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LARYNX PRESERVATION CLINICAL TRIAL
DESIGN:
KEY ISSUES AND RECOMMENDATIONS—A
CONSENSUS
PANEL SUMMARY
Preservación laríngea. Diseño de ensayos
clínicos.
Elementos fundamentales y recomendaciones.
Resumen de un panel de consenso
HEAD & NECK April 2009
Paginas 429-441

Historia
• 80´s Laringectomías Gold Standar
• Comienzos de los 90. Inducción Laríngea
seguida por RTP. RTOG 91-11.
– Incremento conservacion laringea, y del controil
local tumoral, y similar supervivencia libre de
laringectomia.No incremento de la supervivencia.
– Y si le sumamos Taxol, terapias dianas, etc.

Preguntas
1.¿Cuales pacientes son elegibles para ensayos de preservación
laríngea ? Una vez seleccionados,¿ Cuales son las variables de
estratificación, de mayor importancia, para obtener
información mas valida en ensayos clínicos aleatorizados?
2.¿Cuales son las evaluaciones optimas a ejecutar en pacientes
inscritos en ensayos de preservación laríngea, para evaluar los
riesgos y beneficios de los estudios?
3. ¿Cuáles son los criterios de valoración(Endpoints) para su uso
en ensayos clínicos de preservación laríngea? ¿Cómo se
definen estos criterios de valoración?
4. ¿Cuáles son las más prometedoras oportunidades de
investigación traslacional que deberían ser estudiados? ¿Qué
prácticas de ensayo clínico fomentaran la investigación
traslacional?

Pregunta 1
traslacional?

Elementos a analizar
• Sitio primario
• Clasificación T
– Laringectomía Parcial
• Clasificación N
• Disfunción Laríngea
• Edad ?

Sitio primario
Sitio Primario: Hitos en preservación laríngea
• VALCSG, Car Epi de Laringe
• EORTC Cancer Hipofaringeo

Clasificación T
¿Incluir T4?
• Los pacientes presentan peores resultados con este
enfoque. Análisis de los datos del estudio VALCSG,
mostraron menor respuesta tumoral a la QTP, y la
realización mas frecuente de laringectomías de rescate
• Laringectomías de rescate (Ptes con QTP con respuesta +
RPT)
• 56 % de los T4 Vs 28% en T1-T3 (p ¼ .001)
• En la practica clínica , pacientes con T4 , Particularmente
con extensión a través del cartílago a los tejidos del cuello,
se tratan con cirugía de inicio no siendo candidatos a
conservación de órganos
• ¿ y los T3 con invasión mínima del cartílago?

Clasificación T
¿Excluir T2?
• Un grupo de estos pacientes son candidatos
potenciales a LARINGECTOMIA PARCIAL, una
forma preservación laríngea. EORTC 24891 ,
GORTEC 2000-0114 y RTOG 91, los excluyeron
de la terapia de preservación.
– Para evitar laringectomía total si recaían

Clasificación T
¿Y el T2 endofítico?¿ O Con N?
• Mayor riesgo de extensión extra capsular, alto
riesgo de recaída local o sistémica.
¿Entonces?
– RTP post operatoria+ CDDP concurrente (EORTC y
RTOG)
¿Y no es peor opérarlo y luego RTP + Qtp? ( suma de
toxicidades)
Aquí se prefiere protocolo de conservación de
órgano de inicio.

CLASIFICACION N
Problema
• Alto estadiaje N( N2c y N3)-----alto riesgo de diseminación
extracapsular.
Abordajes
1. Quimioterapia.
– Taxanos
2. Cirugía previa, seguida de Qtp adyuvante + RTP?

CLASIFICACION N
• Quimioterapia de inducción
Qtp disminuye riesgo de recaída a distancia Vs No Qtp 13% vs 22% (p ¼)
– ¿TAXANOS?
TPF vs PF Ambos como Qtp de inducción previa a la Radioquimioterapia (RTP +CDDP )
Disminución de las metástasis a distancia. (5% vs 9%, respectivamente; p ¼)
• Y si Cirugía de inicio?
Qtp adyuvante + RTP , en los que reciben de inicio cirugía, en
N2c, N3
Necesario definir a futuro

CLASIFICACION N
Idea esencial: La existencia de
una enfermedad nodal avanzada
no excluye la preservación
Laríngea en casos de enfermedad
resecable.

Disfunción laríngea
¿Excluir los pacientes que requirieron Traqueostomía de inicio?
• Hasta el 25% de los incluidos en el VALCSG
• No Excluidos de RTOG 91-11
• Excluidos de from EORTC 24654
Depende de otros factores como localización . Ej Laringe vs
Hipofaringe
¿Incluir los pacientes con Neumonías recurrentes?
• Tiende a confundir los datos de toxicidad
• Constituye una severa conmorbilidad.

