Enfermedad de Von willebrand

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Tópicos de biomedicina / Noviembre 2013 1
RE REVIEW ARTICLE
Nov. 2013
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Compendio de Enfermedad de von Willebrand
José Manuel Yepiz Carrillo
1
Asesor: Dr. Ricardo Serrano Osuna
Departamento de Licenciatura en Medicina, División de ciencias de la Salud, Universidad de
Sonora, Campus Cajeme, (Blvd. Bordo Nuevo s/n Cd. Obregon, Sonora, México) Tel. (644)
1698293, a211205384@alumnos.uson.mx
1
Este es un artículo de acceso abierto; (no comercial)
se permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier
medio, siempre que la obra original sea debidamente citada.
___________________________________Abstract___________________________________
Von Willebrand factor is a plasmatic protein which allows platelet adhesion which causes formation platelet
plug in cooperation with coagulation factors. However, when a defect occurs vWF is partially lost this ability.
This is that is called von Willebrand disease, that owes its name to Erik von Willebrand; Dr. Finnish who in
1926 described the disease for the first time in the Aland Islands.
VWD is the most common inherited bleeding process, with a worldwide prevalence of 1%. The 60-80 % of
cases are of variant 1 disease. This condition is more common in female patients by their tendency to
menorrhagia and is more severe in patients of blood group O.
vWF is a multimeric glycoprotein synthesized in epithelial cells and platelets from monomers that form
multimers, which determine the function of vWF. These functions are binding to factor VIII, to collagen and
platelet receptors. The gene VWF encoding vWF and it's located on chromosome 12. Mutations of this gene
produce quantitative defects (type 1 and type 3) or qualitative (type 2). The inheritance is autosomal
dominant VWD type case 1, 2A , 2B , 2M , and autosomal recessive for Type 3 and 2N .
The pathophysiology of VWD is different in each variant. In type 1 and 3 are characterized by low plasma
concentrations of vWF, staying with normal functionality; being even more pronounced absence in type 3 . In
Type 2, the problem is a defective protein and differs depending on the subtype either the absence of high
molecular weight protein in the type 2A, greater adhesion of vWF to the platelets in 2B, less interaction with
platelets on the type 2M and the type 2N, alter the FVIII binding site. In a variant acquired disease typically
occurs vWF and it's removed by antibodies.
The clinical manifestations are basically the recurrent epistaxis, lacerations with prolonged bleeding,
susceptibility to bruising, gingival bleeding, menorrhagia and bleeding after or during surgery or childbirth.
The appropriate laboratory diagnostic testing is VWD profile. Values are decreased VWD. Confirmatory
diagnosis must be inclusive with a family history and clinical features of VWD besides laboratory consistent
with VWD.
Treatment may be divided into two types: adjunctive therapies and therapies that increase the plasma
concentrations of vWF and FVIII. The target is to treat and prevent bleeding.
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J. Manuel Yepiz C. ,
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El factor von Willebrand es una proteína plasmática que permite la adherencia plaquetaría lo que
produce la formación del tapón plaquetario en cooperación con factores de la coagulación. Sin
embargo, cuando se produce un defecto de FvW se pierde parcialmente esta capacidad. Esto es a
lo que se le llama Enfermedad von Willebrand y le debe su nombre a Erik von Willebrand; doctor
finlandés que en 1926 describió la enfermedad por primera vez en las islas Aland.
EvW es el proceso hemorrágico hereditario más común, con una prevalencia mundial de 1%. El
60-80% de los casos son de la variante 1 de la enfermedad. Este padecimiento es más frecuente
en pacientes femeninos por su tendencia a la menorragia y es de mayor gravedad en pacientes del
grupo sanguíneo O.
FvW es una glicoproteína multimerica sintetizada en las células epiteliales y plaquetas a partir de
monómeros que forman multimeros los cuales determinan las funciones del FvW. Estas funciones
son de unión al factor VIII, al colágeno y a los receptores plaquetarios. El gen VWF que codifica a
FvW se encuentra en el cromosoma 12. Las Mutaciones de este gen producen defectos
cuantitativo (tipo 1 y tipo 3) o cualitativo (tipo 2). La herencia de EvW es autosomica dominante
en caso del tipo 1, 2A, 2B, 2M, y autosomica recesiva para el tipo 3 y el 2N.
La fisiopatología de EvW es diferente en cada variante. En el tipo 1 y 3 se caracteriza por bajas
concentraciones plasmática de FvW permaneciendo con funcionalidad normal; siendo aun más
marcada la ausencia en el tipo 3. En caso del tipo 2 el problema es una deficiente proteína y es
diferente según el subtipo ya sea la ausencia de la proteína de alto peso molecular en el tipo 2A,
mayor adherencia del FvW a las plaquetas en el 2B, menor interacción de FVW con las plaquetas
en el tipo 2M y en el tipo 2N se altera el sitio de unión con FVIII. En una variante adquirida de la
enfermedad, el FvW se produce normalmente y se elimina mediante anticuerpos.
Las manifestaciones clínicas básicamente son las epistaxis recurrentes, laceraciones con
hemorragias prolongadas, propensión a los moretones, hemorragia gingival, menorragia y
hemorragias posteriores o durante cirugías o el parto.
El diagnostico de laboratorio adecuado es por pruebas de perfil de EvW. Se disminuyen valores en
EvW. El diagnostico confirmatorio debe ser integrador con antecedentes heredofamiliares y clínica
características de EvW además de pruebas de laboratorio consistentes con la EVW.
El tratamiento puede dividirse en dos tipos: terapias coadyuvantes y terapias que incrementan las
concentraciones plasmáticas de FVW y FVIII. El objetivo es tratar y prevenir hemorragias.
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Introducción:
Cuando se produce un sangrado por ruptura de las paredes vasculares de un vaso sanguíneo, las
plaquetas junto con algunos factores de coagulación formar un tapón en la región de la lesión.
