Panhipopituitarismos e hipèrfuncion hipofisaria

PANHIPOPITUITARISMO DEFINICIÓN : Síndrome de deficiencia endocrina debido a una pérdida parcial o completa de la función adeno y neurohipofisaria.

PANHIPOPITUITARISMO Anatomía y Embriología : pesa 0.5 g y mide de 10 a 15 mm de diámetro mayor Lóbulo anterior o adenohipófisis derivado de la bolsa de Rathke Lóbulo posterior neurohipófisis de una evaginación del suelo del tercer ventrículo Histología y Fisiología : Lóbulo anterior: 3 tipos de células acidófilas (GH y Prl), basófilas ( ACTH, MSH, endorfinas, lipotropinas, TSH, FSH, LH), cromófobas . Lóbulo posterior: Fibras nerviosas desmielini- zadas , enmarañadas con gránulos secretores. Dos hormonas: vasopresina o ADH y oxitocina.

PANHIPOPITUITARISMO MANIFESTACIONES CLINICAS : SINTOMAS: Déficit de ACTH : malestar general, fatiga, anorexia, pérdida de peso, nauseas, vómitos y mareos ortostáticos, síntomas por hipoglucemia. Déficit de TSH : fatiga, debilidad, aumento de peso, intolerancia al frío, calambres musculares, alteración de la ideación, tumefacción periorbital, sequedad de piel y cabellos.

PANHIPOPITUITARISMO Déficit de gonadotrofinas (LH y FSH): en la mujer: trastornos menstruales (oligomeno-rrea, menstruaciones no ovulatorias, amenorrea), sequedad vaginal, dispareumia, merma de la líbido, atrofia mamaria e infertilidad, oleadas de calor. En el hombre: debilidad, fatiga, merma de la líbido, disfunción eréctil, oleadas de calor. Déficit de GH : disminución de la tolerancia al ejercicio, fatiga, merma de la fuerza, alteración del funcionamiento social.

PANHIPOPITUITARISMO Déficit de Prl : falta de secreción adecuada de leche en el puerperio. Déficit de ADH : diabetes insípida neurogénica: poliuria, polidipsia, nocturia y sed.

PANHIPOPITUITARISMO EXAMEN FISICO : pérdida de peso, palidez con tinte pajizo de la piel, disminución o ausencia de vello axilar y púbico. Puede haber deshidrata-ción, mucosas secas, hipotensión postural, bradicardia, hipotermia, retardo de la fase de relajación de los reflejos profundos, edema periorbitario, edema sin fovea en miembros inferiores, a veces derrame pericárdico, pensamiento enlentecido. No hay bocio ni hiperpigmentación. Menor fuerza. En el hombre puede haber: ginecomastia, atrofia testicular ausencia de vello facial y corporal. En mujeres: atrofia de la mucosa vaginal.

PANHIPOPITUITARISMO LABORATORIO DE RUTINA : hiponatremia en pacientes con insuficiencia corticosuprarenal, hipernatremia con disminución de la densidad urinaria en la diabetes insípida, anemia normocítica normocrómica por déficit de cortisol, hormonas tiroideas y hormonas sexuales. Hipercolesterolemia, aumento de la fosfatasa alcalina y de las transaminasas séricas, CPK y LDH por hipotiroidismo. Por déficit de la GH y falla corticosuprarrenal puede cursar con hipoglucemia.

PANHIPOPITUITARISMO LABORATORIO ESPECIFICO : Cortisol plasmático : 5 a 25 μg/dL T 3 : 70 a 190 ng/dL T 4 : 5 a 12 μg/dL TSH : 0.4 a 5 μU/mL Gonadotrofinas : mujeres premenopáusicas: FSH : 5-20 mUI/mL LH :5-25 mUI/mL Postmenopáusicas: FSH : 12-30 mUI/mL LH : > de 50 mUI/mL Ovulación: FSH : 12-30 mUI/mL LH : 25-100 mUI/mL Varones: FSH : 5-20 mUI/mL LH :5-20 mUI/mL Prl : 2-15 μg/L