Edad
La exclusión de los mayores de 70 años es
controversial, es mas adecuado y tratarlos en
base al performance status.
Meta análisis , muestran que estos pacientes no se
benefician con la adición de Qtp a la Rtp.
Razones no claras: Ej. ¿Se usa la misma intensidad
de dosis en jóvenes que en ancianos?

Estratificación
• Subsitio tumoral
• País o Región
• Biomarcadores

Recomendaciones A la selección
•Serán elegibles pacientes con lesiones clasificadas como T2 o T3 en
Carcinomas Escamosos de laringe( glótica o supra glótica) no
considerados para Laringectomía parcial.
• Son criterios de exclusión:
– Disfunción laríngea, definida por:
• Traqueostomía previa,
• Necesidad de tubo de alimentación, o
• Neumonías recurrentes que requirieron hospitalización en los anteriores 12
meses).
– Edad mayor de 70 años
• Se deben estratificar los casos por :
– Sitio tumoral primario ( glotis supra glotis, excepto epilaringe e hipo
faringe/epilaringe)
– Estadio N (N0, N1 vs N2, N3)
– País o región.

Organo
Un hombre llega a una Iglesia y le pregunta al
padre:
¿Usted aparta las mujeres de la mala vida?
Y el padre le dice:
Si, hijo.
Y el hombre le responde:
¡Entonces apárteme dos para el sábado¡

Pregunta 2
traslacional?

Evaluaciones iniciales
• Fijación de las cuerdas vocales:
– Se Incluyen habitualmente en los EEUU,
con tasas de preservación elevadas (84% in RTOG 91-11).
Pero:
Se desconoce tasa de preservación funcional de laringe.
Y la supervivencia libre de laringectomía a 5 años fue menor 50 %
Estudio GETTEC: todos los pacientes tenían fijación de las cuerdas vocales:
Qtp de inducción Vs Cirugía de inicio
Se obtuvo los peores resultados con estrategias de conservación de órganos
Supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad, fue significativamente
menor (p ¼ .006 y p ¼ .02, respectivamente)
La recuperación de la movilidad luego de la inducción, es un pronostico favorable de
restauración de la movilidad.
La PET puede ser útil en la valoración, pero no es obligatoria.

Evaluaciones iníciales
Recomendaciones
• Evaluar de Inicio la fijación de las cuerdas vocales
• Realizar TAC O IRM antes de la endoscopia.
• Si se realiza PET –CT, la TAC, debe ser contrastada, y
valorado el estudio tanto por un radiólogo como por
un especialista medicina nuclear.

Evaluaciones en el Tto
• No bien establecido y arbitrario entre estudios
• Favorable pronostico, asociado a la respuesta
a la Qtp de inducción, y subsecuentemente a
la RTP.
– Respuesta 1er ciclo se corresponde a mas de un
90 % de respuesta total. Univ. Michigan(p ¼ .018)

• ¿ Interrumpir tto si no hay respuesta evidente
despues de 40º 50 Gy?
No existe consenso.
La tasa de interrupciones por esta cuasa es
baja, entre 15 a 20 %

Recomendaciones
• Evaluar luego el 2do ciclo de QTP de Inducción
• A no ser que ocurra progresión tumoral, no
evaluar mas hasta concluir la QTP.
• Definir respuesta parcial como:
– Disminución 50 o > de los diámetros
perpendiculares de todas la lesiones medibles, sin
progresión, y sin lesiones nuevas:

Evaluación inicial después de la
RTP
• ¿ Hacer o no la Disección de cuello pre
planificada?

Evaluación inicial después de la
RTP, Recomendaciones
• Evaluar a los 2 o 3 meses de concluir la RTP.
• Debe realizarse endoscopía y estudios de
imágenes de manera obligatoria.
• No se recomienda la biopsia de rutina.
• La cirugía de rescate puede ser tanto total
como parcial.
• Manejo del cuello según hallazgos, no se
recomienda si respuesta nodal completa.
• Si enfermedad nodal residual ( T0), se
prefiere, disección selectiva de cuello.

Evaluaciones de seguimiento
• Calidad de la voz, discurso entendible.
• Evaluar la deglución al año y a los 2 años.
• Evaluar ototoxicidad del CDDP, a los 6 meses.
• Evaluar la presencia de neumonías en los 2
años subsiguientes.
• Evaluar las dilataciones esofagicas de ser
necesarias.

