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LARYNX PRESERVATION CLINICAL TRIAL
DESIGN:
KEY ISSUES AND RECOMMENDATIONS—A
CONSENSUS
PANEL SUMMARY
Preservación laríngea. Diseño de ensayos clínicos.
Elementos fundamentales y recomendaciones. Resumen de un
panel de consenso
HEAD & NECK April 2009
Paginas 429-441

Historia
 80´s Laringectomías Gold Standar
 Comienzos de los 90. Inducción Laríngea seguida por RTP.
RTOG 91-11.
 Incremento conservacion laringea, y del controil local tumoral,
y similar supervivencia libre de laringectomia.No incremento
de la supervivencia.
 Y si le sumamos Taxol, terapias dianas, etc.

Preguntas
1.¿Cuales pacientes son elegibles para ensayos de preservación laríngea
? Una vez seleccionados,¿ Cuales son las variables de
estratificación, de mayor importancia, para obtener información
mas valida en ensayos clínicos aleatorizados?
2.¿Cuales son las evaluaciones optimas a ejecutar en pacientes inscritos
en ensayos de preservación laríngea, para evaluar los riesgos y
beneficios de los estudios?
3. ¿Cuáles son los criterios de valoración(Endpoints) para su uso en
ensayos clínicos de preservación laríngea? ¿Cómo se definen estos
criterios de valoración?
4. ¿Cuáles son las más prometedoras oportunidades de investigación
traslacional que deberían ser estudiados? ¿Qué prácticas de ensayo
clínico fomentaran la investigación traslacional?

Pregunta 1

Elementos a analizar
 Sitio primario
 Clasificación T
 Laringectomía Parcial
 Clasificación N
 Disfunción Laríngea
 Edad ?

Elementos a analizar
• Sitio primario
• Clasificación T
– Laringectomía Parcial
• Clasificación N
• Disfunción Laríngea
• Edad ?

Sitio primario
Sitio Primario: Hitos en preservación laríngea
 VALCSG, Car Epi de Laringe
 EORTC Cancer Hipofaringeo

Clasificación T
¿Incluir T4?
• Los pacientes presentan peores resultados con este enfoque. Análisis de los
datos del estudio VALCSG, mostraron menor respuesta tumoral a la QTP, y la
realización mas frecuente de laringectomías de rescate
• Laringectomías de rescate (Ptes con QTP con respuesta + RPT)
• 56 % de los T4 Vs 28% en T1-T3 (p ¼ .001)
• En la practica clínica , pacientes con T4 , Particularmente con extensión a
través del cartílago a los tejidos del cuello, se tratan con cirugía de inicio no
siendo candidatos a conservación de órganos
• ¿ y los T3 con invasión mínima del cartílago?

Clasificación T
¿Excluir T2?
 Un grupo de estos pacientes son candidatos potenciales a LARINGECTOMIA
PARCIAL, una forma preservación laríngea. EORTC 24891 , GORTEC 2000-
0114 y RTOG 91, los excluyeron de la terapia de preservación.
 Para evitar laringectomía total si recaían

Clasificación T
¿Y el T2 endofítico?¿ O Con N?
• Mayor riesgo de extensión extra capsular, alto riesgo de recaída local o
sistémica.
¿Entonces?
– RTP post operatoria+ CDDP concurrente (EORTC y RTOG)
¿Y no es peor opérarlo y luego RTP + Qtp? ( suma de toxicidades)
Aquí se prefiere protocolo de conservación de órgano de inicio.

CLASIFICACION N
Problema
 Alto estadiaje N( N2c y N3)-----alto riesgo de diseminación
extracapsular.
Abordajes
1. Quimioterapia.
 Taxanos
2. Cirugía previa, seguida de Qtp adyuvante + RTP?

