Este documento describe estrategias farmacológicas para la protección de órganos durante la circulación extracorpórea. Se discuten los mecanismos de daño por isquemia y reperfusión en el corazón, cerebro y riñones. Varios fármacos se han estudiado como inhibidores de PARP, MMP y la bomba sodio-hidrógeno para reducir la disfunción de órganos. Estos fármacos apuntan a procesos como la acumulación de calcio, depleción de ATP y la inflamación, los

1. Estrategias para órgano
proteccion farmacológica
durante la circulación
extracorpórea
MIGUEL AYALA LEON
RESIDENTE TERCER AÑO DE CARDIOLOGÍA
INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA IGNACIO CHAVEZ – MEXICO
2016

2. INTRODUCCION
 1885: Se invento el sistema de respiración, que es el
primer prototipo de máquina corazón pulmón.
Maximilian Von Frey y fisiólogos – Inst.Leipzing
 Máquina capaz de perfundir y oxigenar órganos aislados.
 La máquina fue para investigación no para cirugías de
corazón abierto.
Von Frey M, Gruber M. Untersuchungen uber den Stoffwechsel isolierte
Organe. Ein Respiration-Apparat fur isolierte Organe. Virchow's Arch Physiol
1885;9:519–532.

3.  1954: Gibbon diseño un dispositivo capaz de “hacer un puente”(Bypass) el
corazón y pulmón, fue el primer cirujano cardíaco que la utilizó en cirugías
de corazón abierto.
Venous blood was withdrawn by a finger-cot pump
(E, F) and transmitted to the inner wall of a vertical
rotating cylinder (A, left) where it was exposed to an
atmosphere of 95% oxygen and 5% carbon dioxide
for gas exchange. A water manometer (T) measured
air pressure in chamber S and gave an indication of
total blood flow. Blood was collected in a lower
chamber (B) and then forced back into the animal's
artery by another finger-cot pump (E', F'). Using this
apparatus, Gibbon and his wife, Maly H. Gibbon, were
able to support the cardiorespiratory needs of cats for
up to 68 minutes during occlusion of the pulmonary
artery.
Gibbon JH Jr.Artificial maintenance of circulation during experimental
occlusion of pulmonary artery. Arch Surg 1937;34:1108

4.  La máquina creado por Gibbons denominada CPB(cardiopulmonary
Bypass) con la hipotermia de Bigelow son el pilar del desarrollo de la
cirugía cardíaca.
 La circulación extracorpórea actualmente es un gran avance en la cirugía
cardiovascular moderna pero los efectos potencialmente adversos de la
técnica sobre órganos como el cerebro y el riñón no deben de ignorarse.
 Efectos adversos en niños como: daño en áreas del hipocampo
especialmente por el daño por reperfusión e isquemia.
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during
Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol.
6, Article 296.

5. Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during
Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol.
6, Article 296.

6. Injuria Miocárdica:
 Mecanismo de daño en CEC es la isquemia.
 Isquemia se desarrolla cuando la demanda de oxígeno supera a la suplida al Corazón.
 Genera cascada de eventos complejos de eventos que comprometen un alto consume de energía
(ATP) y la homeostasis del calcio.
 Reportes confirman el rol de alta depleción de ATP y acumulación de calcio intracelular en la
patogénesis del daño miocárdico durante la isquemia y subsecuente reperfusión.
 La fosforilación oxidativa termina cuando el PO2 del tejido llega alrededor de 5 a 10 mmHg.
Entonces la CKT y el mecanismo de producción anaeróbico son la fuente de energía de alta
producción. Pero estos mecanismos son limitados.
 CKT transfiere fosfatos de alta energía a la ADP y genera energía, la cantidad de ATP producido por
transferencia se limita inicialmente por la habilidad del sustrato y subsecuentemente la inhibición
láctica.
Essentials of cardiac anesthesia / [edited by] Joel A. Kaplan. -
1st ed. p. ; cm. Capitulo 22, 513-545

7.  La producción anaeróbica es ineficiente y se autolimita por acumulación
de metabolitos (i.e., lactato, piruvato, y iones de hidrógeno) con inhibición
del Sistema de enzimas.
 Cuando las reservas de alta energía de fosfato se depletan las células
cardiacas no son capaces de mantener el transporte normal de calcio en la
célula.
 Cuando la concentración citosolica calcio permanece alta las lipoproteína
lipasas eventualmente llevan a perdida de la integridad celular y su función.
Esto lleva a isquemia por incremento de la demanda de oxígeno y
disminución del aporte.
Essentials of cardiac anesthesia / [edited by] Joel A. Kaplan. -
1st ed. p. ; cm. Capitulo 22, 513-545

