - Capa leucocitaria (buffy coat). Frotis Gota gruesa Haberland A et al. Clin Chem Lab Med. 2013 Feb;51(2):271-94.)
- 25. DIAGNÓSTICO FASE AGUDA: Parasitemia: técnica de strout Strout RG. A method for concentrating hemoflagellate. J Parasitol. 1962;48:100–101
- 26. DIAGNÓSTICO FASE AGUDA: PCR en sangre y en tejidos. Alta variabilidad en sensibilidad y especificidad • Volumen de sangre • Condiciones de conservacion de la muestra • Método de aislamiento del ADN • Secuencias parasitarias y “primer” usado • Reactantes • Condiciones de termociclado • Presencia intermitente de parasitemia • Carga parasitaria. • Distintos genotipos de T. cruzi (UTD (I-VI) con contenido de ADN distintos y genes distintos. N Engl J Med 2015;373:456-66. Haberland A et al. Clin Chem Lab Med. 2013 Feb;51(2):271-94.)
- 27. DIAGNÓSTICO FASE AGUDA: PCR en sangre y en tejidos. Partes del genoma detectadas por PCR: •ADN del kinetoplasto o mini-circulos •Región nuclear mini-satélite (TCZ) Secuencias ampliamente repetidas en el genoma del parasito (alta sensibilidad) Reaccion cruzada de amplificacion con ADN de Trypanosomas no cruzi (menos especificidad) N Engl J Med 2015;373:456-66. Haberland A et al. Clin Chem Lab Med. 2013 Feb;51(2):271-94.)
- 28. DIAGNÓSTICO FASE AGUDA: PCR en sangre y en tejidos. Trypanosoma cruzi tienen 6 grupos genotipicos distintos. (Unidades de tipificacion discreta , UTD I – VI) Los UTD varian de región en región geográfica: Una misma PCR puede variar su sensibilidad en forma acorde. COMBINACION DE DISTINTAS PCRs para que detecten distintos genes N Engl J Med 2015;373:456-66. Haberland A et al. Clin Chem Lab Med. 2013 Feb;51(2):271-94.)
- 29. DIAGNÓSTICO FASE AGUDA: PCR en sangre y en tejidos. Laboratorio de referencia del Center for Diseases Control (CDC) EEUU combina 3 PCR en tiempo real. ADNk TaqMan: Alta S (pero puede amplificar Trypanosomas no –cruzi. MENOR ESPECIFICIDAD) TCZ TaqMan: Alta S y mejor especificidad que ADNk ARNr 18 TaqMan: Alta especificidad pero menor sensibilidad. Si las 3 son positivas: POSITIVA. Si ARNr 18 es negativo, se requiere confirmación en nueva muestra. La sensibilidad puede mejorar si la muestra se obtiene de la capa leucocitaria (buffy coat) PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(7):e1689.
- 30. DIAGNÓSTICO FASE AGUDA: PCR en sangre y en tejidos. Utilidad de la PCR : 1. Diagnostico de infección aguda en pacientes expuestos por Triatomíneos con métodos directos negativos. 2. Infección congénita. 3. Reactivación de Chagas crónico en inmunosuprimidos. 4. Transmisión de Chagas hacia el receptor a partir de donantes de órganos con enfermedad de Chagas. PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(7):e1689.
- 31. DIAGNÓSTICO Parasitemia: de bajo grado e intermitente. Bajo rendimiento de métodos directos. Hemocultivos. Xeno-diagnóstico directo o indirecto. PCR: sensibilidad variable (50-100%). PLoS Negl Trop Dis. 2012;6(7):e1689. FASE CRÓNICA:
- 32. DIAGNÓSTICO FASE CRÓNICA: SEROLOGÍA ELISA IFI Aglutinación de partículas Sensibilidad.: 94-100% . 98% 97-100% Especificidad 96-100%. 98% 97-99.5% RIPA/ Western Blot/ Inmunoblot e IFI : Tests con la mejor sensibilidad y especificidad (confirmatorios) Transfusion 2009; 49: 1076–1082. APROBADOS POR FDA para screening: • Ortho T.cruzi ELISA Test System • ABBOTT PRISM Chagas chemiluminescent • immunoassay (ChLIA) Sensibilidad y especificidad cercanas al 100%
- 33. DIAGNÓSTICO
- 34. DIAGNÓSTICO CMC
- 35. DIAGNÓSTICO CMC
- 36. TRATAMIENTO CMC
- 37. TRATAMIENTO CMC
- 38. TRATAMIENTO CMC N Engl J Med 2006;355:799-808.