Como resultado, el vaso sanguíneo deje de sangrar. La proteína de plasma que permite o ayuda a
que las plaquetas se adhieren entre sí y formen un grupo, es el factor de von Willebrand (FvW).
Resultando ser uno de los andamios esenciales en la cascada de la coagulación por lo dicho antes y
porque también tiene una tarea en este proceso que es el Transporta el factor VIII.
Cuando hay una disminución en los niveles plasmáticos o defecto en el factor de von Willebrand, la
capacidad de coagulación de la sangre disminuye dando lugar a un sangrado fuerte y continua
después de una lesión; lo que se denomina como el trastorno o la enfermedad de von Willebrand.
Esto puede causar daños en órganos internos y rara vez puede conducir a la muerte.
La EvW es el proceso hemorrágico hereditario autosomico más frecuente, que afecta a
aproximadamente del 1 al 5 % de la población mundial. La enfermedad es resultado de defectos
cuantitativos y cualitativos del Factor von Willebrand plasmático, El cual es un componente
esencial en la cascada de la coagulación. 1,2

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Historia
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La Enfermedad de von Willebrand es
nombrada tal en honor a su descubridor, el
doctor Erik von Willebrand (1870-1949),
médico finlandés; que en 1926 publicó el
primer manuscrito que describía por primera
vez un trastorno hemorrágico hereditario en
las familias de las Islas Aland; que por sus
características fue capaz distinguirlo de la
hemofilia y otros trastornos de la coagulación,
aunque no pudo identificar la causa real de la
enfermedad. 1,3
Los estudios del doctor von Willebrand
empezaron con la evaluación de una familia
que vivía en la isla de Föglö, en el
archipiélago Äaland, del Mar Báltico. El
propositus de esta familia fue una mujer que
sangró hasta morir durante su adolescencia
debido a su periodo menstrual, y otros cuatro
miembros de la familia también murieron
antes que ella como resultado de hemorragias
no controladas. En estos estudios iniciales, el
doctor von Willebrand notó que los pacientes
tenían un tiempo de sangrado prolongado a
pesar de presentar un recuento plaquetario
normal y mostraban un modo de transmisión
autosómico dominante del problema
hemorrágico. 2
No fue hasta los años 50 y principios de los
60 cuando quedó demostrado que este
trastorno estaba relacionado con un nivel
reducido de la actividad procoagulante del
factor VIII y que esta deficiencia podía
compensarse mediante la infusión de plasma
o fracciones de plasma.
En 1971, dos grupos de investigadores
lograron un importante avance al demostrar,
por primera vez, mediante el uso de pruebas
inmunológicas, que el FVIII y el factor von
Willebrand (FVW) eran proteínas distintas.
Este descubrimiento también fue acompañado
por una nueva estrategia de laboratorio para
evaluar la función plaquetaria en este
padecimiento. 2,3
En 1985, confirmando lo que ya se sabía,
llega la prueba definitiva de la autonomía del
FvW, cuando cuatro grupos independientes de
investigadores caracterizaron al gene del
FVW, en el cromosoma 12. Descubrimiento
que llevo a una mejor comprensión de la base
genética de la EvW y a la posibilidad de
desarrollar nuevos enfoques terapéuticos para
el tratamiento de este trastorno. 2
Epidemiologia
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EvW presenta una distribución a escala
mundial y es también común en otras
especies animales, como perros y cerdos.
Su prevalencia en la población mundial varía
dependiendo del enfoque utilizado para definir
el diagnóstico. Sería del 1% tomando en
cuenta todas las variantes de la enfermedad.
En contraste, la prevalencia de las
manifestaciones más graves de la enfermedad
(EvW tipo 3) es de entre 1 y 3 por millón. Un
punto medio seria tomando en cuenta la
presentación de síntomas hemorrágicos a
médicos de atención primaria de pacientes
con EvW lo que nos arroja un valor de 1 en
1,000. 1,2
Por lo regular se detecta en las mujeres más
frecuentemente, con una prevalencia en
relación de 1 a 2 en comparación con los
hombres; esto se entiende por la tendencia a
la hemorragia durante la menstruación. La
enfermedad puede ser grave en personas de
grupo sanguíneo O. La variante Tipo 1 de la
EvW incluye 60-80% de los casos, el tipo 2
incluye 20-30% y en la variante tipo 3 se
presenta en menos del 5% de todos los
casos. VWD adquirida ocurre con mayor
frecuencia en personas mayores de 40 años
sin antecedentes previos de sangrado.1,2

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Conformación normal de Factor von Willebrand
y su papel en la fisiología del individuo aparentemente sano
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Síntesis y Estructura:
F. von Willebrand (FVW) es una gran
glicoproteína multimérica presente en el
plasma en concentración normal de 10 mg/L.1
FvW se sintetiza en los cuerpos de Weibel-
Palade en el endotelio, en los gránulos-α de
las plaquetas (megacariocitos) y del tejido
conectivo subendotelial. 1
Se sintetiza sólo una gran subunidad del
precursor del vWF que, seguidamente, se
fragmenta y se ensambla para formar los
multímeros unidos por puentes disulfuro que
se encuentran en el plasma, las plaquetas y
en el subendotelio vascular. 1
La actividad funcional del vWF se halla
repartida en diversos multímeros, que se
componen de monómeros.
Cada monómero de FvW contiene 2050
aminoácidos con dominios específicos que
poseen funciones específicas. 1
Estos monómeros se someten a la N-
glicosilación en el retículo endoplásmico que
conduce a la formación de dimeros. Estos
dímeros a su vez están dispuestos en
multímeros por la reticulación de los residuos
de cisteína con la ayuda de enlaces disulfuro.
