La sepsis es una respuesta inflamatoria sistémica a la infección que puede provocar disfunción orgánica. Se define como SIRS con infección comprobada. La incidencia de sepsis ha aumentado debido a factores como el envejecimiento de la población y el aumento de procedimientos invasivos. La inflamación es la respuesta inicial del cuerpo a lesiones, activando la cascada de citoquinas y otros mediadores. La activación excesiva o falta de control local puede conducir a SIRS y disfunción de múltiples órganos.

1. sepsis

2. Sepsis definicion Se define a la sepsis como la respuesta inflamatoria sistémica frente a la infección Consenso: se definió la sepsis como el SIRS con infección comprobada.

5. Sepsis comportamiento epidemiologico La incidencia de la sepsis se ha incrementado . Esto se relaciona a varios factores. En primer lugar al hecho que la edad promedio de los pacientes internados aumenta año tras año, el aumento del número de pacientes inmunosuprimidos que ingresan en las UTIs y por último el incremento del número de procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasivos utilizados en la práctica diaria, lo que aumenta el riesgo de infección. Podemos concluir que la sepsis es una enfermedad común, de alta mortalidad y en crecimiento constante.

6. sepsis

7. Respuesta inflamatoria sistémica El organismo dispone de un sistema defensivo basado en tres elementos a) las barreras externas (piel y mucosas), b) una respuesta inespecífica contra microorganismos u otros agentes que inducen lesión c) la respuesta inmunitaria antígeno-específica. Definimos la inflamación como la respuesta no específica inicial ante la lesión tisular producida por un estímulo mecánico, químico o microbiano.

8. Sindrome de respuesta inflamatoria sistemica (SIRS) Se lo define como la respuesta clínica frente a insultos no específicos que incluye por lo menos dos de un grupo de variables definidas (todas ellas marcadores de reacción inflamatoria)

9. SIRS La identificación de un cuadro de SIRS no confirma el diagnóstico de infección o sepsis, dado que puede producirse en otras situaciones clínicas no infecciosas como pancreatitis aguda, politraumatismos, grandes quemaduras o postoperatorio de cirugía mayor.

10. SEPSIS INFECCION SIRS BACTERIEMIA FUNGEMIA PARASITEMIA VIRUS OTROS OTROS TRAUMA QUEMADURA PANCREATITIS

11. La inflamacion La inflamación es una respuesta rápida humoral y celular, muy amplificada pero controlada, en la cual la cascada de citokinas, el complemento, las kininas, la coagulación y la cascada fibrinolítica son disparadas en conjunto por la activación de los macrófagos y las células endoteliales por elementos bacterianos

12. Componentes de la reaccion inflamatoria La reacción tiene componentes pro y antinflamatorios, y a veces estos últimos son iguales o mayores que los proinflamatorios. Se producen cuatro eventos fundamentales en el desarrollo del proceso inflamatorio: a) vasodilatación, b) incremento de la permeabilidad microvascular, c) activación y adhesión celulares y d) coagulación.

13. Inflamacion La inflamación localizada es una respuesta fisiológica protectora, adecuadamente controlada y localizada por el organismo al sitio de la lesión. La pérdida de este control local o una respuesta exagerada se traduce en manifestaciones clínicas anormales que se identifican clínicamente como SIRS. SIRS

14. agresion Endotoxina LPS otros citokinas Activacion leucocitaria Liberacion FNT IL1 IL6 Oxido nitrico Prostaglandinas leucotrienos noxa >liberacion de citokinas Liberacion hormonas stress y fiebre Higado Prot C reactiva fibrinogeno Contrarrestado y limitado por liberacion “antiinflamatorios” >estimulacion noxa SIRS E1 E2 E3

15. Etapa 2 de la rta inflamatoria En esta reacción compensatoria intervienen citokinas antinflamatorias, como las interleukinas 4 (IL-4), 10 (IL-10) y 11 (IL-11), receptores solubles y antagonistas de receptores. Su efecto es menos conocido que el de los mediadores proinflamatorios pero parece que alteran la función de los monocitos y reducen la capacidad de las células de producir citokinas proinflamatorias

18. Sepsis severa shock septico El Consenso definió sepsis severa como al cuadro séptico al que se le agrega una disfunción orgánica, hipoperfusión y/o hipotensión arterial shock séptico como al cuadro de sepsis severa con hipotensión arterial que no responde a expansión adecuada con líquidos.

