Hepatitis por drogas, Manual de Gastroenterología, Universidad de La Frontera. Temuco, Chile.

1. [UNIDAD DE GASTROENTEROLOGIA] Universidad de La Frontera
Medicina
Interna Gastroenterología
Editado por:
Dr. Alejandro Paredes C.
Fabián Gallegos B.
Daniela Gálvez V.

2. [UNIDAD DE GASTROENTEROLOGIA] Universidad de La Frontera
Hepatitis por Drogas
DR. ARMANDO SIERRALTA
MIGUEL A. FEIJOO
La inhalación, ingestión o administración parenteral de numerosos fármacos y productos químicos pueden
causar lesión hepática. Entre estos productos se incluyen agentes tóxicos industriales, los octapéptidos
termoestables bicíclicos tóxicos de determinadas especies de Amanita y Galerina (envenenamiento por setas
hepatotóxicas) y, lo que es más frecuente, los productos farmacológicos utilizados para tratar algunas
enfermedades.
DAÑO HEPÁTICO POR FÁRMACOS (DHF)
 Problema clínico de diagnóstico difícil porque no existen exámenes de certeza.
 Alta prevalencia de consumo de fármacos en el paciente adulto y especialmente en el anciano
 Son elementos de alta sospecha, la evidencia de pruebas hepáticas normales previas a la utilización de una
droga y la exclusión de otras causas de enfermedad hepática.
EPIDEMIOLOGIA
 Representa entre 2 y 5% de los casos de ictericia de pacientes hospitalizados
 Es el 10% de las hepatitis agudas del adulto
 Corresponde a más de 40% en los mayores de 50 años
 25% de las causas de falla hepática fulminante en el adulto.
La mayor parte de los fármacos, que son insolubles en agua, sufren una serie de pasos de transformación
metabólica que culminan en una forma hidrosoluble adecuada para su eliminación renal o biliar. Este proceso
comienza con la oxidación o la metilación, mediada inicialmente por las oxigenasas de función mixta del
citocromo P450 (reacción de fase I), seguida de la glucuronización o sulfatación (reacción de fase II), o la
inactivación por el glutatión. La mayor parte de la hepatotoxicidad producida por fármacos es mediada por un
metabolito tóxico de la fase I, aunque también puede contribuir la disminución de glutatión, lo que impide la
inactivación de compuestos nocivos por la S-transferasa de glutatión.
FACTORES MODIFICADORES DE LA FASE I Y II
 Dieta, las enzimas del citocromo pueden ser inducidas o inhibidas por alimentos (ej: jugo de pomelo o
toronja).
 El alcoholismo y desnutrición disminuyen depósitos de glutation.
 La ingesta de proteínas aumenta la actividad del citocromo p450 (CYP).
 Polifarmacia
 Edad: en pacientes mayores la actividad del citocromo disminuye y los niños tienen inmadurez metabólica.
 Genética: Polimorfismo de CYP en 1%.
 La enfermedad hepática previa puede disminuir la actividad CYP (Las reacciones de la fase II no se alteran).
MECANISMOS DE DAÑO
DAÑO DIRECTO POR HEPATOTOXINAS INTRÍNSECAS
 Producen cierto daño predecible (dosis dependiente)
 El daño ha sido reproducible en animal de experimentación.

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 La latencia es breve y constante (para grandes grupos de la poblacion)
 Ejemplo: cloroformo, paracetamol, Tetracloruro de carbono (CCL4), Sulfato ferroso, Etanoll,
Metrotrexato,tetraciclina, azatioprina, Hongos tóxicos
DAÑO “INDIRECTO O IDIOSINCRÁSICO”
 Depende del sujeto, no depende ni de la dosis ni del fármaco
 No son reproducibles en animales, o sea son impredecibles
 Latencia es variable, de semanas a meses
 Afecta a pocos individuos.
 Hay dos subgrupos:
 Mecanismo por Hipersensibilidad:
 Mecanismo inmunoalergico
 Clinica y lab: fiebre, rash cutáneo, prurito, eosinofilia en el hemograma.
 La latencia es conocida, es más larga de 1 a 5 semanas y si se le vuelve a recetar, produce el
daño más precozmente, porque hay memoria inmunológica:
 Ej. Halotano, Fenitoína, sulfas, amoxicilina clavulánico.
 Anomalía metabólica:
 Es de base genética, no hay fenómenos de hipersensibilidad.
 Se produce un producto tóxico.
 La latencia puede ser muy larga, de semanas a meses,
 La recurrencia es variable en el tiempo (de días a semanas).
 Ejemplo: isoniacida (HIN), ketoconazol, PTU, amiodarona
PRESENTACION CLINICA GENERAL
 Asintomáticas
 Formas agudas hepatíticas o colestásicas,
 Falla hepática fulminante,
 Daño hepático crónico: hepatitis crónica, fibrosis y cirrosis
 Menos frecuentemente granulomas y lesiones vasculares
 Neoplasias, como el adenoma hepático
TIPOS DE DAÑO: PRESENTACIONES CLINICAS
SUBCLÍNICO
 Es el más frecuente.
 Lab: aumento asintomático de transaminasas.
 En ensayos clínicos de nuevos fármacosPuede producir daño hepático agudo, con necrosis, semejante a
hepatitis viral y puede producir hepatitis fulminante.
 Ejemplo: paracetamol, fenitoína, HIN.
DAÑO AGUDO
 Esteatosis
 Por acumulación de grasas como el que produce con el consumo de alcohol.
 Ictericia leve
 Las transaminasas están elevadas en menor grado
 Puede tener alta mortalidad.
 Ej.: Piroxicam, antiretrovirales, ácido valproico (anticonvulsionante), tetraciclina ev y hierbas