La formación de multímeros se lleva a cabo
en el aparato de Golgi. Cada uno de estos
multímeros se compone de aproximadamente
80 subunidades 250kDa cada uno. Sólo los
multímeros más grandes son funcionales,
mientras que los productos de escisión no
tienen la capacidad funcional. 1
Funciones:
Los dominios específicos presentes en el FvW
son responsables de sus funciones.
La función principal es la de enlazar con las
proteínas plasmáticas, especialmente al
factor VIII de la coagulación 1
• El factor VIII en su estado inactivo se une
al vWF presente en la circulación, de lo
contrarios este se degrada rápidamente.
• Cuando FvW se expone en el endotelio
durante una lesión de un vaso sanguíneo,
este se une al colágeno.
• Cuando se estimula la coagulación, los
receptores de las plaquetas se activan y FvW
se une a estos receptores activados.
• FVW se une al receptor de glicoproteína
plaquetaria Ib (GPIb) cuando se forma un
complejo con la glicoproteína IX (GPIX) y
glicoproteína V (VBP). Esto se produce cuando
hay un flujo rápido en los vasos sanguíneos
estrechos. 1
Catabolismo:
Una metaloproteasa plasmática (ADAMTS)
descompone el FVW entre tirosina en la
posición 842 y la metionina en la posición 843
en el dominio A2. Como consecuencia de ello,
los multímeros se dividen en sub-unidades
más pequeñas que pueden ser degradados
por otras peptidasas. 1,3
Dominio D/D3 Se une al factor VIII
Domino A1 Se une al receptor
plaquetario GPlb, a la
heparina y al colágeno.
Dominio A3 Se une al colágeno
Dominio C1 Se une a la integrina
plaquetaria cuando es
activada.
Dominio de
cisteína
unión a diversos
receptores plaquetarios

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Etiología: Alteraciones genéticas
y bases moleculares de la enfermedad de von Willebrand
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El Gen de vWF es sintetizado en células
endoteliales y megacariocitos. El gen que
codifica para el factor se localiza en el
cromosoma 12p13.2. Es un gen compuesto
de 178 kilobases (kb) y contiene 52 exones
que originan un mRNA de 8923 pares de
bases (pb). 2,3
La enfermedad de Von Willebrand es un
trastorno común de la coagulación de
herencia autonómica; Resultante de defectos
cuantitativos y cualitativos del factor von
Willebrand. Se han encontrado mutaciones en
todo el gen VWF:
- Mutaciones con pérdida de sentido que
resultan en alteraciones estructurales o
funcionales en la proteína y predominan en
los tipos 1 y 2
- Mutaciones sin sentido (termino prematuro
de la proteína), deleciones o inserciones,
resultando a en empalme del marco de
lectura en sitios de mutación, predominan en
el tipo 3. 4
Tipo 1.- El polimorfismo Y1584C tiene una
incidencia de 7-14%
Se han informado deleciones y algunas
mutaciones de cambio de sentido, por
ejemplo de C1149R en el dominio D3, que
produce un FVW defectuoso que inhibe su
secreción y es retenido en el retículo
endoplásmico. También se han detectado
mutaciones en los exones 19, 26, 28, 37 y
52. 3
Tipo 2.- La herencia de estas variantes es
autosómica dominante con excepción del tipo
2N que es recesiva.
•2A.- Se han informado 66 mutaciones de
cambio de sentido responsables de este
fenotipo. Estas mutaciones se dividen en dos
grupos. En el primer grupo, mutaciones como
V1607D, S1506L y G51505R afectan el
transporte intracelular, provocan defectos en
el ensamblaje, en el almacenamiento o en la
secreción de sus multímeros de alto peso
molecular. En el segundo grupo, mutaciones
como R1597W y G1505E provocan defectos
en la proteólisis de los multímeros de alto
peso molecular.
La mayoría de las mutaciones han sido
localizadas en el exón 28 y sólo tres
mutaciones en el 52. 3
•2B.- La mayoría de las mutaciones en la
variante 2B se deben a mutaciones en el
dominio A1, y se sabe que el 90% son
causadas por mutaciones en las posiciones
1306, 1308, 1316 y 1341, siendo el exón 28
mayormente afectado (dominio A1). 3
•2M.- Se han informado 18 mutaciones, de
las cuales 17 son de cambio de sentido pero
no hay alguna que sea particularmente
común en esta variante. La mutación en el
tipo Vicenza (R1205H), ha sido informada en
familias europeas y está asociada a un
cambio en el nucleótido 7401. La mayoría de
las mutaciones han sido localizadas en el
dominio A1, en el asa formada por puentes
disulfuro entre C1272-C1458 que evita la
unión con GPIbIX. Estas mutaciones incluyen
la deleción del segmento R1392-Q1402 y las
mutaciones de cambio de sentido G1324S,
F1369I e I1425F. Los exones afectados en
este tipo de EVW son 18, 27 y 28 que afectan
a los dominios A1, D’ y D3. 3
•2N.- 16 mutaciones de cambio de sentido en
los exones 18, 19, 20, 21 y 24 que codifican
para la región comprendida entre los
dominios D’ y D3. 3
Tipo 3.- Las eliminaciones parciales o
totales del gen han sido relacionadas con esta
variante, aunque también se han informado
mutaciones en casi todos los exones del gen
FVW. En esta variante se han identificado 85
alteraciones en todo el gen: deleciones,
mutaciones que llevan a un corrimiento del
marco de lectura o mutaciones sin sentido. La
mutación 2680 del C terminal o R2535X es la
más frecuente al norte de Europa. 3
La determinación exacta de la causa genética
ha sido complicada de determinar por la
complejidad del gen y la gran cantidad de
mutaciones posibles. 4,5

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Clasificación de la enfermedad de vW Y Heredabilidad
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La enfermedad de Von Willebrand es un
trastorno de la coagulación causado por
defectos hereditarios en la concentración,
estructura, o la función del factor de von
Willebrand.