21. Funciones del endotelio vascular Permeabilidad Migración células mononucleares y PMN Superficie antitrombótica profibrinolítica Adhesión células mononucleares y PMN Control crecimiento y migración CML Inhibición de la agregación plaquetaria Control vasomotor Producción y liberación de sustancias vasoactivas Transducción de fuerzas mecánicas

22. Funcion endotelial El endotelio normal se caracteriza por acciones “inhibitorias”: inhibe la contraccion vascular, la trombosis,la adhesion de leucocitos y el crecimiento de las celulas del MLV El NO es secretado constantemente y su produccion modulada por estimulos exogenos quimicos o fisicos Los otros mediadores (ET, PGI2, y PAF) son sintetizados ante modificaciones del microambiente externo

23. Sustancia vasorreguladoras secretadas por el endotelio SUSTANCIA NO PGI2 PAF ET-1 EFECTO PRINCIPAL vasodilatacion vasodilatacion vasoconstriccion vasoconstriccion OTROS EFECTOS Mantiene tono basal inhibe adhesion y activacion plaquetaria Retarda agregacion y deposito de plaquetarias Promueve adhesion leucocitaria Mitogeno para las celulas musculares lisas PRECURSOR L-arginina Acido araquidonico Acido araquidonico preproendotelina-1

24. Oxido nítrico (NO . ): Un mediador clave en la funcionalidad vascular -Nitrosilación ODC -↓Ciclina/cinasa dependiente de ciclina Regulación NFkB -Nitrosilación de IKK β -Resíntesis de IkB -Inhibición caspasas 3 y 9 -desestabilización ARNm MKP-3 (impide degradación Bcl-2) -↑ GMPc -↓Ca+2 -↓P-selectina -Conformación GPIIa/IIIb -↓expresion PAI-1 -↓TF Anti-inflamatoria Anti-apoptosis Pro-fibrinolítica Anti-plaquetaria Proliferación y migración CML NO .

26. Bacteria LPS PMN +IFN +IL2 +IL3 - IL4 IL 1 TNF IL 6 PAF Proteasas Radicales libres Eicosanoides Celula endotelial ICAM, ELAM 1 IL-1 Macrófago Linfocito

27. Relacion inflamacion cuagulacion Se ha demostrado que el sistema de coagulación es activado por productos bacterianos (por ej. endotoxina o LPS) y por los mediadores de la inflamación. Los cambios inducidos por endotoxina cambian las propiedades del endotelio vascular desde el estado profibrinolítico y anticoagulante normal a un estado a antifibrinolítico y procoagulante. La activación del sistema de coagulación y la coagulopatía microvascular son parte de la respuesta del huésped a la infección , pero la estrecha relación entre la coagulación microvascular , la sepsis y la mortalidad no ha sido totalmente apreciada. Los pacientes con sepsis severa presentan frecuentemente trombocitopenia y niveles elevados de productos de degradación de fibrina o D-dímero, que son marcadores de coagulopatía microvascular

28. Relacion inflamacion cuagulacion La inflamación activa la coagulación, pero la activación de la cascada de la coagulación promueve una aceleración de la respuesta inflamatoria aguda La enzima trombina , que es responsable de la formación del trombo, es también un mediador mayor de la inflamación. Induce la regulación en más de E-selectina y P-selectina, mediadores fundamentales en la iniciación del proceso de pasaje de los neutrófilos de la circulación sanguínea a los tejidos e induce por efecto directo activación de las células endoteliales , leucocitos y plaquetas

29. Estímulos celulares: Monocito/Macrófago PMN Linfocitos T, B y NK Células endoteliales y fibroblastos

30. Estímulos humorales: Sistema de la coagulación Sistema de la fibrinolisis Sistema de la quininas Sistema del complento

31. Lesion celula endotelial ENDOTOXINA Elastasa Radicales libres TNF IL-1 PAF LTB 4 LTC 4 /D 4 /E 4 PGS TxA 2 Macrófago C3 a /C5 a

32. Polimorfismo genético (variación de la secuencia de ADN [1 % de la población] en intrones, exones y regiones promotoras) 20 % de la población tiene un alelo del gen TNF alfa que contiene guanina en lugar de adenosina (posición –308). Probabilidad de muerte si shock séptico x 3,7 veces Los pacientes con 2 copias del intron 2 del gen de la IL-1ra, tienen un riesgo relativo de 2,14 para desarrollar sepsis grave