- 39. TRATAMIENTO CMC
- 40. TRATAMIENTO CMC
- 41. TRATAMIENTO CMC N Engl J Med 2015;373:456-66.
- 42. TRATAMIENTO CMC • En fase aguda, 60-100% curación. • Fase crónica (indeterminada) • 20-60 % de curacion en infecciones adquiridas hasta 10 años antes. Sosa Estani S, Segura EL. Treatment of Trypanosoma cruzi infection in the undetermined phase. Experience and current guidelines of treatment in Argentina. Mem Inst Oswaldo Cruz 1999; 94: 363–365. Marin-Neto JA, Rassi A Jr, Avezum A Jr et al. The BENEFIT trial: testing the hypothesis that trypanocidal therapy is beneficial for patients with chronic Chagas heart disease. Mem Inst Oswaldo Cruz 2009; 104(suppl 1): 319–324.
- 43. TRATAMIENTO CMC N Engl J Med 2015;373:456-66.
- 44. TRATAMIENTO CMC N Engl J Med 2015;373:456-66.
- 45. TRATAMIENTO CMC N Engl J Med 2015;373:456-66.
- 46. CONCLUSIONES Es una causa importante de mortalidad y morbilidad. Se necesita el desarrollo de mejores medicamentos antiparasitarios y mejores estudios aleatorizados. Desarrollo de manejo dirigido en la fase crónica. Especial atención al diagnóstico precoz de la fase crónica. Se necesitan estrategias innovadores respecto al control de la transmisión vectorial.
Notas del editor
- The global epidemiologic profile of Chagas’ disease is the result of two major forces: domestic vectorborne transmission over the lifetime of the current population of Latin America and large-scale rural-to-urban migration over the past 50 years
- The global epidemiologic profile of Chagas’ disease is the result of two major forces: domestic vectorborne transmission over the lifetime of the current population of Latin America and large-scale rural-to-urban migration over the past 50 years
- El diagnostico de infeccion en la fase aguda se realiza con el cuadro clinico y la busqueda de parasitemia. En la infecccion aguda, hay un gran numero de parasitos circulantes, con un alto titulo en sangre, lo que permite su deteccion directa mediante el examen microscopico usando tinci[on de Giemsa un frotis de sangre periferica o un extendido de gota gruesa o en la capa leucocitaria (buffy coat) de sangre centrifugada.
- mediante el metodo de Strout, que se ve en pantalla, en el que se examina el sedimento de suero centrifugado que se obtiene luego de la retraccion espontanea de aproximadamente 5 ml de sangre fresca.
- En los ultimos 10 años, el uso de la reaccion en cadena de la polimerasa, PCR por su sigla en ingles, ha abierto nuevas posibilidades para el diagnostico del Chagas y el monitoreo del tratamiento Estas tecnicas presentan alta variabilidad en sensibilidad y especificidad en funcion de un numero de factores tecnicos que incluyen el volumen de sangre recolectado, la condiciones de conservacion de la muestra, el metodo usado para aislar el ADN, los primers y las secuencias del parasito que fueron seleccionadas para su amplificacion , los reactivos y las condiciones de termociclado. La variabilidad puede ser explicada en parte por la intermitencia de la parasitemia y la variabilidad de la carga parasitaria circulante en el momento de toma de la muestra. Ademas, los distintos laboratorios han usado para el diagnostico molecular blancos moleculares de las cepas que pertenecen a cada uno de los 6 genotipos de trypanosoma, que tienen un contenido de genes y ADN dístinto. Los polimorfismos de secuencia de los fragmentos amplificados de cepas de distintos genotipos de trypanosoma pueden influenciar la eficiencia de la amplificacion.
- En general, las PCR desarrolladas en los distintos laboratorios detectan secuencias del genoma del kinetoplasto del trypanosoma, o bien secuencias geneticas de la región nuclear mini satelite. Cada uno de estos blancos de la PCR presenta multiples copias en el genoma del parasito. Sin embargo, una de las desventajas de estos blancos es que pueden amplificar en forma cruzada ADN de trypanosomas no cruzi Hay PCR que amplifican otros genes y que presentan mayor especificidad pero son en general menos sensibles.