PANHIPOPITUITARISMO TRATAMIENTO: Hidrocortisona 20 mg hasta los 55 kg y 30 mg para 80 o más kg T4 : 1,6 μg/Kg Diabetes Insípida : en agudos: Desmopresina 1-2 μg por vía SC-IV c/ 6-24 hs (ampollas 4 μg) En crónicos: comp. por vía oral 0,1 a 0,2 mg o spray nasal 5 a 10 μg al acostarse hasta 20 a 30 μg/día, en dosis fraccionadas Puede requerir sustitución de hormona tiroidea T 4 100 γ hasta el eutiroidismo

ACROMEGALIA Gigantismo (GIGA) y acromegalia (ACRO) Síndr omes de secreción excesiva de GH (hipersomatotropismo) debidos casi siempre a un adenoma hipofisario de células somatotróficas. Muchos adenomas secretores de GH contienen una forma mutante de la proteína G s , que es un regulador estimulante de la adenililciclasa. Las mutaciones de la proteína G s en las células somatotróficas soslayan la necesidad de GHRH para el estímulo de la secreción de GH. También se han descrito algunos casos de tumores ectópicos productores de GHRH, especialmente en el páncreas y el pulmón.

ACROMEGALIA Síntomas y signos Excepcionalmente, la hipersecreción de GH se inicia en la in - fancia, antes del cierre de las epífisis, y conduce a un creci - miento exagerado del esqueleto denominado GIGA hipofi - sario. El exceso de GH puede empezar en cualquier edad, pe - ro lo más frecuente es que comience entre la tercera década de la vida y la quinta. En los niños, la velocidad del creci - miento aumenta, pero con muy pocas deformidades óseas. Sin embargo, se produce tumefacción de los tejidos blandos y engrosamiento de los nervios periféricos. También existe con frecuencia un retraso de la pubertad, o hipogonadismo hipogonadotrópico, que determina un hábito eunucoide.

ACROMEGALIA Cuando la hipersecreción de GH se inicia después del cierre de las epífisis, la manifestación clínica más temprana es la tosquedad de los rasgos faciales y la tumefacción de los tejidos blandos en manos y pies. El aspecto del paciente cambia, y necesita anillos, guantes y zapatos mayores. Las fotografías del paciente son importantes para describir el curso de la enfermedad. El aumento de dimensiones de las partes acras es el origen del término ACRO .

ACROMEGALIA En adultos con ACRO hay también otros cambios. El vello corporal grueso aumenta . L a piel se hace gruesa y con frecuencia se oscurece. El tamaño y la función de las glándulas sebáceas y las glándulas sudoríparas aumenta, de tal modo que se quejan de sudación excesiva y olor corporal desagradable. H ipertrofia de la mandíbula : protrusión (prognatismo) y maloclusión de dientes. V oz profunda y ronca. L engua casi siempre engrosada y llena surcos. Por crecimiento de costillas hay tórax tonel. La proliferación de los cartílagos articulares se produce tempranamente, y el cartílago articular experimenta posiblemente necrosis y erosión. P uede haber artritis degenerativa invalidante.

ACROMEGALIA F recuentes neuropatías periféricas por compresión de ner - vios por tejido fibroso adyacente y también proliferación fibrosa endoneural. C efaleas comunes por el tumor hipofi - sario. Si existe extensión supraselar que comprima el quiasma óptico puede aparecer hemianopsia bitemporal. Corazón, hígado, riñones, bazo, tiroides, paratiroides y pán - creas son de tamaño superior al normal. A fectación cardíaca en 1/3 de pacientes, que duplica riesgo de muerte por cardio - patía. 1/3 de los pacientes padecen hipertensión. Aumenta de dos a tres veces riesgo de evolución maligna, mas en el tracto GI. GH aumenta reabsorción tubular de fosfato, que lleva a una hiperfosfatemia leve. Casi en mitad de los casos ACRO y GIGA, hay deterioro de tolerancia a glucosa, pero hay diabetes mellitus importante aproximadamente en 10%.