8. INJURIA A SNC
 Embolización cerebral :
 Macroembolos (placa ateromatosa) and microembololos (i.e., aire y partículas)
se generan durante la CEC y pueden embolizar a la vasculatura cerebral.
 Macroembolos producen EVC.
 Microembolos producen alteraciones del desarrollo con disfunción
neurocognitiva.
 Las fuentes de microembolos son numerosas e incluyen as generadas de novo
por la interacción entre la sangre y el aparato de CEC.
Essentials of cardiac anesthesia / [edited by] Joel A. Kaplan.
- 1st ed. p. ; cm. Capitulo 22, 513-545

9.  Inflamación (sistémica y cerebral): efectos de injuria de la CEC como la
interacción entre la superficie como cuerpo extraño del oxigenador y la
sobrerregulación de mRNA proinflatorios de ciclooxigenasa.
 Factores relacionados a la temperatura: Durante el recalentamiento de la
hipotermia de la CEC puede esta activar la temperatura cerebral de manera
agresiva , relacionado sobre todo con el tiempo de CE.
 La hipertermia cerebral se relaciona a injuria cerebral.
Essentials of cardiac anesthesia / [edited by] Joel A. Kaplan.
- 1st ed. p. ; cm. Capitulo 22, 513-545

10. INJURIA RENAL
 El daño o injuria renal esta producido por diferentes factores:
embolus, isquemia renal, injuria renal por reperfusión.
 El rol central lo juega la hipoperfusión.
 Hay poco aporte de oxígeno hacia la demanda fisiológica de la
médula renal particularmente durante la CEC.
Essentials of cardiac anesthesia / [edited by] Joel A. Kaplan.
- 1st ed. p. ; cm. Capitulo 22, 513-545

11. FARMACOLOGIA PARA LA
ORGANOPROTECCION
 La isquemia a nivel celular y la reperfusión induce a una cascada de señal severa
incluyendo la translocación de numerosos factores de transcripción como: factor
inductor de apoptosis (AIF), factor alfa1 inducido de hipoxia HIF1ALFA. Inducción del
sistema de caspasa, activación de la matrix de metaloproteiases (MMPs), activación de
PARP ( ribosa de polimerasa ADP) y formación de reactivos de oxígeno y especies de
nitrógeno.
 Estas cascadas regulan el mecanismo de sobrevivencia celular y muerte celular llevando
a disfunción organofuncional.
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during
Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol.
6, Article 296.

12.  Varias drogas se probaron en modelos animales para reducir la
disfunción de órganos.
 Drogas que tenían como objetivo a la bomba Na/H y a el canal de Ikatp,
inhibidores de MPP, Inhibidores de PARP, antioxidantes,
estimuladores de guanilato ciclasa, drogas antiinflamatorias.
FARMACOLOGIA PARA LA
ORGANOPROTECCION
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during
Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol.
6, Article 296.

13. INHIBIDORES DE PARP( enzima poli ADP
ribosa polimerasa)
 En la fase de reperfusión cuando incrementa los niveles
de oxígeno se produce la ruptura de la doble cadena de
DNA.
 Especies reactiva de oxígeno y peroxinitrito difunden al
núcleo e inducen disrupción del material genético.
 Cuando hay una sola cadena de DNA es detectada por las
PARP y se une a ella.
 Esto activa a una enzima de reparación como DNA ligasa
y la DNA polimerasa Beta.

14.  La sobreproducción de PARP depleta las reservas de NAD y lleva a reducción de
niveles de ATP que compromete la función celular.
 Las cadenas de PARP liberan AIF ( el factor inductor de apoptosis) de la mitocondria al
citoplasma.
 AIF trasloca al núcleo e inicia la muerte celular.

15.  Inhibidores de la via de la PARP como minociclina pueden prevenir de la
depleción de ATP y mantener el nivel intracelular de ATP.
 Minociclina: tiene efecto neuroprotector y propiedades antiinflamatorias en
modelos de ratas en paro cardiaco por hipotermina.
 Minociclina reduce la isquemia cerebral inducida por el TNF-alfa.
 En animales se demostró menos disfunción
en hipocampo, hígado y riñón a los que se
Administraba antes y durante la CEC.
 Concentración plasmática de minocilcina
en tto medico es 1 a 2 umol/L que es diez veces
mas lo que se necesita para la inhibición de
PARP.

16.  Solo las dos tetraciclinas que mostraron actividad citoprotectora son la
minociclina y la doxiciclina.
 Una amplia gama de inhibidores de PARP se han utilizado en investigación
como
 3- Aminobenzamida ha demostrado efectividad. Utilizado previamente lleva a menor
injuria celular de los órganos examinados. Se demostró niveles de citosina
disminuidos y reducción de los ROS que llevan a la apoptosis de miocardiocitos así
mejora la contractibilidad de la función cardiaca.
 Ahora en la etapa de tratamiento de cáncer los inhibidores de PARP siguen siendo
investigados actualmente no hay estudios en humanos sobre la protección de
órganos en la CEC, probablemente por sus efectos secundarios.
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during
Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol.
6, Article 296.

