Sesión Académica del CRAIC "Esclerosis sistémica y miopatías inflamatorias"

Sesión Académica
Esclerosis sistémica y
miopatías inflamatorias
23 de Febrero de 2022
Dra. Alejandra Canel Paredes
Residente 2º año de Alergia e Inmunología Clínica
Profesor Asesor: Dra. med Sandra Nora González Díaz

Esclerosis sistémica
Dra. Canel
CRAIC Mty

Enfermedad multisistémica compleja, de causa desconocida, manifestaciones
clínicas diversas y evolución natural variable.
Esclerodermia
Autoinmunidad e
inflamación
Alteraciones funcionales y estructurales
en los vasos sanguíneos pequeños
Fibrosis de piel y órganos
internos.
Introducción
Esclerodermia: del griego "scleros”: piel engrosada y endurecida.
Firestein & Kelley’s Textbook of Rheumatology, 2-Volume Set, 11th Edition
Dra. Canel
CRAIC Mty

Enfermedad rara:
- Incidencia: 18 a 20 casos por millón de habitantes por año
- Prevalencia: 100 a 300 casos por millón de habitantes.
Mujeres riesgo mucho mayor que hombres: 3-14:1
Mayor prevalencia en raza blanca
Edad promedio de de inicio: 35 y 50 años, con un aumento
progresivo de la incidencia con la edad.
Epidemiología
Dra. Canel
CRAIC Mty

Factores de riesgo: Genéticos
Evidencia de la vinculación de ciertas
moléculas de HLA clase II a fenotipos clínicos
y autoanticuerpos particulares:
* Ac anti-topoisomerasa I están fuertemente
vinculados al haplotipo DQ7, DR2
(DRB1*1602), DQA1*0501 y DQB1*0301.
También mutaciones en genes no HLA,
que codifican citocinas, receptores de
citocinas, quimiocinas y proteínas
extracelulares
Dra. Canel
CRAIC Mty

Infecciones: VEB, CMV, parovirus b19
Ej: epítopo común compartido entre la
topoisomerasa I y el CMV.
Silicona presente en los implantes mamarios ¿?
Fumar cigarrillos no se asocia con un mayor
riesgo de esclerosis sistémica
Radioterapia se ha relacionado con la aparición
de SSc de novo, así como con la exacerbación
de la fibrosis en pacientes con SSc preexistente
Factores de riesgo: Ambientales
Dra. Canel
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Las mujeres sanas
albergan células
madre fetales
después del
embarazo.
Mayor número de
células fetales en
pacientes con SSc vs
controles.
Respuesta de injerto
contra huésped
desencadenada por
las células fetales
Respuesta materna
(auto)inmunitaria
contra las células
fetales.
*T E O R Í A*
Microquimerismo
Dra. Canel
CRAIC Mty

Fisiopatología
La patogénesis de la esclerosis sistémica es compleja
y sigue siendo incompletamente entendida.
Armando Gabrielli, M.D et al. Scleroderma. N Engl J Med 360;19 nejm.org may 7, 2009
Dra. Canel
CRAIC Mty