GIGANTISMO En algunas mujeres la ACRO se presenta con galactorrea, asociada en general con la hiperprolactinemia . Sin embargo, puede llevarse a cabo la lactancia si sólo hay exceso de la GH, porque la propia hormona es un factor lactogénico potente. En asociación con tumores secretores de GH suele presentarse disminución de la secreción de gonadotropinas. Ya se señaló que la inmadurez sexual es frecuente en el GIGA . Alrededor de 1/3 de los varones con ACRO desarrollan impotencia, y casi todas las mujeres padecen irregularidades menstruales o amenorrea.

GIGANTISMO Diagnóstico Puede hacerse un diagnóstico a partir de los hallazgos clínicos característicos descritos antes. Las radiografías del cráneo ponen de manifiesto engrosamiento de la cortical, agrandamiento de los senos frontales, aumento de tamaño de la silla turca y erosión de la misma. Las radiografías de las manos muestran falanges terminales en forma de ovillo y engrosamiento de los tejidos blandos. La tolerancia a la glucosa suele ser anormal, y generalmente los niveles de fosfato sérico están elevados.

GIGANTISMO N iveles plasmáticos de GH por radioinmunoensayo están altos y e s lo más sencillo de valorar la hipersecreción de GH. La sangre debe obtenerse en ayunas ; en normales los niveles basales de GH son <5 ng/ml. E levaciones pasajeras de GH son normales y hay que diferencia rl as de patología. La respuesta a una carga de glucosa sigue siendo el estándar para diagnosticar la ACRO . La secreción hormonal en las personas normales resulta inhibida a <5 ng/ml 90 min después de la administración oral de 75 g de glucosa. Los niveles entre 5 y 10 ng/ml no son concluyentes, y los valores más altos apoyan el diagnóstico de exceso de GH. La mayoría de los pacientes acromegálicos presentan valores considerablemente superiores.

GIGANTISMO Los niveles plasmáticos basales de GH son importantes en la monitorización de la respuesta al tratamiento. En todos los pacientes con sospecha de ACRO debe medirse el factor I de crecimiento análogo a la insulina (IGF-I), también llamado somatomedina C; característicamente, los valores de IGF-I son muy elevados (tres a diez veces) en los ACRO . Estos valores se pueden utilizar también para monitorizar la respuesta al tratamiento. Los niveles de IGF-I en los adultos oscilan normalmente entre 125 y 460 ng/ml (400 a 2.000 UI/l) y disminuyen con la edad. Si no hay un tumor visible en la TC o la RMN, la secreción excesiva de GH hipofisaria puede ser debida a un tumor ectópico productor de cantidades excesivas de GHRH. La demostración de la GHRH elevada en el plasma puede confirmar este diagnóstico.

GIGANTISMO Tratamiento : está indicado el tratamiento ablativo por cirugía o radioterapia. Hoy se prefiere resección transesfe - noidal del tumor, varían en diferentes centros. U s o de la radiación con supervoltaje por estereotaxia, administrando unos 5.000 cGy a la hipófisis, pero los niveles de GH pueden no descender a la normalidad en varios años. El tratamiento con protones acelerados (radiación con partículas pesadas) permite la administración de grandes dosis de radiación (equivalentes a 10.000 cGy) a la hipófisis; sin embargo, existe un riesgo mayor de lesión de nervios craneales y del hipotálamo, y esa clase de tratamiento sólo es accesible en pocos centros. Es frecuente el desarrollo de hipopituitarismo varios años después de la irradiación.

GIGANTISMO Después de la extirpación quirúrgica del tumor, si los niveles de GH tras la prueba de tolerancia a la glucosa caen a <2 ng/ml, es probable que se haya producido una "curación", mientras que los niveles >10 ng/ml indican la necesidad de continuar el tratamiento. La ACRO mal controlada se asocia con hipertensión, insuficiencia cardíaca y una tasa de fallecimientos doble que en los controles. Sin embargo, los niveles de GH <5 ng/ml están asociados con una mortalidad igual a la de los controles.