- Las PCR en pueden tener sensibilidad y especificidad variable. En parte, esto se debe a que actualmente se reconocen grupos genotipicos distintos de trypanosomas, a los que se llaman unidades de tipificacion discreta, y que varian de manera significativa en contenido genetico y numero de copias de cada gen. En la medida en que en las distintas regiones geograficas la prevalencia de uno u otro genotipo puede variar, Tambien puede variar el desempeño de una determinada tecnica de PCR Una manera de resolver estos problemas de precision de la tecnica es combinar 2 o 3 PCR que detecten genes distintos entre si. El laboratorio de referencia del CDC utiliza 3 ensayos de PCR en tiempo real en paralelo en cada uno de las muestras enviadas. Estas tres tecnicas buscan regiones diferentes del genoma del Trypanosoma, con sensibilidad y especificidad variable, pero el fundamento de este enfoque es que se complementen entre si.
- El laboratorio de referencia del CDC utiliza 3 ensayos de PCR en tiempo real en paralelo en cada uno de las muestras enviadas. Estas tres tecnicas buscan regiones diferentes del genoma del Trypanosoma, con sensibilidad y especificidad variable, pero el fundamento de este enfoque es que se complementen entre si. Asi, la amplificacion del ADN del kinetoplasto es altamente sensible pero menos especifica porque puede amplificar ADN de trypanosomas no cruz, la amplificacion del ADN nuclear de la region minisatelite es un poco mas espeficica, y la amplificaion de secuencias del ADN ribosomal 18 S es altamente especifica pero menos sensible. En el CDC, si las 3 son positivas, el informe que se emite es de positividad, pero si amplificacion del ARN 1 S es negativo se requiere una nueva meustra para confirmar. La sensibilidad de todas estas tecnicas mejora cuando la muestra es obtenida de la capa leucocitaria o buffy coat.
- Resumiendo, esta tecnica de alta sensibilidad tiene utilidad para Diagnostico de infeccion aguda en pacientes que sabemos que han estado expuestos a picaduras de triatomineos, tienen sospecha de infeccion pero los metodos directos no han permitido diagnosticar la parasitemia; tiene utilidad en el diagnostico de infeccion congenita, y en lo que constituyen los puntos de mayor relevancia para el foco de esta disertacion, tienen utilidad en la deteccion precoz de la reactivacion de una enfermedad de chagas en fase cronica en pacientes inmunosuprimidos, y permite detectar tambien de manera precoz la transmision de la enfermedad en los receptores de organos provenientes de un donante chagasico.
- Cuando el paciente se encuentra en una etapa cronica de la enfermedad, la carga parasitaria circulante es intermitente y de baja magnitud. Esto hace qque la deteccion con metodos directos tenga una muy baja sensibilidad. Aunque es posible mejorar esa sensibilidad con hemocultivos o mediante el xenodiagnostico (ya sea directo o indirecto) pero estos metodos son extremadamente laboriosos, consumen mucho tiempo, y no tienen una sensiblidad mayor al 50%, lo que hace que su uso clinico sea practicamente nulo. La PCR podria detectar parasitemia de bajo grado, con sensibilidad que puede llegar a ser muy alto si se examinan varias muestras, pero el metodo de eleccion para diagnostico de Chagas en fase cronica sigue siendo la serologia.
- Las tecnicas serologicas mas comunmente usadas son ELISA, HAI e IFI. La sensibilidad y la especifidad son mejores para el ELISA , IFA y la aglutinacion de particulas. La hemaglutinacion pasiva, que es usada frecuentemente, es el metodo de peor performance comparativa. La recomendacion de las agencias gubernamentales de salud de muchos paises endemicos sigue recomendando que al menos 2 de tres metodos den resultados positivos para establecer el diagnostico de Chagas. En casos de discordancia, los test confirmatorios son en primer lugar el estudio RIPA, o WB o Inmunoblot, o finalmente IFI. La FDA de Estados Unidos ha aprobado 2 tests para screening tanto de sangre como para donantes/receptores de organos que tienen una S y E cercana al 100%
- Cuando se efectua tratamiento del Chagas en la fase aguda, las tasas de curacion pueden ser muy altas, entre 60 y100%. Cuando el paciente es detectado en la fase cronica, las tasas de curacion caen enormemente. Se calcula que las tasas oscilan entre el 20 y 60 % con los tratamientos disponibles actualmente en aquellos paciente s que adquirieron infecciones hasta 10 años antes del inicio del tratamiento en cuestion. Las tasas de curacion son inversamente proporcionales a la duracion de la infeccion.