La publicación más reciente de las
recomendaciones oficiales de la Sociedad
Internacional de Trombosis y Hemostasia
respecto a la clasificación de la EVW se realizó
en el 2006. En esta clasificación, la EVW es
considerada como un rasgo ya sea
cuantitativo (tipo 1 y tipo 3) o cualitativo (tipo
2). 1,2,3
EVW tipo 1
Esta es la forma más común de la EVW y
representa cerca del 80% de todos los casos.
El trastorno es transmitido como rasgo
autosómico dominante con penetración
incompleta. La enfermedad tipo 1 se
caracteriza por una reducción de leve a
moderada (0.45-0.05 U/mL) en las
concentraciones plasmáticas de FVW.
EVW tipo 3
Tiene una prevalencia de 1 a 3 personas por
millón en la mayoría de las poblaciones,
aunque en algunos lugares donde los
matrimonios consanguíneos son frecuentes la
prevalencia es considerablemente mayor. El
trastorno se hereda como rasgo autosómico
recesivo y la mayoría de los padres de
pacientes con enfermedad tipo 3 muestran
pocos, si no es que nulos, síntomas
hemorrágicos. En la enfermedad tipo 3, las
concentraciones de FVW siempre son menores
a 0.05 U/mL y con frecuencia indetectables.
EVW tipo 2
La actual clasificación de la EVW reconoce
cuatro distintas formas cualitativas del
padecimiento: los tipos 2A, 2B, 2M y 2N. Las
manifestaciones clínicas de las variantes del
tipo 2 de la EVW son similares a las del tipo 1.
- EVW tipo 2A.- Este padecimiento se
caracteriza por una pérdida de la función del
FVW dependiente de las plaquetas debida a la
ausencia de formas de la proteína con alto
peso molecular.
- EVW tipo 2B.- Este subtipo de la EVW
representa un clásico rasgo genético de
ganancia de función. Las mutaciones en la
EVW tipo 2B incrementan la adherencia del
FVW al receptor plaquetario de la
glicoproteína Ib.
- EVW tipo 2M.- (tipo Milwaukee) Está
caracterizado por un defecto cualitativo en la
función del FVW que no le permite
interaccionar adecuadamente con las
plaquetas por lo que se observa una
disminución en las funciones de las plaquetas
equivalente al tipo 2B; de herencia
autosomica dominante.
- EVW tipo 2N.- (tipo Normandía) se hereda
como rasgo autosómicó recesivo provocado
por un defecto en la región de unión al FVIII
sin cambio en la distribución de los
multímeros. 1,2,3
Fisiopatología
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Tipo 1.- Es un defecto cuantitativo parcial,
pero el deterioro de la coagulación no puede
ser visto claramente. Las personas con EvW
tipo 1 llevar una vida normal a pesar de que
tienen bajos niveles de FVW. Estos niveles
bajos se deben a mutaciones que afectan a la
expresión génica. Como resultado de
mutaciones, el transporte intracelular de FVW
sub-unidades se ve afectado.
El FVW es normal desde el punto de vista
funcional, y la concentración plasmática de la
actividad coagulante del factor VIII se reduce
en proporción a la concentración de FVW. Los
pacientes manifiestan un espectro de
síntomas de hemorragias mucocutáneas cuya

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gravedad por lo general está correlacionada
con el nivel de su deficiencia de FVW.
En sujetos de tipo sanguineo O los niveles de
FVW son más bajos en un 25-35% que en los
demás grupos. Esto podría deberse a una
susceptibilidad mayor del FVW a sufrir
proteólisis por ADAMTS-13.
La tendencia a la hemorragia se debe
principalmente a la disminución de los niveles
de FVW. 1,3
Tipo 2.- Es un defecto cualitativo donde no
hay cambio en los niveles plasmáticos de FVW
pero hay un defecto estructural y funcional.
-Tipo 2A: Se caracteriza por una disminución
de la adhesión de las plaquetas mediada por
FVW. Esto es generalmente debido a la
deficiencia de multímeros de alto peso
molecular en la circulación. La deficiencia de
grandes multímeros surge como resultado de
defectos de montaje o aumentó de la
escisión de los multímeros por ADAMTS-13
Las mutaciones previenen la multimerización
en el aparato de Golgi. La actividad de
cofactor de ristocetina es baja en
comparación con la de Ag FVW. 1,3
-Tipo 2B: Se caracteriza por una disminución
del nivel de grandes multímeros en el plasma
y un marcado aumento de la proteólisis. Al
igual que en el tipo 2A, la proporción de la
actividad de cofactor ristocetina es inferior.
El FVW es normal desde el punto de vista
funcional, y la concentración plasmática de la
actividad coagulante del factor VIII se reduce
en proporción a la concentración de FVW. Los
pacientes manifiestan un espectro de
síntomas de hemorragias mucocutáneas cuya
gravedad por lo general está correlacionada
con el nivel de su deficiencia de FVW.
En sujetos de tipo sanguineo O los niveles de
FVW son más bajos en un 25-35% que en los
demás grupos. Esto podría deberse a una
susceptibilidad mayor del FVW a sufrir
proteólisis por ADAMTS-13. 1,3
-Tipo 2M: Se incluye variantes cualitativos en
la que se disminuye la adhesión de plaquetas
dependiente de vWF sin ninguna deficiencia
de multímeros de FvW de alto peso
molecular. La secreción y montaje de los
multímeros es casi normal. Las mutaciones
provocan un defecto en las funciones y como
consecuencia, el deterioro de la unión de vWF
a plaquetas. En última instancia, conduce a
una disminución de la exposición de FVW a
ADAMTS-13, con lo que conserva la
distribución de grandes multímeros similar a
la que inicialmente secretada a partir de
células endoteliales. 1,3
-Tipo 2N: las variantes N tienen una marcada
disminución en la afinidad de unión para el
factor VIII. Las mutaciones que alteran la
afinidad de unión pueden ser homocigotos o
heterocigotos compuestos. En ciertos casos,
tanto los alelos de FVW pueden tener
mutaciones de unión de factor VIII. Pero en la
mayoría de los casos de tipo 2N, sólo uno de
los dos alelos tiene la mutación, mientras que
el otro puede expresar un poco o nada de
mutación. 1,3
Tipo 3.- Es causada por mutación recesiva
que conduce a nivel de FvW indetectable. Se
caracteriza por el sangrado de la mucosa
grave con antígeno FvW no detectable.