CLASIFICACION N
 Quimioterapia de inducción
Qtp disminuye riesgo de recaída a distancia Vs No Qtp 13% vs 22% (p ¼)
 ¿TAXANOS?
TPF vs PF Ambos como Qtp de inducción previa a la Radioquimioterapia (RTP +CDDP )
Disminución de las metástasis a distancia. (5% vs 9%, respectivamente; p ¼)
 Y si Cirugía de inicio?
Qtp adyuvante + RTP , en los que reciben de inicio cirugía, en N2c, N3
Necesario definir a futuro

CLASIFICACION N
Idea esencial: La existencia de
una enfermedad nodal
avanzada no excluye la
preservación Laríngea en casos
de enfermedad resecable.

Disfunción laríngea
¿Excluir los pacientes que requirieron Traqueostomía de inicio?
• Hasta el 25% de los incluidos en el VALCSG
• No Excluidos de RTOG 91-11
• Excluidos de from EORTC 24654
Depende de otros factores como localización . Ej Laringe vs
Hipofaringe
¿Incluir los pacientes con Neumonías recurrentes?
• Tiende a confundir los datos de toxicidad
• Constituye una severa conmorbilidad.

Edad
La exclusión de los mayores de 70 años es controversial, es mas
adecuado y tratarlos en base al performance status.
Meta análisis , muestran que estos pacientes no se benefician
con la adición de Qtp a la Rtp.
Razones no claras: Ej. ¿Se usa la misma intensidad de dosis en
jóvenes que en ancianos?

Estratificación
 Subsitio tumoral
 País o Región
 Biomarcadores

Recomendaciones A la
selección
•Serán elegibles pacientes con lesiones clasificadas como T2 o T3 en Carcinomas
Escamosos de laringe( glótica o supra glótica) no considerados para
Laringectomía parcial.
• Son criterios de exclusión:
 Disfunción laríngea, definida por:
 Traqueostomía previa,
 Necesidad de tubo de alimentación, o
 Neumonías recurrentes que requirieron hospitalización en los anteriores 12 meses).
 Edad mayor de 70 años
• Se deben estratificar los casos por :
 Sitio tumoral primario ( glotis supra glotis, excepto epilaringe e hipo
faringe/epilaringe)
 Estadio N (N0, N1 vs N2, N3)
 País o región.

Organo
Un hombre llega a una Iglesia y le pregunta al padre:
¿Usted aparta las mujeres de la mala vida?
Y el padre le dice:
Si, hijo.
Y el hombre le responde:
¡Entonces apárteme dos para el sábado¡

Pregunta 2

Evaluaciones iniciales
 Fijación de las cuerdas vocales:
 Se Incluyen habitualmente en los EEUU,
con tasas de preservación elevadas (84% in RTOG 91-11).
Pero:
Se desconoce tasa de preservación funcional de laringe.
Y la supervivencia libre de laringectomía a 5 años fue menor 50 %
Estudio GETTEC: todos los pacientes tenían fijación de las cuerdas vocales:
Qtp de inducción Vs Cirugía de inicio
Se obtuvo los peores resultados con estrategias de conservación de órganos
Supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad, fue significativamente menor (p ¼ .006 y p ¼ .02,
respectivamente)
La recuperación de la movilidad luego de la inducción, es un pronostico favorable de restauración de la movilidad.
La PET puede ser útil en la valoración, pero no es obligatoria.

Evaluaciones iníciales
Recomendaciones
Evaluar de Inicio la fijación de las cuerdas
vocales
Realizar TAC O IRM antes de la endoscopia.
Si se realiza PET –CT, la TAC, debe ser
contrastada, y valorado el estudio tanto por un
radiólogo como por un especialista medicina
nuclear.