GIGANTISMO T ratamiento médico indicado si cirugía y radioterapia están contraindicadas o fracasaron, o mientras se espera que actúe la radioterapia. M esilato de bromocriptina (hasta 15 mg/día v.o.) en dosis fraccionadas puede reducir eficazmente los niveles de GH en un pequeño porcentaje de los pacientes. Un análogo de la somatostatina de acción prolongada, la octreótida , inhibe la secreción de GH eficazmente en pacientes refractarios a la bromocriptina, la cirugía o la irradiación, pero tiene que ser inyectado por vía s.c. Dada su facilidad de administración y su costo más bajo comparado con la octreótida, debe intentarse generalmente la bromocriptina en primer lugar.

INTOXICACION ACUOSA El síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH) está definido por una orina diluida en un grado inferior en presencia de hipoosmolalidad e hiponatremia plasmáticas. Además, el diagnóstico se apoya en la ausencia de depleción o sobrecarga de volumen, estrés emocional o dolor y diuréticos u otros fármacos que estimulan la secreción de ADH y en la presencia de función cardíaca, hepática, renal, suprarrenal y tiroidea normales. La SIADH se asocia con multitud de trastornos .

INTOXICACION ACUOSA ETIOLOGIAS Neurológicas No Neurológicas mOsm/L: Na + x 2 + glucosa + urea 18 6

INTOXICACION ACUOSA Aunque el SIADH se atribuye clásicamente a una liberación sostenida de ADH, se han identificado varias pautas anormales de liberación de ADH mediante radioinmunoensayo. En algunos pacientes, la liberación de ADH es irregular y aparentemente independiente del control osmótico. En otro gran subgrupo, los niveles de ADH varían adecuadamente con la osmolalidad plasmática, pero el umbral osmótico para la liberación de ADH es anormalmente bajo (un reajuste del osmostato).

INTOXICACION ACUOSA Síntomas y signos Los síntomas de hiponatremia se presentan generalmente cuando la osmolalidad plasmática efectiva desciende a 240 mOsm/ L con independencia de la causa subyacente. La tasa de descenso, sin embargo, puede ser tan importante como la magnitud absoluta del mismo; los síntomas pueden aparecer con osmolalidades plasmáticas algo más elevadas si el cambio tiene lugar con rapidez. Las manifestaciones de hiponatremia pueden ser poco perceptibles y consisten sobre todo en cambios de la situación mental, como alteración de la personalidad, letargo y confusión.

INTOXICACION ACUOSA Cuando la hiponatremia va acompañada de alteraciones en el contenido total de Na + corporal, también existen signos de depleción o sobrecarga de volumen . Cuando el Na + plasmático cae por debajo de 115 mEq/l, puede producirse estupor, hiperexcitabilidad neuromuscular, convulsiones, coma prolongado y muerte. Raras veces, la mejoría inicial en respuesta al tratamiento puede ir seguida de síntomas neurológicos tardíos que culminan en coma, estado vegetativo persistente o muerte. Se han observado diversos cambios anatómicos, como edema cerebral, herniación de la amígdala cerebelosa y lesiones desmielinizantes (tanto pontinas como extrapontinas).

INTOXICACION ACUOSA Hay cambios neuropatológicos de mielinólisis pontina central asociados a la hiponatremia, en especial el alco - holismo, malnutrición u otras afecciones debilitantes crónicas. Tiene relación con la rapidez y el grado de corrección de la hiponatremia o con la anoxia. Las mujeres premenopáusicas que tienen ciclos menstruales son susceptibles a edema cerebral grave en asociación con hiponatremia aguda, debido a inhibición de la Na + , K + -ATPasa cerebral por estrógenos y progesterona que produce la disminución de la salida de solutos de las células cerebrales. Las secuelas son el infarto hipotalámico y de la hipófisis posterior y la herniación del tallo encefálico en los casos graves.

INTOXICACION ACUOSA Tratamiento El tratamiento de la hiponatremia leve y asintomática (es decir, Na + plasmático >120 mEq/l) es sencillo, en especial si es posible identificar la causa subyacente y suprimirla. Así, en pacientes con hiponatremia inducida por tiazidas, la supresión del diurético y la reposición de las deficiencias de Na + y/o K + puede bastar. Análogamente, si una hiponatremia leve es consecuencia de la administración inadecuada de líquidos por vía parenteral en un paciente con dificultad para la excreción de agua, puede ser suficiente con interrumpir simplemente el tratamiento con líquidos hipotónicos .