1. Lesión vascular
La lesión vascular (arteriolas) es
el 1er evento y ocurre en todos
los órganos.
Produce brechas entre las células
endoteliales y pérdida progresiva
de vasos sanguíneos.
La microangiopatía generalizada y
la pérdida capilar resultante
conduce a una disminución del
flujo sanguíneo y la consiguiente
hipoxia de los tejidos afectados.
Dra. Canel
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2. Especies reactivas de oxígeno (ROS)
Dra. Canel
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3. Fibrosis
Dra. Canel
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Subgrupos de esclerodermia
van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 Classification Criteria for Systemic
Sclerosis: An ACR/EULAR Collaborative Initiative. Arthritis Rheum 2013; 65:2737.
Dra. Canel
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Cuadro clínico: Manifestaciones cutáneas
Fase edematosa
• Precede a la induración de la piel.
• Edema sin fóvea
• Eritema de la piel, prurito intenso y
dolor neuropático.
• Piel brillante: engrosamiento inminente
Etapa fibrótica
•Actividad prolongada que puede durar meses
o años.
•Piel gruesa e inflexible
•Mayor pérdida de apéndices cutáneos.
•Lipodistrofia.
Fase atrófica
•Piel se adelgaza con atrofia
•Apariencia unida no inflamatoria.
•Contracturas permanentes
•Miopatía
- Es la característica universal de la SSc.
- Se caracteriza por engrosamiento y
endurecimiento de la piel.
- Afecta 1º: dedos, manos y cara.
- Predictor o “biomarcador clínico” →
empeoramiento de la función pulmonar.
Christopher P Denton, Dinesh Khanna. Systemic sclerosis. Lancet 2017; 390: 1685–99
Dra. Canel
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Fase edematosa
• Signos clínicos de inflamación
• Edema sin fóvea
• Eritema de la piel, prurito intenso y
dolor neuropático
• Pérdida de los apéndices de la piel
Etapa fibrótica
• Actividad prolongada que puede
durar meses o años.
• Piel gruesa e inflexible
• Mayor pérdida de anexos cutáneos.
• Lipodistrofia.
Fase atrófica
• Piel se adelgaza con atrofia
• Esclerodactilia
• Apariencia unida no inflamatoria.
• Contracturas permanentes
• Miopatía
Dra. Canel
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Manifestaciones orales
Dra. Canel
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Vasoespasmo de la circulación arterial digital desencadenado por la
temperatura ambiental fría y el estrés emocional.
• El blanqueamiento → vasoespasmo arterial digital
• Cianosis → desoxigenación del flujo sanguíneo venoso lento.
• Rubor → hiperemia reactiva
Está presente prácticamente siempre en todos los px con SS y puede
preceder otros síntomas de la enfermedad por años, particularmente
en SSc limitado.
Con el tiempo, los cambios estructurales progresivos en los vasos
sanguíneos producen un flujo permanentemente deteriorado, con
episodios de hasta 30 min de duración.
Fenómeno de Raynaud
Dra. Canel
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Vasculopatía digital
Estos episodios de isquemia pueden provocar:
• Ulceraciones sobre las articulaciones IFD e
IFP por microtraumatismos repetitivos sobre
la piel tensada
• Puntilleos digitales
• Ulceración digital
• Infección, gangrena y amputación.
Se asocia con peor pronóstico.
Más frecuente en SS difusa
Ac anti-Scl70 (+)
Dra. Canel
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La capilaroscopía es una
herramienta importante
para examinar a los
pacientes que presentan
Fenómeno de Raynaud.
Capilaroscopía
Enfermedad temprana
Enfermedad tardía
Dra. Canel
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Manifestaciones gastrointestinales
Disfagia (sx + común) Disfonía
Reflujo gastroesofágico Esofagitis, estenosis esofágica o
esófago de Barret.
Dolor retroesternal atípico Episodios de pseuoobstrucción
Tos y microaspiraciones
(→ EPI)
Sobrecrecimiento bacteriano
Saciedad temprana Ectasia vascular antral gástrica - STD
Dolor abdominal
90%
Dra. Canel
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Manifestaciones Pulmonares
80%
Son la 1al causa de muerte en la esclerodermia.
- Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)- SSd
- Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP)- SSl
EPI: Disnea, tos seca, estertores en velcro (enfermedad avanzada)
HAP: Disnea de esfuerzo, fatiga, dolor torácico, taquicardia en reposo,
hipoxia con el ejercicio, ICC, cor pulmonale.
El defecto ventilatorio es restrictivo y vidrio esmerilado en TACAR