Evaluaciones en el Tto
 No bien establecido y arbitrario entre estudios
 Favorable pronostico, asociado a la respuesta a la Qtp de
inducción, y subsecuentemente a la RTP.
 Respuesta 1er ciclo se corresponde a mas de un 90 % de
respuesta total. Univ. Michigan(p ¼ .018)

 ¿ Interrumpir tto si no hay respuesta evidente despues de
40º 50 Gy?
No existe consenso.
La tasa de interrupciones por esta cuasa es baja, entre 15 a
20 %

Recomendaciones
 Evaluar luego el 2do ciclo de QTP de Inducción
 A no ser que ocurra progresión tumoral, no evaluar mas
hasta concluir la QTP.
 Definir respuesta parcial como:
 Disminución 50 o > de los diámetros perpendiculares de todas
la lesiones medibles, sin progresión, y sin lesiones nuevas:

Evaluación inicial después de la
RTP
 ¿ Hacer o no la Disección de cuello pre planificada?

Evaluación inicial después de la
RTP, Recomendaciones
 Evaluar a los 2 o 3 meses de concluir la RTP.
 Debe realizarse endoscopía y estudios de imágenes de manera obligatoria.
 No se recomienda la biopsia de rutina.
 La cirugía de rescate puede ser tanto total como parcial.
 Manejo del cuello según hallazgos, no se recomienda si respuesta nodal
completa.
 Si enfermedad nodal residual ( T0), se prefiere, disección selectiva de cuello.

Evaluaciones de seguimiento
 Calidad de la voz, discurso entendible.
 Evaluar la deglución al año y a los 2 años.
 Evaluar ototoxicidad del CDDP, a los 6 meses.
 Evaluar la presencia de neumonías en los 2 años
subsiguientes.
 Evaluar las dilataciones esofagicas de ser necesarias.

Evaluaciones de seguimiento
Recomendaciones
 Esofagograma baritado en el 1er y 2do año.
 Recoger datos sobre uso de Levin.
 Recoger datos sobre Bronconeumonías.
 Evaluar movilidad de las cuerdas al fin del tto , al año y a los
2 años.
 Evaluar audición a los 6 meses.
 Evaluar daño renal a los 6 meses.

Sitio
¿Te regañó mucho ayer tu mujer por quedarte un rato más a
jugar
cartas?
No, no. Total estos cuatro dientes me los tenía que sacar.

Pregunta 3
1.¿Cuales pacientes son elegibles para ensayos de
preservación laríngea ? Una vez seleccionados,¿ Cuales
son las variables de estratificación, de mayor
importancia, para obtener información mas valida en
ensayos clínicos aleatorizados?
2.¿Cuales son las evaluaciones optimas a ejecutar en
pacientes inscritos en ensayos de preservación laríngea,
para evaluar los riesgos y beneficios de los estudios?
3. ¿Cuáles son los criterios de valoración(Endpoints) para su
uso en ensayos clínicos de preservación laríngea? ¿Cómo
se definen estos criterios de valoración?
4. ¿Cuáles son las más prometedoras oportunidades de
investigación traslacional que deberían ser estudiados?
¿Qué prácticas de ensayo clínico fomentaran la

Endpoints( criterios de
valoracion)
 In a clinical research trial, a clinical endpoint refers to
occurrence of a disease, symptom, sign or laboratory
abnormality that constitutes one of the target outcomes of
the trial.
 En ensayos clinicos, un endpoint se refiere a la ocurrencia,
de una enfermedad, signo, síntoma, o resultado anormal de
laboratorio, que constituye un objetivo del ensayo.

Recomendaciones I
 El Endpoints Primario debe combinar evaluaciones de la
supervivencia y mantenimiento de la función., El panel
propone uno nuevo para este propósito, Supervivencia
Libre de disfunción laríngeo esofágica. Este debe
medirse al momento de la aleatorización, e incluirá,
hechos como, muerte, recaída local, Laringectomía total
o parcial, traqueotomía a los 2 o mas años, o
alimentación por SNE a los 2 o mas años.