33. TNF alfa IL-1ra

34. inmunocompromiso + infección septicemia terapia antibiótica inadecuada inducción de formas bacterianas filamentosas alta masa bacteriana gran liberación de endotoxinas Shock Séptico otros factores otros factores

35. EFECTOS BIOLÓGICOS Insuficiencia de la microcirculación Vasodilatación y vasoconstricción de arteriolas y vénulas CID Shunts periféricos Microembolización de agregados en arteriolas y lesión del endotelio Aumento de la SvO 2 Hiperlactacidemia Anómalo comportamiento de la curva DO 2 /VO 2

36. Manifestaciones clínicas: Insidiosas, Llamativas, Sistémicas, Locales Signos y síntomas: Fiebre, escalofríos Taquipnea, disnea (LAP/SDRA) Nausea, vómitos Taquicardia (medicación) Hipotensión, hipoperfusión (oliguria, anuria) Alterada situación mental Petequias, equimosis (CID) Específicos: según localización de la infección

37. LABORATORIO: inespecífico Leucocitosis con desviación izquierda Neutropenia (VIH, tifoidea, brucella ...) Granulación tóxica de los neutrófilos Trombocitopenia CID bioquímica Resistencia a la insulina Hipertrigliceridemia Acidosis metabólica

38. LABORATORIO: específico Procalcitonina (PCT) Proteina C Reactiva (PCR) TNF alfa; TNF receptores solubles IL-1; IL-1 receptor antagonista IL-6; IL-8 E selectina Moleculas de adhesión 1 soluble-intercelular Elastasa leucocitaria Factor estimulante de colonias granulocíticas C3a Eritropoyetina, proteina amiloide plasmática ...

39. MICROBIOLOGÍA El 50 % de los pacientes presentan cultivos negativos Cultivos antes del inicio de la antibioticoterapia Gram Hemocultivos (x 2-3) Cultivos locales Cultivos especiales para hongos Cultivos cuantitativos y semicuantitativos Test antigénicos bacterianos (inmunoelectroforesis o aglutinación)

40. ESTUDIOS ADICIONALES Rx tórax Punción lumbar Toracocentesis Paracentesis Rx abdomen, ultrasonidos, TAC (en diferentes posiciones)

41. Sindrome de disfuncion multiorganica . A la secuela del cuadro de SIRS-Sepsis se la denominó). Síndrome de Disfunción Orgánica Múltiple (MODS ) Entendemos disfunción como la imposibilidad de mantener la homeostasis sin intervención terapéutica. Debe quedar claro que el MODS se reconoce como una secuela del SIRS, como una evolución continua de la inflamación sistémica a la sepsis, el shock séptico y la disfunción orgánica. (4)

42. Eventos que contribuyen al desarrollo de SDMO Toxinas bacterianas Mediadores inflamatorios Lesión endotelial Alteración de la homeostasis Fracaso de la microcirculación

43. Sepsis Organ Failure Assesment SOFA > 5 < 200 ml/d 3,5-4,9 < 500 ml/d 2-3,4 1,2-1,9 Creatinina < 6 6-9 10-12 13-14 GCS Dopa > 15 NA > 0,1 Dopa > 5 NA  0,1 Dopa-Dobuta  5 < 70 T/A* > 12 6-11,9 2-5,9 1,2-1,9 Bilirrubina < 20.000 < 50.000 < 100.000 < 150.000 Plaquetas < 100 VM < 200 VM < 300 < 400 PaO 2 /FiO 2 4 3 2 1

44. TRATAMIENTO Resucitación. Volumen + Inotropos (NA) Antibióticos en función de lugar de sospecha y entidades comórbidas (diabetes, I renal, alergias, inmunocompromiso, embarazo ...) Drenaje quirúrgico Objetivos: Infección Hipoperfusión Soporte orgános y sistemas

45. Volumen minuto Aporte de o2 Presion arterial Contenido arterial de o2 HB Sat 02 PO 2 Curva de disociacion OHB Resistencia periferica Precarga Post carga Contractilidad FC Hipoxia anemica Hipoxia hipoxica Hipoxia de extasis Equilibrio Hemodinamico