Complicación: TEP, causa fercuente de muerte.
Apostolos Perelas et al. Systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Lancet Respir Med 2020
Dra. Canel
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Manifestaciones cardiacas y renales
60-80% SSd
Microalbuminuria, elevación leve de Cr, HTA pero raramente
progresan a ERC
Fibrosis vascular y acumulación de colágeno intersticial
Afectación potencialmente mortal: Crisis renal esclerodérmica
10-15% de los pacientes.
●Inicio abrupto de hipertensión marcada o maligna
●Inicio agudo de insuficiencia renal olúrgica
●EGO con proteinuria leve con pocas células o cilindros.
●Hemólisis microangiopática, anemia y trombocitopenia
Con los IECAS, la mortalidad disminuyó de >75% a <15%
10-50%
Todos los dominios anatómicos del corazón pueden verse afectados
Las manifestaciones clínicas varían desde asintomática hasta la
insuficiencia cardíaca manifiesta, derrame pericárdico, arritmias,
isquemia, hipertrofia, etc.
Conlleva un mal pronóstico y predice una supervivencia más corta
Dra. Canel
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Otras manifestaciones
Otras
manifesta-
ciones
asociadas
Musculoesquelético
Neuromuscular
Genitourinari
o
Sistémicos
Cáncer
Otros
• Osteoporosis
• Necrosis
avascular
• Enfermedad
tiroidea
• Síndrome Seco
• Disfunción eréctil
• Disminución de la lubricación
vaginal y dispareunia
• Sarcopenia y debilidad
muscular
• Neuropatías
Sx casi universales
• Artritis (AR)
• Tendinitis
• Contracturas
• CA pulmón (1/3)
• CA mama
• Dolor y fatiga crónicos
Dra. Canel
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Anticuerpos
(+) en el 95% de
los pacientes
Mayor afectación de órganos:
artritis, úlceras digitales,
frotamientos de tendones,
contracturas, enfermedad
cardíaca.
El curso es indolente→ pco
ligeramente más favorable.
Síndrome de CREST.
Afectación cutánea rápida y
agresiva, miopatía, contracturas,
enfermedad cardíaca tardia,
Anna Stochmal et al. Antinuclear Antibodies in Systemic Sclerosis: an Update. Clinical Reviews in Allergy & Immunology . January, 2019.
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Otros anticuerpos
Anna Stochmal et al. Antinuclear Antibodies in Systemic Sclerosis: an Update. Clinical Reviews in Allergy & Immunology . January, 2019.
Dra. Canel
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Especificidad de 0.91
Sensibilidad de 0.92
Criterios diagnóstico ACR/EULAR 2013
Total ≥9 → SSc definido.
van den Hoogen F, Khanna D, Fransen J, et al. 2013 Classification Criteria for Systemic Sclerosis: An ACR/EULAR Collaborative Initiative. Arthritis Rheum 2013; 65:2737.
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Tratamiento
Boca Piel tensa Ejercicios faciales
Caries Tratamiento dental
Síndrome seco Saliva artificial
Esófago Disfagia
Acidez IBP, elevar cabecera
Estómago Gastroparesia Eritromicina
EVAG Coagulación láser
Intestino delgado Hipomotilidad Metoclopramida
Malabsorción Rifaximina
Intestino grueso Pseudoobstrucción Manejo
conservador
HAP Antagonistas del
receptor de endotelina
Bosentán
Estimulantes del óxido
nítrico
Sildenafil
Análogos de
prostaciclina
Epoprosterenol,
Iloprost
EPI Inhibidores de cinasa Nindetanib.
Fenómeno de
Raynaud
Antagonistas del calcio Nifedipino,
Amlodipino
Crisis renal
hipertensiva
IECAS Enalapril.
M. Orlandi et al. One year in review 2018: systemic sclerosis. Clinical and Experimental Rheumatology 2018
EVAG: Ectasia vascular antral gástrica
Dra. Canel
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Tratamiento
Metotrexato
Micofenolato de
Mofetilo
Rituximab y
Tozilizumab
Ciclosporina IGIV
El objetivo de la terapia inmunosupresora es reducir la
progresión o la gravedad de las complicaciones de la SSc.
● Pacientes con afectación cutánea difusa
grave o progresiva
● Enfermedad pulmonar intersticial
● Miocarditis
● Miopatía inflamatoria grave y/o artritis
Dra. Canel
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Mayor
mortalidad
de todas
las enf
reumáticas
(4x)
Mal
pronóstico
Enfermedad
cutánea
difusa
Presencia de
enfermedad
pulmonar
(HAP)
Afectación
renal o
cardíaca
Afectación GI
grave
Ac anti Scl-70
Sexo
masculino y
edad
avanzada
Neoplasias
Pronóstico
Influenciada por
el subtipo de
enfermedad, el grado
de afectación de los
órganos internos y las
condiciones
comórbidas.
Dra. Canel
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Miopatías
inflamatorias
Dra. Canel
CRAIC Mty