INTOXICACION ACUOSA Si está presente un SIADH, es necesaria una intensa restricción, de un 25 a un 50%, de agua de mantenimiento. La duración de la restricción depende del éxito del tratamiento del proceso patológico subyacente. En cáncer pulmonar metastásico, y la intensa restricción de agua es inaceptable para el paciente, puede ser útil la demeclociclina (900 a 1.200 mg/d).

INTOXICACION ACUOSA El tratamiento de la hiponatremia es más discutido cuando se presentan síntomas de intoxicación acuosa grave (es decir, convulsiones) o la hiponatremia es intensa (Na + plasmático <115 mEq/l; osmolalidad efectiva <230 mOsm/l). La discusión se refiere principalmente al ritmo y al grado de corrección de la hiponatremia. Cuando la hiponatremia es intensa pero asintomática, la restricción rigurosa de la ingesta de agua suele ser inofensiva y suficiente, aunque algunos expertos recomiendan la administración de solución salina hipertónica.

INTOXICACION ACUOSA Muchos especialistas recomiendan que el Na + plasmático no se incremente con una rapidez superior a 1 mEq/l/h y que el aumento absoluto no sea mayor de 10 mEq/l/24 h. Lo que sigue es un término medio razonable: se infunden lentamente por vía i.v. 250 ml de solución salina hipertónica (3%) y se determina el sodio sérico 10 h después. Si los valores siguen siendo demasiado bajos la cantidad puede repetirse, manteniendo el aumento del Na + sérico dentro de los 10 mEq/l/24 h.

INTOXICACION ACUOSA La secuela neurológica más grave debida corrección rápida de hiponatremia es la mielinólisis pontina central (des - mielinización de protuberancia basal central). La mi sm a puede afectar además otras áreas del encéfalo. En semanas o meses pueden aparecer tetraparesia, o debilidad de la parte inferior de la cara y la lengua. La lesión puede extenderse en dirección dorsal y afectar a los tractos sensitivos y dejar al paciente con un síndrome de bloqueo (un estado consciente y sensible, por una parálisis motora generalizada, no puede comunicarse, salvo tal vez mediante movimientos oculares convenidos). El daño suele ser permanente, y pueden sobrevenir complicaciones sistémicas.

SINDROME DE CUSHING Etiología Descripto en 1932. La hiperfunción de la corteza suprarrenal puede ser dependiente de la ACTH o ser independiente de la regulación de la ACTH, por ejemplo, producción de cortisol por un adenoma o un carcinoma corticosuprarrenal. La administración terapéutica de cantidades suprafisiológicas de cortisol exógeno o de los análogos sintéticos afines suprime la función corticosuprarrenal e imita la hiperfunción independiente de la ACTH.

SINDROME DE CUSHING La hiperfunción de la corteza suprarrenal dependiente de la ACTH puede deberse a: 1) hipersecreción de ACTH por la hipófisis; 2) secreción de ACTH por tumor no hipofisario, como carcinoma microcelular del pulmón (síndrome de la ACTH ectópica), o 3) administración de ACTH exógena. En tanto que el término síndrome de Cushing se ha aplicado al cuadro clínico resultante del exceso de cortisol, con independencia de su causa , L a hiperfunción de la corteza suprarrenal causada por un exceso de ACTH hipofisaria se ha denominado frecuentemente enfermedad de Cushing, con el significado de una anomalía fisiológica concreta. Los pacientes con enfermedad de Cushing pueden tener un adenoma basófilo o un adenoma cromófobo de la hipófisis.

SINDROME DE CUSHING S íntomas y signos F acies de “ luna llena ”. O besidad de tronco con grasa prominente supraclavicular y del dorso del cuello ("joroba de búfalo") . L as extremidades distales y los dedos suelen ser muy delgados. A trofia y debilidad musculares. P iel es delgada y atrófica, con mala cicatrización de las heridas y facilidad de producción de hematomas. E strías purpúreas en el abdomen. H ipertensión arterial sistémica.