La concentración plasmática de FVIII se
reduce a entre 0.01 y 0.10 U/mL. Estos
pacientes manifiestan graves hemorragias
mucocutáneas recurrentes, así como
frecuentes hemorragias musculoesqueléticas
y en tejidos blandos. Con el transcurso del
tiempo, si el tratamiento no es adecuado, se
presenta daño musculoesquelético crónico y
los pacientes de edad mediana con
enfermedad tipo 3 podrían requerir cirugía de
reemplazo articular. 1,3
EvW Adquirida.- FvW se produce
normalmente y se elimina de la circulación
por la adhesión de células tumorales o
interrupción multímero y digestión de la
proteína de FvW mediada por anticuerpos.
Los pacientes con estenosis aórtica pueden
desarrollar VWD y puede tener sangrado
gastrointestinal. 1,3

. .
Manifestaciones clínicas
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Las hemorragias excesivas y prolongadas a
menudo se documentan después de
intervenciones quirúrgicas orales tales como
amigdalectomía y extracción de últimos
molares. En contraste, hemorragias en tejidos
blandos, hematomas musculares y
hemartrosis rara vez se encuentran en casos
de EVW, excepto en la manifestación grave
del tipo 3 de la enfermedad, en la que
concentraciones muy bajas de FVIII son
acompañadas de concentraciones
indetectables de FVW.
Debido a que la tendencia hemorrágica de la
EVW es relativamente leve en muchos
pacientes y solo causará problemas con la
provocación de la hemostasia (es decir, con
cirugías o traumatismos), podría no haber un
historial clínico obvio de problemas
hemorrágicos espontáneos. Esto puede ser
particularmente cierto en casos de niños
pequeños y varones cuyo sistema
hemostático no se ha visto comprometido.
En pacientes con manifestación grave de la
EVW (tipo 3), los síntomas típicos de la
hemofilia, tales como hemartrosis y
hematomas musculares, son resultado de las
bajas concentraciones de FVIII
concomitantes. 1,2,6,5,7
Un signo característico es la menorragia que
es vista en más de 70% de las mujeres con
VWD y un medio sufre de dismenorrea. Los
diferentes tipos de enfermedades von
Willebrand tienen diferentes grados de
diátesis hemorrágica (sangrado de nariz,
encías sangrantes, moretones con facilidad).
En algunas mujeres con EVW, la menorragia
podría ser la única manifestación
hemorrágica. Por ende, es particularmente
importante realizar una evaluación detallada
del historial menstrual de la paciente.
Hemorragia interna y articular rara vez se ve.
Normalmente en EvW tipo 1 se manifiesta
hemorragias mucocutáneas leves. Los
síntomas más comunes son hematomas y
epistaxis. Las mujeres experimentan un
sangrado menstrual abundante en edad
reproductiva y una gran pérdida de sangre
durante el parto. Si los niveles de FvW son
inferiores a 15 UI/dl, los síntomas de la
enfermedad pueden ser más graves.
En el Tipo 2A, 2B y 2M los pacientes suelen
manifestar hemorragia mucocutánea de leve
a moderada. Los síntomas de EvW tipo 2N
son similares a las de la hemofilia A leve que
incluye sangrado excesivo en el momento de
la cirugía, de igual manera que en EvW
adquirida.
1,2,6,5,7
Diagnostico Clínico, Pruebas diagnosticas y diagnostico confirmado
______________________________________________________________________________
Historia Clínica:
Entrevista: En la sección de padecimiento
actual se tendrá precaución con los síntomas
que con más frecuencia experimentan los
pacientes con EVW son:
•Epistaxis recurrentes
•Laceraciones con hemorragias prolongadas
•Propensión a los moretones
•Hemorragia gingival
•Menorragia
•Hemorragia prolongada por intervenciones
médicas
•Hemorragia abundante post-parto. 2
La evaluación clínica de la EVW se
fundamenta en la obtención de un historial
personal de antecedentes de hemorragias
mucocutáneas excesivas. Muchos de los
síntomas observados en la EVW también
ocurren con frecuencia en la población
normal. Por lo tanto, si bien un historial
clínico estándar podría identificar a pacientes
con una tendencia hemorrágica excesiva, se
debe tener sumo cuidado en no pasar por alto
los datos de alarma indicativos de personas
“clínicamente hemorrágicas” 2
Es importante no olvidar preguntar al
paciente sospechoso si consumió

. .
recientemente medicamentos anticoagulantes
o antiplaquetarios.
Criterios diagnosticos:
-Sangrado de las heridas triviales duración
>15 minutos o recurrente durante los 7 días
después de la lesión.
-Sangrado abundante, prolongado o
recurrente después de cirugías.
-Magulladuras con trauma aparente mínima o
ninguna, sobre todo si se palpa tumoración
-Hemorragia nasal espontánea de >10
minutos o que requirió atención médica
-El sangrado abundante, prolongado o
recurrente después de extracciones dentales.
-Melena o hematoquecia sin explicación
aparente.
-Anemia
-Menorragia 7
Examen Físico: La evidencia de sangrado o
anemia, incluyendo el tamaño, la ubicación y
distribución de equimosis, hematomas y
petequias.