Recomendaciones II
 Endpoints secundarios incluirían:
Supervivencia global
Supervivencia Libre de progresión
Control loco regional
Tiempo a la traqueotomía
Tiempo a la Laringectomía
Tiempo a la retirada del tubo de alimentación
Y Calidad de vida de los pacientes
 Resultados (incluyendo la supervivencia), y las características
de los pacientes, en los que fallo la preservación de órgano, y
requirieron una Laringectomía de salvataje , deben de ser
recogidos y reportados.

Subsitio
En una clase el maestro pregunta a sus alumnos qué quieren ser de
mayores:
Dime Roberto.
Ingeniero, maestro.
Y tú Carlitos?
Bombero.
¿Clara, y tú?
Yo quiero ser mamá.
Muy bien Clara, ¿Y tú Pepito?
Yo.¡yo quiero ayudar a Clara a que sea mamá¡

Pregunta 4
1.¿Cuales pacientes son elegibles para ensayos de
preservación laríngea ? Una vez seleccionados,¿ Cuales
son las variables de estratificación, de mayor
importancia, para obtener información mas valida en
ensayos clínicos aleatorizados?
2.¿Cuales son las evaluaciones optimas a ejecutar en
pacientes inscritos en ensayos de preservación laríngea,
para evaluar los riesgos y beneficios de los estudios?
3. ¿Cuáles son los criterios de valoración(Endpoints) para su
uso en ensayos clínicos de preservación laríngea? ¿Cómo
se definen estos criterios de valoración?
4. ¿Cuáles son las más prometedoras oportunidades de
investigación traslacional que deberían ser estudiados?
¿Qué prácticas de ensayo clínico fomentaran la

Sobreexpresión EGFR
 Esta bien documentada en los tumores de Cabeza y cuello,
que la sobreexpresión del EGFR se relaciona con
supervivencia, supervivencia libre de enfermedad, y recaída
local

Hechos
 Transferencia de EGFRvIII, al interior de células de Car Epi de C y C, reduce la
respuesta de las mismas al cetuximab y cisplatino.
 Mejor respuesta a Qtp, en pacientes con baja expresion de ERCC1

Recomendaciones
 Se recomiendan incluir como marcadores
tumorales(basados en los resultados iníciales
de estudios cercanos a su fin) a, EGFR (total,
p-EGFR, y EGFRvIII) definido por IHC, ERCC-
1, E-cadherin y b-catenin, epiregulin y
amphiregulin, y analisis de las mutaciones
de TP53.
 Se recomienda tomar muestras
pretratamiento, que incluyan, biopsia por
congelacion, y tumores fijados en formol,
plasma , sueros, y saliva.

Conclusiones
1. El análisis de ensayos clínicos fase III, de preservación
laríngea, muestra un gran numero de inconsistencias
metodológicas, haciendo confusa y difícil su aplicación. Estas
observaciones señalan la necesidad de revisar el diseño de
los ensayos clínicos, en varias áreas claves, para lograr avances
en este campo de estudio.
2. Al centrarse en los tres objetivos del tratamiento mas
significativos para el paciente- supervivencia, control de la
enfermedad, y función laríngea esofágica- los ensayos podrán
evaluar mas efectivamente y cuantificar los beneficios
terapéuticos, de las nuevas modalidades de tratamientos, para
pacientes con cáncer localmente avanzado de laringe e hipo
faringe

Preguntas de Arredondo
 Indicaciones de tiroidectomía.
1. Tumor que afecta tejidos extralaringeos. T4
2. Tumor Subglótico
3. Invasion subglotis mas 5 mm
4. Tumor Tiroideo
5. Lesiones hipofaringeas que afecten:
1. Apex del seno piriforme
2. Mucosa post Cricoidea.

Preguntas de Arredondo
 Indicaciones de resección mandibular.
1. Tumores de la mandíbula.
2. Necesidad de Acceso para colgajo(Ej. Pectoral)
3. Compromiso tumoral de Mandibula, en tumores suelo de
boca.
4. Rarificación ósea que no permita radioterapia, ej edente.

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