Evaluaciones de seguimiento
Recomendaciones
• Esofagograma baritado en el 1er y 2do año.
• Recoger datos sobre uso de Levin.
• Recoger datos sobre Bronconeumonías.
• Evaluar movilidad de las cuerdas al fin del tto ,
al año y a los 2 años.
• Evaluar audición a los 6 meses.
• Evaluar daño renal a los 6 meses.

Sitio
¿Te regañó mucho ayer tu mujer por quedarte
un rato más a jugar
cartas?
No, no. Total estos cuatro dientes me los tenía
que sacar.

Pregunta 3
traslacional?

Endpoints( criterios de valoracion)
• In a clinical research trial, a clinical endpoint
refers to occurrence of a disease, symptom,
sign or laboratory abnormality that constitutes
one of the target outcomes of the trial.
• En ensayos clinicos, un endpoint se refiere a la
ocurrencia, de una enfermedad, signo,
síntoma, o resultado anormal de laboratorio,
que constituye un objetivo del ensayo.

Recomendaciones I
• El Endpoints Primario debe combinar evaluaciones de la
supervivencia y mantenimiento de la función., El panel
propone uno nuevo para este propósito, Supervivencia Libre
de disfunción laríngeo esofágica. Este debe medirse al
momento de la aleatorización, e incluirá, hechos como,
muerte, recaída local, Laringectomía total o parcial,
traqueotomía a los 2 o mas años, o alimentación por SNE a los
2 o mas años.

Recomendaciones II
• Endpoints secundarios incluirían:
– Supervivencia global
– Supervivencia Libre de progresión
– Control loco regional
– Tiempo a la traqueotomía
– Tiempo a la Laringectomía
– Tiempo a la retirada del tubo de alimentación
– Y Calidad de vida de los pacientes
• Resultados (incluyendo la supervivencia), y las características
de los pacientes, en los que fallo la preservación de órgano, y
requirieron una Laringectomía de salvataje , deben de ser
recogidos y reportados.

Subsitio
En una clase el maestro pregunta a sus alumnos qué quieren ser
de
mayores:
Dime Roberto.
Ingeniero, maestro.
Y tú Carlitos?
Bombero.
¿Clara, y tú?
Yo quiero ser mamá.
Muy bien Clara, ¿Y tú Pepito?
Yo.¡yo quiero ayudar a Clara a que sea mamá¡

Pregunta 4
traslacional?

Sobreexpresión EGFR
• Esta bien documentada en los tumores de
Cabeza y cuello, que la sobreexpresión del
EGFR se relaciona con supervivencia,
supervivencia libre de enfermedad, y recaída
local

Hechos
• Transferencia de EGFRvIII, al interior de células
de Car Epi de C y C, reduce la respuesta de las
mismas al cetuximab y cisplatino.
• Mejor respuesta a Qtp, en pacientes con baja
expresion de ERCC1

Recomendaciones
• Se recomiendan incluir como marcadores
tumorales(basados en los resultados iníciales de
estudios cercanos a su fin) a, EGFR (total, p-EGFR, y
EGFRvIII) definido por IHC, ERCC-1, E-cadherin y b-
catenin, epiregulin y amphiregulin, y analisis de las
mutaciones de TP53.
• Se recomienda tomar muestras pretratamiento, que
incluyan, biopsia por congelacion, y tumores fijados
en formol, plasma , sueros, y saliva.

Conclusiones
1. El análisis de ensayos clínicos fase III, de preservación
laríngea, muestra un gran numero de inconsistencias
metodológicas, haciendo confusa y difícil su aplicación. Estas
observaciones señalan la necesidad de revisar el diseño de
los ensayos clínicos, en varias áreas claves, para lograr
avances en este campo de estudio.
2. Al centrarse en los tres objetivos del tratamiento mas
significativos para el paciente- supervivencia, control de la
enfermedad, y función laríngea esofágica- los ensayos podrán
evaluar mas efectivamente y cuantificar los beneficios
terapéuticos, de las nuevas modalidades de tratamientos,
para pacientes con cáncer localmente avanzado de laringe e
hipo faringe

Preguntas de Arredondo
• Indicaciones de tiroidectomía.
1. Tumor que afecta tejidos extralaringeos. T4
2. Tumor Subglótico
3. Invasion subglotis mas 5 mm
4. Tumor Tiroideo
5. Lesiones hipofaringeas que afecten:
1. Apex del seno piriforme
2. Mucosa post Cricoidea.

Preguntas de Arredondo
• Indicaciones de resección mandibular.
1. Tumores de la mandíbula.
2. Necesidad de Acceso para colgajo(Ej. Pectoral)
3. Compromiso tumoral de Mandibula, en tumores
suelo de boca.
4. Rarificación ósea que no permita radioterapia, ej
edente.

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