SINDROME DE CUSHING Litiasis renal frecuente. O steoporosis . I ntolerancia a la glucosa . Diabetes. Menor resistencia a las infecciones . P erturbaciones psiquiátricas. C ese del crecimiento lineal es característico en los niños. I rregularidades menstruales. En tumores suprarrenales, el aumento de andrógenos, además de cortisol, conduc e a hipertricosis, calvicie temporal y otros signos de virilismo en las mujeres .

SINDROME DE CUSHING Diagnóstico En condiciones normales, el cortisol plasmático es de 5 a 25 m g/dl en las primeras horas de la mañana (6,00 a 8,00) y disminuye gradualmente a <10 m g/dl por la tarde (desde las 18,00 en adelante). E l síndrome de Cushing suele tener niveles elevados del cortisol matutino y ausencia del descenso diurno normal en la producción de cortisol, por lo que los niveles de cortisol plasmático vespertinos son superiores a los normales y la producción de cortisol está elevada.

SINDROME DE CUSHING La prueba de la dexametasona se utiliza en detección selectiva del síndrome de Cushing. Se da 1 mg de dexame - tasona por vía oral a las 11 o las 12 de la noche y se d osa el cortisol plasmático a las 7 o las 8 de la mañana siguien - te. La mayoría de los individuos normales suprimen el cortisol plasmático matutino a  5  g/dl después de esta prueba, mientras que e n casi todos los síndrome de Cushing no hipofisario tendrán un título de cortisol matutino de 9  g/dl (248 nmol/l) como mínimo y mantendrán su base de cortisol plasmático en su valor original.

SINDROME DE CUSHING Via oral de 0,5 mg de dexametasona cada 6 h durante 2 d a sujetos normales inhib e la secreción de ACTH. En consecuencia, el cortisol libre urinario disminuirá a un 50% o menos del nivel previo al tratamiento; en cual - quier caso a <10 m g/24 h al segundo día. En enfermedad de Cushing, la secreción de ACTH hipofisaria es rela - tivamente resistente a la supresión, por ende el cortisol libre urinario no descenderá de una forma normal. Cuando la dosis oral de dexametasona se aumenta a 2 mg cada 6 h durante 2 d ("dosis alta"), el cortisol libre urinario descenderá por lo general al menos un 50% desde los valores basales en pacientes con enfermedad de Cushing, la cual es dependiente de la ACTH hipofisaria.

SINDROME DE CUSHING En los pacientes con tumores suprarrenales, la producción de cortisol es independiente de la ACTH, por lo cual la dexametasona no tendrá un efecto supresor. En los pacientes con el síndrome de la ACTH ectópica, la producción de ACTH por un tumor no hipofisario es casi siempre independiente de la dexametasona; por ello los esteroides urinarios siguen inalterados. La prueba de la dexametasona diferencia una anomalía hipofisaria de las demás formas del síndrome de Cushing.

SINDROME DE CUSHING Una variante más precisa consiste en administrar 1 mg/h de dexametasona en infusión i.v. durante 7 h. En enfermedad de Cushing se reduce el nivel de cortisol plasmático al menos en 7 m g/dl a la 7.ª h. Los pacientes con tumores suprarrenales o con el síndrome de la ACTH ectópica no responden. La supresión con dexametasona resulta bloqueada por la rifampicina, y por tanto las pruebas de este tipo no tienen utilidad en pacientes que reciben el fármaco.

SINDROME DE CUSHING Para determinar la etiología del síndrome de Cushing es útil realizar por la noche la prueba de la metirapona . En enfermedad de Cushing dependiente de la hipófisis tienen un notable aumento de 11-desoxicortisol plasmático, pero pacientes con tumores suprarrenales o síndrome de la ACTH ectópica no muestran ese aumento . Es preciso determinar la cantidad total de esteroides producida (puesto que la metirapona bloquea la 11-hidroxilación del cortisol). Por consiguiente, se determinan los niveles de cortisol total y de 11-desoxicortisol para comprobar si ha tenido lugar un aumento de los esteroides totales, y no solamente que el 11-desoxicortisol haya reemplazado al cortisol en el plasma.