La ictericia o telagiectasias, esplenomegalia,
artropatía, laxitud articular son evidencia de
los riesgos de aumento de sangrado. 7
Antecedentes familiares.- La mayoría de los
casos de EVW son hereditarios y, por ende, a
menudo hay pruebas de un historial familiar
de hemorragias excesivas. No obstante, este
aspecto se complica debido al hecho de que
algunas formas de la enfermedad muestran
una penetración incompleta de los síntomas
hemorrágicos.
En la mayoría de los casos, la enfermedad se
hereda como rasgo dominante. En contraste,
la manifestación grave del tipo 3 de la
enfermedad presenta un patrón hereditario
recesivo, con padres que generalmente no
manifiestan síntomas clínicos.
Por lo tanto, el proceder adecuado sería
preguntar por algún antecedente hemorrágico
personal o de algún familiar. 7
Pruebas de Laboratorio:
•Hemograma Total
-TT (Tiempo de trombina) en rango normal.
-TP (Tiempo de Protrombina) dentro de
valores normales.
-Recuento plaquetario normal en todos los
tipos excepto en Tipo 2 en el que esta
disminuido
-Fibrinógeno, en cantidades normales
-TTPa (Tiempo de tromboplastina parcial
activado) es normal a menudo. Se podrá
prorrogar en caso de reducción de los niveles
de FVIII. La deficiencia de FVIII es secundaria
a la deficiencia de FVW. Los niveles normales
de FVIII en el plasma son 50 a 150 UI / dl
aproximadamente. 1,3,8
•Pruebas de perfil de EvW: Todos estos
niveles se reducen notablemente o está
ausente en tipo 3. (Gran valor diagnostico).
9
1-FVW: Ag (antígeno de FVW).- La
concentración plasmática de FVW se mide
mediante el uso de métodos como el ensayo
de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA)
o inmunoensayo automatizado de látex (LIA).
Los resultados deben expresarse en unidades
internacionales (UI), ya sea como UI / dl o UI
/ ml. El rango normal de FVW: Ag es 50 a 200
UI / dl. En los tipos 1, 2A, 2B de EvW los
niveles se reducen mientras que pueden ser
normales o disminuidos en el caso de tipo 2M.
En la enfermedad von Willebrand tipo 2N, los
niveles de FVW: Ag son normales. 1,8
2-FVW: CoR (ensayo de actividad de cofactor
de ristocetina): Es un ensayo de función en la
que se mide la capacidad de FVW de aglutinar
con plaquetas normales.
Esta interacción entre el FvW y las plaquetas
normales es iniciado por un antibiótico,
ristocetina. El uso de este antibiótico en los
ensayos clínicos se ha detenido, ya que causa
trombocitopenia. Sin embargo, en pruebas de
laboratorio todavía se utiliza, ya que es la
prueba de funcionamiento más ampliamente
aceptado para FVW. El rango normal es de 50
a 200 UI / dl.
Los niveles se reducen en la EvW de tipo 1,
2A, 2B y es normal en el caso de los
individuos de tipo 2N. Pueden ser normal o
disminuida en EvW 2M tipo. 1,3,8
3-FVIII: C (ensayo de coagulante de FVIII):
Se utiliza para medir la capacidad de FvW de
unirse a F VIII y trasportarlo. Su rango

. .
normal es de 50 a 150 UI/dl. Si bien siempre
se reduce en EvW tipo 2N y tipo 3. u valor
puede ser disminuido o normal en otras
variantes. 1,9
•ABO de grupos sanguíneos:
Las personas con grupo O tienen niveles más
bajos de FVW mientras que los individuos del
grupo AB tienen niveles más altos. La
influencia de estos grupos sanguíneos en los
niveles plasmáticos de FVW hacen difícil el
diagnostico de de EvW tipo 1 ya que el rango
normal de FVW: Ag en los individuos del
grupo O está por debajo de 50 UI / dl, que se
considera generalmente como el límite
inferior de la normalidad. El nivel de FVW:RCo
en individuos con grupo sanguíneo O es
significativamente más bajo que los de grupos
no-O. 1
•Análisis de multímeros de FVW:
El análisis de la distribución de multímeros es
necesario para la sub-tipificación de VWD.
Se realiza por electroforesis de proteínas
seguido de la detección radiactiva o cia de los
multímeros en el gel.
Los ensayos de multímeros se designan como
baja resolución y alta resolución. Los sistemas
de baja resolución diferencian multímeros
más grandes de multímeros intermedios y
pequeños, mientras que los sistemas de alta
resolución diferencian cada banda de
multímeros de multímeros pequeños 3-8
bandas satelitales. Sistemas de gel de baja
resolución se utilizan principalmente para
diferenciar variantes de EvW de tipo 2 de los
de tipos 1 o 3. Todos los tamaños de
multímeros se pueden observar en plasma de
pacientes de EvW de tipo 1. Por otro lado,
EvW tipo 3 de plasma no muestra ninguna
distribución de multímeros. Tipo 2A
comprende sólo pequeñas mientras que el
tipo 2B comprende multímeros mayores. 1
•FvW: CB (ensayo de unión a colágeno FVW):
Esto ayuda en la medición de la unión de FvW
al colágeno. El dominio A3 del FvW es el sitio
primario de unión a colágeno. Este ensayo
depende del tamaño de los multímeros de
FvW. Multímeros más grandes se unen más
ávidamente que si fueran más pequeño.