Las miopatías
inflamatorias son
un grupo de
enfermedades
heterogéneas.
- Debilidad
muscular
-Infiltrado
inflamatorio
- Involucro
variable de
otros órganos
Enfermedad
autoinmune
(Auto-
anticuerpos)
Introducción
Albert Selva-O’Callaghan et al. Classification and management of adult inflammatory myopathies. Lancet Neurol 2018; 17: 816–28
Dra. Canel
CRAIC Mty

Clasificación
Miopatías inflamatorias (miositis)
Polimiositis (PM)
Dermatomiositis (DM)
Miositis por cuerpos de inclusión (MCI)
Miositis autoinmune necrotizante (MAIN)
Miositis con sobreposición
Dra. Canel
CRAIC Mty

Epidemiología
• Incidencia:
11 casos/ millón/ año (13 para mujeres y 9.7 para hombres)
• Prevalencia
12-14 casos por 100,000 personas.
• Más común en mujeres → 2.5 :1
Por cuerpos de inclusión más común en hombre
• Más común en raza negra→ 3-4: 1
• Edad de inicio
Polimiositis: 50-60 años
Dermatomiositis: bimodal (5-15 años y 45-65 años)
Cuerpos de inclusión: >50 años
Dra. Canel
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Etiología
HLA-DRB1*03
HLA DRB11*08
HLA-DRB1*11
HLA-DRB1*01
Anti Jo-1, Raza blanca
Raza afroamericana
MAIN
MCI
Dra. Canel
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Alta expresión de anti-
Mi-2 (DM)en lugares
con mayor
radiación UV.
Meds: estatinas,
fibratos, cloroquina,
anti-TNF
Relación de tabaquismo
y anti-Jo en pacientes
con HLA-DRB1*03
Niveles bajos de
vitamina D.
Factores ambientales
Dra. Canel
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Enfermedad del tejido
conectivo.
11-40%
Malignidad
4-42%
Asociaciones
• Esclerosis sistémica
• Lupues eritematosos sistémico
• Artritis reumatoide
• Síndrome de Sjögren
• Enfermedad mixta del tejido conetivo
• Poliarteritis nodosa
• Sarcoidosis
• Principalmente con DM (30%) > PM (15%)
Siempre hacer tamizaje de neoplasias al
diagnóstico y en las recaídas sobre todo si
no responde a tratamiento y si VSG muy alta.
• Al momento del dx hasta 10 años después.
Más frec en 1os 3 años del diagnóstico
• Mismos tipos que la población general.
• Etiologia incierta: Autoanticuerpos? Autoantígenos?
Reactividad cruzada?
→ síndrome paraneoplásico?
Dra. Canel
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Fisiopatología: Microangiopatía por complemento
Marinos C. Dalakas, M.D. Inflammatory Muscle Diseases. n engl j med 372;18 nejm.org April 30, 2015 1737
Dra. Canel
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Fisiopatología
MCI:
Autoinmunidad
+ componente
degenerativo
Dra. Canel
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Cuadro clínico: DM y PM
Dermatomiositis
• Debilidad muscular proximal, simétrica y bilateral
- Inicio insidioso, progresivo, entre 3 a 6 meses hasta años.
- Inicio agudo con debilidad y dolor muscular, fiebre, en sem.
• Inicialmente cintura pélvica, seguida de escapular.
• Debilidad de músculos flexores del cuello.
• Debilidad de músculos faríngeos
- Ronquera/disfonía/voz nasal, disfagia, regurgitación nasal,
Neumonía por aspiración
• Debilidad de músculos de la ventilación: Disnea y EPI
• * Manifestaciones cutáneas*
• Manifestaciones constitucionales
- Fatiga, fiebre, pérdida de peso, mialgias, prurito
• Elevación de enzimas musculares.
* Si la fuerza es normal:
DM amiopática o
afectación subclínica
Polimiositis
Es rara y frecuentemente se diagnostica
como PM pero en realidad tienen MCI,
miositis AI necrotizante o distrofia
inflamatoria.
Diagnóstico de exclusión:
Miopatía proximal subaguda en px sin
erupción cutánea ni las otras características
de las otras miopatías, exposición a
fármacos miotóxicos o endocrinopatía.
Albert Selva-O’Callaghan et al. Classification and management of adult
inflammatory myopathies. Lancet Neurol 2018; 17: 816–28
Dra. Canel
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Dermatomiositis
Albert Selva-O’Callaghan et al. Classification and management of adult inflammatory
myopathies. Lancet Neurol 2018; 17: 816–28
Dra. Canel
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Dermatomiositis y polimiositis
Eritema periungueal.
Hemorragia e hipertrofia cuticular
Eritema linear Manos de mecánico
Calcinosis
Dra. Canel
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Miositis autoinmune necrotizante
• Ocurre con más frecuencia que la polimiositis, representando hasta el 19% de todas las miopatías
inflamatorias.
• Puede ocurrir a cualquier edad, pero se observa principalmente en adultos.
• Comienza de forma aguda, alcanzando su punto máximo en días o semanas, o progresando
paulatinamente y causando debilidad grave y niveles muy altos de CPK (>50x)
• Ocurre espontáneamente o después de infecciones virales, en asociación con cáncer o trastornos
del tejido conectivo o en pacientes que toman estatinas, en quienes la miopatía continúa
empeorando después de suspenderlas.
• La mayoría tienen anticuerpos anti SRP o anti HMGCR.
Dra. Canel
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Miositis por cuerpos de inclusión
Es la miopatía inflamatoria más común e incapacitante entre las personas >50 años.
• Es de comienzo incidioso y progresivo (AÑOS): distrofia muscular tardía y ASIMÉTRICA
• Es + frecuente en HOMBRES >50 años.
• No tienen autoanticuerpos específicos
• Se sospecha cuando la presunta PM no responde a tx. Datos que aumentan la sospecha:
• Participación temprana de los músculos DISTALES (extensores del pie y flexores de los dedos),
atrofia temprana de los músculos de los antebrazos y cuádriceps (caídas frecuentes).
• Los músculos axiales pueden verse afectados, lo que resulta en camptocormia (flexión hacia
adelante de la columna vertebral) o caída de la cabeza.
• La DISFAGIA ocurre en más del 50% de los pacientes
Dra. Canel
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Miositis con sobreposición
• Se asocial a otras enfermedades del tejido conectivo
como: LES, AR, SS o Sd de Sjögren.
• Tiene autoanticuerpos característicos: Anti-Jo1, Anti-PL7
y Anti-PL12
Si están + se considera que tiene “Sd Anti-sintetasa”:
- Miopatía inflamatoria (debilidad muscular proximal)
- Enzimas musuclares elevadas y EMG típica
- Enfermedad pulmonar intersticial
- Artritis, síndrome de Raynaud y fiebre.
- Manos de mecánico y erupciones como DM
Dra. Canel
CRAIC Mty