SINDROME DE CUSHING Menos útil en la evaluación de l síndrome de Cushing es la prueba de estimulación con ACTH . La infusión de 50 U de ACTH en un período de 8 h produce un aumento del cortisol urinario de dos a cinco veces en enfermedad de Cushing, cuyas suprarrenales presentan hiperplasia bilateral y una capacidad de respuesta superior debido al exceso crónico de ACTH endógena. En cerca d e un 50% de adenoma s suprarrenal es , la estimulación con ACTH produc e un aumento, a veces intenso, del cortisol plasmático y urinario. Los carcinomas suprarrenales no responden por lo general a la ACTH.

SINDROME DE CUSHING Los microadenomas hipofisarios suelen poder visualizarse con la TC, pero la RMN es mejor, especialmente con una técnica de alta resolución intensificada con gadolinio. Algunos microadenomas son difíciles de visualizar incluso con esas modalidades. En algunos casos no se encuentra ninguna anomalía histológica en la hipófisis a pesar de una clara evidencia de hiperproducción de ACTH.

SINDROME DE CUSHING Diagnóstico diferencial Si prueba de dexametasona sugiere como causa un tumor suprarrenal o el síndrome de la ACTH ectópica, entonces puede tomarse una decisión mediante el nivel de ACTH plasmático. Éste estará notablemente elevado en el síndrome de la ACTH ectópica (habitualmente >200 pg/ml), pero será demasiado bajo como para poder medirlo en un síndrome de Cushing debido a un tumor suprarrenal, excepto en los raros casos en que un tumor suprarrenal produce ACTH.

SINDROME DE CUSHING Los pacientes con enfermedad de Cushing suelen tener niveles plasmáticos de ACTH moderadamente elevados (75 a 200 pg/ml). Los resultados de las pruebas de laboratorio que inclinan hacia la producción ectópica de ACTH como causa del síndrome de Cushing son: alcalosis hipopotasémica con un K sérico <3,0 mEq/l y HCO 3 >30 mEq/l, cortisol >200 m g/dl a las 9 de la mañana y excreción de cortisol libre urinario >450 m g/24 h.

SINDROME DE CUSHING La prueba de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) diferencia generalmente entre la hiperfunción corticosuprarrenal asociada con la secreción de la ACTH ectópica y los tumores suprarrenales hipersecretores, en los que no se produce ninguna respuesta, y la forma hipofisaria de la enfermedad de Cushing, en la cual la respuesta es normal o está aumentada. Sin embargo, esta prueba es desorientadora en ocasiones, dada la gran superposición de las respuestas normales y anormales. Es muy valiosa si se combina con un resultado positivo de la prueba de supresión con dexametasona.

SINDROME DE CUSHING E stablecida la hiperfunción suprarrenal, la evaluación de be incluir una TC y preferentemente una RMN para diagnosticar un tumor hipofisario. Si la presencia o la localización de un tumor hipofisario es dudosa, resulta útil explorar simultáneamente el nivel de la ACTH en plasma procedente de los dos senos petrosos inferiores antes y después de administrar 1 m g/kg de peso corporal de CRH. Normalmente se obtiene la misma respuesta en ambos lados; el seno que drena un adenoma tiene un nivel de ACTH más alto antes de la estimulación que en el lado libre de tumor y una respuesta superior a la CRH.

SINDROME DE CUSHING En los pacientes con ACTH ectópica ambos lados están iguales y no responden a la CRH. Además, es preciso buscar cuidadosamente los signos de una neoplasia productora de ACTH no hipofisaria. La gammagrafía suprarrenal, tras ingerir el paciente colesterol marcado con yodo radiactivo, puede diferenciar una hiperplasia de un carcinoma o un adenoma; sin embargo, la TC de la región suprarrenal (la RMN no es mejor que la TC en este caso) es el procedimiento de elección si las pruebas bioquímicas sugieren la presencia de un tumor suprarrenal.