46. Agentes Vasopresores Usados en el Shock Séptico Agente Vasopresor Dosis Dopamina 6-25 μg/kg/ min Adrenalina 1-10 μg/min Noradrenalina 1-30 μg/min Fenilefrina 40-180 μg/min Vasopresina 0,01-0,04 unidades /min

47. Concentracion de O2 PO2 Saturacion de O2 100% 100% 100% Relacion PO2, Sat.O2 y Hb

49. Las citokinas son los mensajeros fisiológicos de la respuesta inflamatoria. Son pequeñas moléculas proteicas o glucoproteicas cuya función fundamental es intervenir en la transmisión de información (señales) de una célula a otra. Se unen a receptores específicos de sus células blanco, provocando, en estas células, modificaciones que llevan a la síntesis y liberación de mediadores secundarios. Por ejemplo, en la inflamación inducen la liberación de otras citokinas, óxido nítrico (NO) o metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandinas y leukotrienes). Su efecto se ejerce fundamentalmente sobre las células que rodean a la célula emisora (efecto paracrino). Las principales citokinas proinflamatorias son el factor de necrosis tumoral (TNF-a), las interleukinas (IL-1, IL-6 e IL-8) y los interferones. La infección es el mayor estímulo para la liberación de citokinas, por la acción de moléculas bacterianas como la endotoxina (LPS) que son reconocidas por células del sistema inmune innato (8). Otros estímulos no infecciosos pueden, de igual manera, inducir su síntesis y liberación desencadenado la reacción inflamatoria. Los polimorfonucleares, monocitos/macrófagos y las células endoteliales son los efectores celulares de la respuesta inflamatoria. La activación leucocitaria lleva a la agregación de leucocitos en la microcirculación con liberación de mediadores. Las células endoteliales expuestas a este medio de factores humorales y leucocitarios también se activan y comienza la expresión de diversas moléculas de adhesión y receptores en su superficie que favorecen el paso de polimorfonucleares a los tejidos injuriados (9), junto con la síntesis y secreción de citokinas y otros mediadores inflamatorios secundarios como las prostaglandinas, leucotrienes, tromboxanos, factor activador de plaquetas (PAF), radicales libres de oxígeno (ROS), óxido nítrico (NO) y proteasas . Muchos de estos mediadores secundarios son producidos también por los leucocitos. Las células endoteliales activadas y el incremento de citokinas en el medio activan la cascada de la coagulación provocando fenómenos trombóticos locales. Todavía no conocemos totalmente como funciona el sistema, sin embargo en ese microambiente, el efecto benéfico de los mediadores proinflamatorios supera sus efectos negativos.

50. Roger Bone propuso cuatro estadios para explicar el desarrollo del SIRS. En el estadio 1 en respuesta a un insulto, se producen citokinas, que ponen en marcha un mecanismo local con liberación de mediadores destinado a la curación de heridas y al reclutamiento de células del sistema inmunitario. Los niveles bajos in situ, como ya destacamos, tienen un efecto beneficioso ya que la inflamación es fundamental para combatir los microorganismos, eliminar detritus y curar heridas. Si la agresión es de suficiente magnitud ingresamos al estadio II. Se liberan a la circulación pequeñas cantidades de citokinas, que amplifican la respuesta local. TNF-a , IL-1b e IL-6 aparecen en la circulación. Se reclutan macrófagos y plaquetas. Se inicia de esta manera una respuesta de fase aguda. En este estadio la presencia de mediadores en la circulación debe ser considerada como parte de la respuesta normal a la infección u otro tipo de lesión. Puede presentarse fiebre y se estimula la hipófisis para liberar hormonas relacionadas al stress y el hígado para sintetizar reactantes proteicos como proteína-C-reactiva y fibrinógeno. Esta respuesta de fase aguda es estrictamente controlada por la liberación simultánea de antagonistas endógenos como los receptores solubles (sTNFr), los antagonistas de receptores (raIL-1) y las interleukinas 4 y 10 con efecto antinflamatorio. Esta situación continúa hasta que la herida es curada, la infección se resuelve y la homeostasis se restaura. Un ejemplo típico es el postoperatorio. En ocasiones la homeostasis no se restablece y se pasa al estadio III (SIRS) iniciándose una respuesta sistémica masiva. El efecto de las citokinas se transforma en deletéreo y los mediadores inflamatorios disparan distintas cascadas con activación sostenida del sistema reticuloendotelial, pérdida de la integridad microvascular y disfunción de órganos distantes del sitio de la injuria inicial.