Tabla comparativa de las miopatías inflamatorias
Dra. Canel
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Anticuerpos
Dra. Canel
CRAIC Mty

Diagnóstico
Dra. Canel
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Importante para
excluir otras
miopatías
Necrosis de las
fibras
Incremento en el
tejido conectivo y
degeneración de
miofibrillas
Infiltrado de
Linfocitos T CD4 y 8+
Linf B, macrófagos y
Cél dendríticas
Atrofia
perifascicular
(Especificidad >90%)
Biopsia muscular
Hirokazu Sasaki & Hitoshi Kohsaka. Current diagnosis and treatment of polymyositis and dermatomyositis. Modern Rheumatology. 2018 Nov;28(6):913-921
Es la herramienta de diagnóstico más importante
Dra. Canel
CRAIC Mty

RM
Delimitación anatómica de grupos musculares, identifica edema, inflamación
en el músculo o fascia, infiltración grasa, fibrosis o atrofia.
Y para guiar la selección del músculo con mayor inflamación para la biopsia.
Es útil para evaluar la extensión y selectividad de la afectación muscular
Dra. Canel
CRAIC Mty

Electromiografía
Más del 90% de los
pacientes tienen
hallazgos en la EMG
Sensible pero no específica.
→ Es útil para el diagnóstico en todos los subtipos de enfermedades, para descartar afecciones
neurogénicas y evaluar la actividad de la enfermedad (activa o crónica)
Puede mostrar potenciales de unidad motora miopática:
• Unidades polifásicas de corta duración y baja amplitud en activación voluntaria
• Actividad espontánea aumentada con fibrilaciones
• Descargas repetitivas complejas
• Ondas agudas positivas.
Dra. Canel
CRAIC Mty

Considerar al momento del
diagnóstico por alta
prevalencia de enfermedad
pulmonar intersticial
Pacientes con autoAc de
alto riesgo de EPI:
Anti-sintetasa y anti-MDA5
PFP: patrón restrictivo con
disminución de la CPT, VEF1, CVF.
Pero FEV1/FVC normal o elevado,
disminución de DLCO
TAC-AR y pruebas de función pulmonar
Dra. Canel
CRAIC Mty

Tratamiento
El pronóstico de las
miopatías inflamatorias
ha mejorado
sustancialmente, con
una tasa de supervivencia
a 10 años >90%.
Dra. Canel
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Tratamiento de la miositis de cuerpos de inclusión
Resistente a Gcc e
inmunosupresores
Bimagrumab
(Anti-TGF-β)
Tratamiento
sintomático
Ejercicios de
resistencia y
rehabilitación
Dra. Canel
CRAIC Mty

Conclusión
La esclerosis sistémica es una enfermedad multisistémica crónica caracterizada por autoinmunidad, disfunción vascular
generalizada y fibrosis variable de la piel y los órganos internos. Se clasifica en función del grado de afectación de la piel y
el patrón acompañante de afectación de los órganos interno y anticuerpos.
Las miopatías inflamatorias deben considerarse en pacientes que presenten debilidad muscular proximal simétrica de
inicio gradual, enzimas musculares elevadas y una variedad de presentaciones extramusculares.
Ambas enfermedades tienen una etiología poco comprendida en la que se ha propuesto que factores de riesgo genéticos
regulan respuestas inmunes contra agentes ambientales indefinidos ademas de una fisiopatología compleja.
El tratamiento de estas enfermedades depende del subgrupo específico y debe individualizarse dependiendo de la
afectación multisistémica, pero generalmente se basa en glucocorticoides, inmunosupresores y tratamiento sintomático.
Dra. Canel
CRAIC Mty

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