SINDROME DE CUSHING Tratamiento se dirige a corregir la hiperfunción de hipófisis o la corteza suprarrenal; el enfoque necesario depende de la anomalía subyacente. Al principio debe apoyarse el estado general del paciente con la administración adecuada de K + y una alta ingesta proteica. Si las manifestaciones clínicas son graves, puede ser razonable bloquear la secreción esteroidea con aminoglutetimida (250 mg v.o. 2/d) o con ketoconazol (400 mg/d aumentando a un máximo de 1.200 mg/d). Cuando la hipófisis es la fuente de una secreción de esteroides excesiva, el abordaje estándar es realizar una exploración transesfenoidal de la hipófisis y extirpar el tumor, si se encuentra alguno.

SINDROME DE CUSHING Este procedimiento quirúrgico es exigente y debe llevarse a cabo sólo en centros experimentados. La operación tiene éxito aproximadamente en un 70% de los casos y da los mejores resultados en los microadenomas <1 cm de diámetro. Alrededor de un 20% de los tumores recidivan, y es más probable que recurran los de mayor tamaño que los pequeños. La reoperación de un tumor recurrente suele tener éxito. El embarazo no es una contraindicación para la operación.

SINDROME DE CUSHING Si no se encuentra un tumor, algunos médicos realizan una hipofisectomía, pero la mayoría creen que el paso siguiente es la irradiación con supervoltaje de la hipófisis, aplicando 40 a 50 Gy. En los niños, la irradiación de la hipófisis puede reducir la secreción de la hormona de crecimiento y a veces causar una pubertad precoz. En centros especiales suele tener éxito la irradiación con un haz de partículas pesadas que suministra alrededor de 100 Gy. La respuesta a la irradiación puede necesitar varios meses.

SINDROME DE CUSHING La suprarrenalectomía bilateral se reserva para los pacientes con hiperfunción corticosuprarrenal de origen hipofisario que no responden a la exploración hipofisaria (con posible adenomectomía) ni a la irradiación; el resultado suele ser el restablecimiento de la función hipofisaria a la normalidad. La suprarrenalectomía exige la reposición de los esteroides durante el resto de la vida del paciente, en la misma forma que la necesaria para la insuficiencia suprarrenal primaria .

SINDROME DE CUSHING Los tumores corticosuprarrenales se extirpan quirúrgicamente. Los pacientes tienen que recibir suplementos de cortisol durante los períodos quirúrgico y postoperatorio, puesto que las cortezas suprarrenales no tumorales estarán atróficas o inhibidas. Los adenomas benignos se pueden extirpar con éxito por vía laparoscópica. En casos de hiperplasia suprarrenal multinodular puede ser imprescindible la suprarrenalectomía bilateral. Incluso tras una presunta suprarrenalectomía total, se presenta una nueva proliferación funcionante en torno a un tercio de los pacientes.

SINDROME DE CUSHING Cuando es posible, el tratamiento del síndrome de la ACTH ectópica consiste en la extirpación del tumor no hipofisario productor de ACTH. Por lo demás, en la mayoría de los casos el tumor está diseminado y no puede ser extirpado. Los inhibidores de las suprarrenales, como la metirapona en dosis de 250 mg cuatro veces al día, combinada con aminoglutetimida en dosis de 250 mg dos veces al día v.o., aumentando a un máximo no superior a 2 g/d; o mitotano en dosis de 0,5 g cuatro veces al día v.o., aumentando a una dosis máxima total de 8 a 12 g/d, llegarán a controlar generalmente las alteraciones metabólicas graves como la hipo kale mia , producidas por la hiperfunción de la corteza suprarrenal.

SINDROME DE CUSHING T umores causantes del síndrome de la ACTH ectópica responden a veces a los análogos de la somatostatina de acción prolongada, como la octreótida a dosis de 100 a 125  g por vía subcutánea tres veces al día. La administración de octreótida durante >2 años requiere un seguimiento cuidadoso, puesto que puede asociarse a una gastritis leve, formación de cálculos biliares, colangitis, ictericia y malabsorción de vitamina B 12

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