17. INHIBIDORES DE MMP
 Actualmente hay 20 diferentes tipos de
MMP.
 MMP son endoproteinasas dependientes
de zinc.
 Las enfermedades cardiovasculares se
relacionan a disfunción MMP
 Aneurismas aórticos se relacionan a
deficiencia de MMP 17.
 La sobreexpresión de MMP2 da
vulnerabilidad de la placa en pacientes con
angina.
 Lo opuesto a la MMP son las
TIMPs(inhibidores tisulares de la MMP).

18.  Hay 4 tipos de TIMPs
 Como las MMPs juegan un papel en la
inflamación y producción de citosinas juegan
un rol durante la CEC.
 Se detectaron nivele de MMP- 9 elevados
luego de la CEC que continuaron así hasta 24
horas después.
 Como consecuencia es la leucocitosis pero
esto no se correlaciono en un estudio de Lin
et al (2015) con tiempo de CEC y disfunción
pulmonar.
 MMP-8 y MMP- 9 en otro estudio se
asociaron con alteración de la oxigenación y
con disfunción pulmonar luego de la CEC.

19.  Las tetraciclinas: minociclina, doxiciclina son inhibidores potentes de MMP
 Wang et al( 2013) :
Estudios animales doxiciclina reduce MMP-9, FNT alfa e IL 1Beta y tiene efecto protector en
los pulmones al daño por CEC.
 Drabek et al (2014)
Encontró niveles de FNT- alfa disminuidos en cerebro atribuido a minociclina aplicada previa
a paro hipotérmico en ratas.
 La mayoría de inhibidores de MMP se han observado solo en modelos animales ya que
no están aprobados para tratamiento médico.
 Bloquear los MMP es muy útil en la organoproteccion durante la CEC.
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during
Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol.
6, Article 296.

20. INHIBIDORES DEL BOMBA SODIO
HIDROGENO(NHE)  Hipoxia e isquemia llevan a la acidosis intracelular
resultando en la activación de bombas de iones
transmembrana para llegar a un PH intracelular normal.
 Esta bomba esta relacionada en el proceso de
acificacion intracelular activando a la NHE que leva a
intercambio sodio por hidrogeno.
 Esto incrementara el PH intracelular que llevara a
incrementos indeseables de sodio intracelular.
 El PH bajo activa a la Na/Hco3- que lleva NaHCO3
dentro de la célula como mecanismo buffer del exceso
de hidrogeniones, esto también lleva a acumulación de
Na intracelular que estimula a el intercambiador de
Na/Ca.
 Incremento Ca intracelular lleva a muerte celular.

21.  En el corazón mamífero el NHE 1 es la isoforma
predominantes.
 Su bloqueo ha demostrado beneficio durante la
injuria isquemia y reperfusión.
 Preparación de corazón con inhibidor de NHE1 con
cariporide lleva a menores alteraciones cardiacas
hemodinámicas, menor incremento de FV y menor
disminución de ATP intracelular.
 Cariporide previene incremento de sodio
eficientemente.
 Incremento de calcio intracelular tampoco se observo
se supone que es por inhibición de Na/Ca.
 Inhibición de NHE-1 protege al miocardio en el
proceso isquémico en modelos animales simulados
con CEC se demostró que cariporide y derivado
zoniporide tiene efecto cardioportector y neurológico
adicional.

22.  En el estudio GUARDIAN con 300
pacientes con cirugía de
revascularización quirúrgica se
administro cariporide a dosis alta de
120mg que llevo a reduccion
significativa de muerte e infarto.
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during
Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol.
6, Article 296.

23.  Otro estudio con 53 pacientes de alto riesgo
que fueron excluidos previamente ahora se
incluyeron y recibieron las mismas dosis. Se
tomaron muestras antes de la Cx y se midió
el nivel sérico de S-100B.
 S-100b se demostró es una proteína que es
un excelente marcador de daño neurológico
correlacionado con anatomía patológica.
 Scholz et al demostraron que la CEC y
niveles de concentración sérica de S-100B se
encuentra elevado 6 veces mas en el estadio
prequirúrgico.
 Cariporide en las tres dosis fue efectivo
disminuyendo los niveles de S-B100.
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during
Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol.
6, Article 296.