El vWF: CBA junto con los ensayos de FVW:
CoR y el FVW: Ag mejora la diferenciación de
tipo 1 de tipo 2A, 2B y 2M VWD. 1
•FvW: FVIII (FVW: ensayo de unión de
FVIII):
Este ensayo detecta el defecto de unión del
factor VIII en FvW. Se utiliza para
diagnosticar el tipo 2N de la enfermedad de
von Willebrand. La cantidad de factor VIII
unido se estima mediante el uso de ensayo de
FVIII cromogénico. 1
•RIPA (agregación plaquetaria inducida por
ristocetina): Se utiliza principalmente para
diagnosticar VWD de tipo 2B. Se efectúa con
baja concentración de ristocetina
(generalmente <0,6 mg / ml). Esta prueba no
es lo suficientemente sensible para el hacer el
diagnóstico de otros tipos de Enfermedad de
von willebrand. 1,3
•Pruebas genéticas:
Identificación de mutaciones en el gen del
FVW asociada con los tipos 2A, 2B, 2M, 2N y
algunas otras formas de los tipos 1 y 3 de la
enfermedad de von Willebrand. Es útil en la
diferenciación de la hemofilia A. También se
utiliza para tipificación de EvW. Util para
consejo genético. 1
En términos generales, el tiempo de sangrado
no debería usarse como una prueba de
diagnóstico de la EVW. No obstante, podría
haber excepciones geográficas a esta
recomendación. Por lo tanto, en donde no se
disponga de pruebas específicas para la
detección de la EVW (por ejemplo, en algunas
regiones de países en vías de desarrollo),
bajas concentraciones de FVIII con un tiempo
de sangrado prolongado podrían ayudar a
identificar a pacientes con EVW tipo 3.
Además de las anormalidades de la
hemostasia, los pacientes con EVW, y en
particular las mujeres con menorragia,
también podrían presentar manifestaciones de
pérdida de sangre crónica con una anemia por
deficiencia de hierro, o simplemente
deficiencia de hierro sin anemia. 6

. .
Tabla-2 : 2- World Federation of Hemophilia 2009
El diagnóstico de VWD se basa entonces en la
presencia de la reducción de FvW : RCo o
FvW: C ( < 40 U / dl ) , con una
caracterización adicional de VWD de tipo
basado en la evaluación de FvW : Ag , FVIII y
el patrón multímero. 7
Diagnostico confirmado de EvW 7
1. Historial personal de hemorragias
mucocutáneas excesivas
2. Pruebas de laboratorio consistentes con
EVW
3.Historial familiar de hemorragias excesiva
Tratamiento
_____________________________________________________________________________
En términos generales, el tratamiento de la
EVW puede dividirse en dos tipos: terapias
coadyuvantes para proporcionar un beneficio
hemostático indirecto, y tratamientos que
incrementan las concentraciones plasmáticas
de FVW y FVIII. Teniendo como objetivo la
prevención y tratamiento de hemorragias.
Terapias coadyuvantes
Estas terapias incluyen el uso de agentes
antifibrinolíticos, como ácido tranexámico y
ácido epsilón aminocaproico, y la aplicación
de preparaciones hemostáticas tópicas, en los
sitios de hemorragia expuestos. En mujeres
con menorragia, la administración de una
terapia hormonal como una combinación de
anticonceptivos (que funcionan, por lo menos
parcialmente, elevando las concentraciones
de FVW y FVIII) o sistemas intrauterinos con
progesterona (tales como Milena), con
frecuencia aporta beneficios clínicos
importantes. Otras terapias, antifibrinolíticos:
a)Antifibrinolíticos.- Ácido aminocaproico y
ácido tranexámico actúan mediante la
inhibición de la conversión de plasminógeno a
plasmina y por lo tanto inhiben la fibrinólisis;
con esto se estabilizan los coágulos que se
han formado. Estos medicamentos se pueden
administrar por vía oral o por vía intravenosa
para el tratamiento de hemorragias
mucocutáneas leves en personas con VWD.
Dosis de adulto de ácido aminocaproico es de
4-5 g para una dosis de carga administrada
por vía oral o por vía intravenosa 1 h antes de
procedimientos invasivos y como seguimiento

. .
4-6 g por cada 4-6 h via oral o IV hasta que
el sangrado se controla o durante 5-7 días
después de la cirugía. La dosis diaria total no
debe exceder de 24 g/24 h para minimizar los
efectos secundarios potenciales. Los niños
requieren la dosificación basada en el peso,
(50-60 mg/kg).
El ácido tranexámico se administra por vía
intravenosa a una dosis de 10 mg / kg cada 8
horas. Ambos medicamentos pueden causar
náuseas, vómitos y complicaciones
trombóticas rara vez. 1,2,10
b)Agentes tópicos: Tópipa de trombina bovina
(trombina-JMI) se utiliza como un agente
tópico en el caso de hemorragia menor de los
capilares y vénulas pequeñas. El sellador de
fibrina (Tisseel VH ) es otro agente tópico que
se utiliza en ciertas situaciones quirúrgicas,
pero es ineficaz en el tratamiento de
hemorragia arterial pesada. 1,2,10
Terapias que incrementan las
concentraciones de factor de coagulación
Para incrementar de manera aguda las
concentraciones de FVW y FVIII en pacientes
con EVW, existen dos métodos ampliamente
utilizados: la administración parenteral o
nasal de desmopresina y la infusión
intravenosa de concentrados de FVW/FVIII
derivados de plasma.