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 Colestásico
 Ictericia leve
 Prurito
 Transaminasas modestamente elevadas
 Hay tres tipos:
 Colestásico puro:
 Anticonceptivos orales.
 Poco aumento de fosfatasas.
 C/s ictericia
 Semejante a la colestasia gestacional
 Hepatocanalicular:
 fosfatasas muy elevadas
 clorpromazina, eritromicina
 Mixto: fenitoína
DAÑO CRÓNICO
 hepatitis crónica que semejan hepatitis autoinmune
 Ej. Nitrofurantoína, PTU, metil dopa
 esteatosis macro vesicular
 metotrexato
 fosfolipoidosis
 amiodarona
 esteatohepatitis (inflamación grasa del hígado)
 glucocorticoides (prednisona), tamoxifen (cáncer de mama).
 fibrosis y cirrosis.
OTROS DAÑOS CRÓNICOS
 Colestasia crónica intrahepática
 Parecida a cirrosis biliar primaria (CBP).
 Ejemplo: esteroides anabólicos (fisicoculturistas), ACO, etc.
 Esclerosis biliar:
 Fibrosis de la vía biliar. Semejante a una colangitis esclerosante.
 Ejemplo: Floxuridina
 Enfermedad vascular
 Trombosis de venas suprahepáticas.
 Ejemplo: anticonceptivos orales  Acción protrombogénica
 Enfermedad venooclusica
 Oclusión de las venas hepáticas pequeñas.
 Ejemplo: Alcaloides con pirrolizidina, azatioprina, quimioterápicos
 Peliosis: Dilatación de los capilares y vénulas que configuran espacios llenos de sangre
denominados "cavernomas”.
 Ejemplo: esteroides anabólicos, anticonceptivos, azatioprina, anabólicos.
 Granulomas hepáticos: sulfas, allopurinol
NEOPLASIAS HEPÁTICAS
 Adenoma hepático
 Tumor benigno que ha aumentado con el uso de anticonceptivos

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 Complicaciones
 hemorragias
 Puede malignizarse,
 Angiosomas
 Tumores vasculares del hígado
 Causales: thorotrast, arsénico, cloruro de polivinilo
 Carcinoma hepatiocelular
 Alcohol, aflatoxinas  productos de hongos por contaminación de los cereales.
DIAGNÓSTICO
 Presenta el problema de difícultad porque no se puede distinguir cual es el agente causal: polifarmacia,
enfermedades concomitantes, etc
 Se busca la relación temporal del daño con su uso, y mejoría al suspender. No se justifica el uso de la droga
de nuevo para demostrar su rol hepatotóxico.
 El tratamiento es sintomático, sólo la intoxicación por paracetamol tiene tratamiento específico.
INTOXICACION POR PARACETAMOL
 Es la causa más frecuente de hepatitis fulminantes en EEUU e Inglaterra.
 Daño tóxico dosis dependiente
 La intoxicación se produce generalmente por ingesta > a 15 gramos (cada tableta es de 500 miligramos, es
decir 30 tabletas)
 A dosis terapéuticas el paracetamol se metaboliza principalmente en el hígado, donde la mayor parte se
convierte en compuestos inactivos por formación de sulfatos y glucuronida, y posteriormente es excretado
por los riñones. Solamente una pequeña proporción se metaboliza mediante el sistema enzimático del
citocromo P-450 en el hígado.
 Los efectos hepatotóxicos del paracetamol se deben a un metabolito alquilado menor (la imina N-acetil-p-
benzoquinona, NAPQI), no al propio paracetamol o alguno de los metabolitos principales. Este metabolito
tóxico reacciona con grupos sulfhidrilo.
 En dosis normales, es neutralizado rápidamente combinándolo irreversiblemente con el grupo sulfhidrilo
del glutatión, para producir un conjugado no tóxico que se excreta finalmente por los riñones.
 Con la ingesta de más de 15 gramos los mecanismos se saturan, primero el de la conjugación y luego el del
glutatión.
TRATAMIENTO
 Disminuye substancialmente la morbilidad y mortalidad
 Se usa el carbón activado (1 gr. /Kg.) de inmediato y enseguida existe un producto que es la N acetil
cisteína (NAC) 170 mg/Kg y 70 mg/Kg c/4 h por 17 dosis. El NAC es un precursor de glutation y el
tratamiento debe ser precoz ojala antes de las 10 hrs. de la ingesta (hasta 16). Se debe considerar los
niveles plasmáticos de paracetamol entre las 4 y 16 hrs.; no siempre disponibles.
HONGOS TOXICOS:
 Amanita gematta, phalloides.
 Generalmente se producen brotes de varias personas.
 Son siempre precedidos de cuadros gastrointestinales, vómito, dolor, diarrea y después de unas horas
empieza el compromiso orgánico, básicamente hígado y riñón.
OTROS:
 Drogas anti TBC: HIN, rifampicina
RECORDAR:
 No ignorar los síntomas
 Historia cuidadosa del uso de farmacos
 Remover el agente causal

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 Drogas antiretrovirales ( SIDA)
 Halotano
 Anticonceptivos orales
 Ketoconazol
 PTU
 Antidepresivos
 Antiinflamatorios
 Antiestrógenos: tamoxifeno
 Oro
 Antibióticos: eritromicina
 Nitrofurantoína
 Hierbas medicinales