24. INHIBIDORES DE MPT
 Mitocondria produce ATP por la cadena
respiratoria.
 Durante muchos procesos como isquemia la
mitocondria puede sufrir daño y alterar su
permeabilidad.
 La mitocondria pierde la impermebabilidad y abre el
denominado poro de transición (MPTP).
 Otros factores que inducen a la MPT son lo radicales
libres.
 El ion calcio es el factor más importante de apertura
del MPTP.
 En un estudio pequeño se demostró la reducción
del tamaño de infarto en IAM que recibieron
ciclosporina antes de ACTPP, pero un estudio nuevo
negó estos resultados.

25.  Hausenloy et al (2014) reportaron niveles
de TnT reducidos en pacientes con CEC que
recibieron ciclosporina previamente,
especialmente en los que largo tiempo de
pinzamiento aórtico.
 Muchos estudios animales sugieren el
adherir ciclosporina a la solución
cardioplejica daría beneficio al corazón.
 Corazones con ciclosporina tienen niveles
menores de factores pro apoptoticos y
menores alteraciones mitocondriales.
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during
Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol.
6, Article 296.

26. ANTIOXIDANTES
 ROS( superóxido, radicales hidroxilo,
peróxido) son formas fisiológicas de la
fosforilación oxidativa en la mitocondria.
 Las células son capaces de protegerse a si
mismas de los ROS endógenos.
 Si el stress oxidativo incrementa saturan los
mecanismos protectores y genera
apoptosis.
 La CEC es una factor exógeno de inflamación
y stress oxidativo.
 Por lo que el uso de antioxidantes ayuda en
durante la CEC.

27.  2-fenyl-1,2-benzisoslenasol 3(2H) ebselen es un
derivado del selenio que mejora neurológicamente
a pacientes con EVC cuando fue administrado
durante 1 año.
 En modelos animales con pinzamiento aórtico de
120 minutos se probo el Ebselen como
cardioprotección mejoro la apotosis miocardiocitos
y preservo la morfología de mitocondrias.
 La acetilcisteina actúa como un amortiguador de
radicales libres.
 Qu et al( 2013) demostró que la CEC se acompaña
de alteraciones pulmonares como la congestión
alveolar, la infiltración de neutrófilos y el
engrosamiento alveolar con disminución del índice
de oxigeno disminuyendo la actividad de la
Superóxido dismutasa.
 En su estudio la Acetilcisteina redujo estos
parámetros morfológicos pulmonares y mejoro la
función pulmonar. Pero no hubo diferencia clínica
relevante entre quienes recibieron y quienes no.
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during
Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol.
6, Article 296.

28. Abridores de canales de potasio
sensibles a ATP
 Descubiertos primero en células cardiacas.
 En el corazón la activación causa acortamiento del
potencial de acción además esto produce
acortamiento de estado de apertura de canales de
calcio IcaL así previene de sobrecarga de calcio de
estas células.
 La sobrecarga de calcio ocurre en las células durante
la isquemia y contribuye al daño miocárdico y la
apoptosis.
 Los abridores de canales de K ATP pueden ejercer
efecto protector durante la injuria por isquemia y
reperfusión.

29.  En animales se demostró: nicorandil usado con solución sanguina fría
cardioplegica preservaban mejor la función miocárdica que las sustancias
cristalinas frías hiperkalemicas o la sangre hiperkalemica cardioplegica.
 En un estudio por Chinnan et al 2007 se demostró que la administración de
nicorandil durante la CEC tuvo menores tiempos de paro electromecánico
después de la cardioplegia, menores niveles de troponina y menos arritmia.
Aida Salameh & Stefan Dhein. Strategies for Pharmacological Organoprotection during
Extracorporeal Circulation Targeting Ischemia – Reperfusion Injury. Review: December 2015, Vol.
6, Article 296.

30. SOLUCIONES CARDIOPLEGICAS
 La protección del corazón durante la CEC es materia de debate en el corazón
no perdundido durante el paro cardiopulmonar que significa para le musculo
cardiaco el tiempo absoluto de isquemia.
 Para la supervivencia de tejido miocárdico un enfriamiento de la superficie es
esencial y la inducción de la cardioplegia también.
 Para alcanzar el paro cardioplegico frio se utiliza la denominada mescla
extracelular de hospital St Thomas con alto contenido en potasio y magnesio y
la solución cardioplegica de Bretschneider llamada solución intracelular con
sodio y calcio bajo y potasio alto.
 Una tercera denominada sangre cardioplegica Calafiore se utiliza también en la
CEC: oxigenando la sangre suplementada con alto potasio y magnesio por la
vía aortica hasta el paro cardiaco.
 EN SINTESIS: el tipo de cardioplegia- caliente, tibia, sangre, cristaloides- cual
será la mejor durante que cirugía cardiaca aun no ha sido resuelta.