a)Tratamiento no sustitutivo: Desmopresina
La desmopresina (1-deamino-8-D-arginina
vasopresina ó DDAVP) es un análogo sintético
de la hormona antidiurética vasopresina. Esta
a través de su efecto agonista sobre los
receptores de la vasopresina V2, estimula la
liberación de vWF a partir de células
endoteliales, aumenta la concentración
plasmática de FVW a través de AMP cíclico
mediada por la liberación de FvW a partir de
células los cuerpos de Weibel-Palade
endoteliales , además los niveles de FVIII
también se incrementan. La desmopresina
induce la liberación de activador del
plasminógeno tisular (tPA), que se inactiva
rápidamente por el inhibidor del activador del
plasminógeno (PAI-1) y así la fibrinólisis o
sangrado no parece ser promovido después
del tratamiento por DDAVP. 1,10
La dosificación estándar de la desmopresina
es de 0,3 mg / kg por vía intravenosa en 30-
50 ml de solución salina normal durante 30
minutos. Las dosis subcutáneas son idénticos
a dosis I.V. Instilación nasal contiene 150 g
por soplo nasal. 1,10
Los efectos secundarios de la desmopresina
han sido bien descritos y, en la gran mayoría
de los casos, son de naturaleza transitoria y
menor. Taquicardia ligera, cefalea y
enrojecimiento facial son frecuentes, y dado
que algunos pacientes experimentan mareos
luego de su administración, el agente se
administra mejor con el paciente sentado o
recostado. Debido al ligero efecto
antidiurético del agente, la ingesta de fluidos
debería limitarse para reponer volúmenes solo
durante las 24 horas siguientes a su
administración. 1,10
Afortunadamente, los episodios de sobrecarga
de fluidos e hiponatremia grave (que puede
provocar convulsiones) son poco comunes y
por lo general afectan a pacientes muy
jóvenes o en periodo posparto. La
desmopresina se ha usado con éxito y de
manera segura para evitar hemorragias al
inicio del embarazo.
La desmopresina desempeña un papel en la
prevención o el tratamiento de episodios
hemorrágicos en algunos pacientes con EVW
tipos 1, 2A, 2M y 2N. La desmopresina no es
eficaz para el tratamiento de pacientes con
EVW tipo 3 y podría exacerbar la
trombocitopenia que a menudo se presenta
en pacientes con EVW tipo 2B.
El efecto hemostático pico de la dosis normal
de desmopresina (0.3 μg/kg) ocurre entre 0.5
y 1 hora después de su administración, con
un incremento promedio de FVW/FVIII de 3 a
5 veces por arriba de las concentraciones
basales. 1,10
Puede usarse para la prevención de
hemorragias relacionadas con cirugías
menores e intervenciones dentales, así como
para el tratamiento de hemorragias
menstruales graves. Si se necesitaran dosis
repetidas de desmopresina, éstas no deberían
administrarse más de una vez al día. 1,10

. .
Terapia de reemplazo:
Concentrado de FVW/FVIII
En pacientes con EVW en quienes la
desmopresina no sea eficaz o esté
contraindicada, o en casos en los que se
anticipa un riesgo de hemorragia elevado, o
cuando la duración del apoyo hemostático
requerido sea mayor a 2-3 días, las
concentraciones de FVW y FVIII pueden
restablecerse mediante la infusión de
concentrados de estas proteínas derivados de
plasma. La imposibilidad de inactivar virus en
el crioprecipitado (el hemoderivado que
anteriormente se prefería para el tratamiento
de la EVW) y la falta de cualquier concentrado
de FVW recombinante aprobado ha generado
el extenso uso de varios productos de
FVW/FVIII derivados de plasma.
Humate-P y Alphanate SD / HT son los
concentrados derivados de plasma utilizados
para sustituir FVW.
Humate-P se administra por vía intravenosa y
está indicado para los pacientes que no
toleran la desmopresina o los pacientes que
necesitan un tratamiento prolongado.
También se puede utilizar en cualquier
variante de la enfermedad de tipo 2 y de tipo
3 casos graves.
Alphanate SD / HT, se utiliza después de la
reconstitución para el volumen. 1,6,7,10
Conclusión
______________________________________________________________________________
La relativamente alta prevalencia de enfermedad de von willebrand trae la necesidad de la
actualización y capacitación de los médicos, particularmente del médico de primer nivel. Por lo que
se debe realizar el estudio del tema tanto desde los aspectos teóricos, fundamentos y pruebas
diagnosticas como de la práctica clínica.
En tema de genética respecto a la enfermedad las cosas no están muy claras, se ha encontrado un
sinfín de mutaciones diferentes, por lo que representa un amplio campo de estudio. Actualmente
los recursos genéticos están fuera del alcance para el médico clínico ya que la relación costo
beneficio no es muy buena. Además actualmente se cuenta con los estudios de perfil de FvW que
resultan ser de gran utilidad clínica. Sin embargo a pesar de los costos elevados y valor
diagnostico bajo en relación a otros estudios, resulta ser de mucha utilidad para el clínico al ser
consultado por consejo genético, además de que tiene utilidad aunque menor para la tipificación de
EvW.
Las manifestaciones de pacientes con una variedad subclinica o leve de EvW se presentan
comúnmente en individuos sanos además algunas variantes de EvW se puede confundir con
hemofilia A. Por lo tanto, el abordaje del paciente por parte del medico clínico deber ser
sumamente cuidadoso en no pasar por alto datos de alerta indicativos de trastornos hemorrágicos
además será necesario complementar con los antecedentes heredofamiliares de deficiencia de la
homeostasis.
Un par de aspectos importantes que el clínico debe tomar en cuenta en pacientes con diagnostico o
sospechosos de EvW, es la influencia del grupo sanguíneo sobre la gravedad de este padecimiento.
El otro punto es recordar el factor de riesgo de los pacientes femeninos a padecer hemorragias por
su ciclo menstrual o debido al embarazo (parto). Sin embargo no se debe menos preciar al
paciente masculino ya que la herencia de la EvW es autósomica y la prevalencia es la misma en
ambos sexos, aunque gran parte de los pacientes presenten EvW subclinica.
La importancia de estandarizar y aplicar los estudios de tipificación de EvW, radica en que la
respuesta a los diferentes tratamientos no es la misma según la variante de la enfermedad. Un
ejemplo de esto es lo que ocurre con la desmopresina al utilizarla en tratamiento de EvW tipo 3;
caso en que no hay beneficio alguno, sino por el contrario en algunos casos resulta perjudicial y
empeora el cuadro del paciente.

. .
Referencias
______________________________________________________________________________
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