Revision actualizada del papel de los probioticos en la diarrea asociada a antibioticos

1. DIARREA ASOCIADA A ANTIBIÓTICOS

2. DECLARACION DE CONFLICTO
DE INTERESES
Invitado de la Industria Farmaceutica (Laboratorios SANOFI)

3. “Entonces se acercaron a el ciertos escribas y fariseos
de Jerusalén, diciendo: porque tus discípulos
quebrantan la tradición de los ancianos? porque no
se lavan las manos cuando comen pan?”
Mateo 15 1-2
“No es lo que entra en la boca lo que contamina al
hombre; si no lo que sale de la boca, eso es lo que
contamina a el hombre”
Mateo 15 ,11.

4. RESEÑA HISTORICA
1676 Anton van
leeuwehook
1876 Louis Pasteur
Robert koch,Petri,Hans
CristianGram,Theodore
Escheriche,Henrry
Henry Tissier.

5. Rev. can. microbiol. vol. 56, 2010
• Dessins des
bacte´ries de la
bouche humaine
observe´es par
• Antonie van
Leeuwenhoek, issus
de sa lettre n8 39,
date´e du 17
• Septembre 1683.

6. ELY METCHNIKOFF
Remplazar
microorganismos
nocivos del
intestino,cambiando
ciertas habitos
dieteticos.
Leche fermentada
mejoraria el tiempo y
la calidad de vida.
Bacille Bulgare

8. “Sistema microbiológico complejo,
responsable por la salud del
huésped con la cooperación de la
barrera mucosa y del sistema
inmune local”
23:31

9. COMPOSICION
•BACTERIAS,VIRUS,EUCARIOTES Y ARQUEOBACTERIAS.
•Firmicutes,Bacteroidetes , Actinobacterias y enterobacterias.dificil
cultivar,replicacion de rna 16s
•ENTEROTIPOS Determinados por el tipo de dieta occidental vs rica en fibra,gran
variacion de individuo a individuo
•MICROBIOMA.METAGENOMA(CENTRO INTERNACIONAL DE MICROBIOMA
HUMANO-METAHIT)
•HIPOTESIS DE LA HIGIENE
•AlLTERACION POR ANTIBIOTICOS
•RESILENCIA
•DIVERSIDAD

10. Cell 148, March 16, 2012 ª2012 Elsevier

11. 100 trillones de células bacterianas que aportan un
promedio de 600.000 genes a cada ser humano y más de
400 especies de bacterias 95% en el colon.
La diversidad microbiana (especies y cepas) entre los individuos es
bastante notoria: cada individuo alberga su propio patrón distintivo
de composición bacteriana.
MICROBIOTA

13. Microbiota & Alimentación
LECHE MATERNA Staphylococo, streptococo, lactococo,
enterococos y lactobacilos.
Bacterias ácido lácticas y factores bifidogénicos
(oligosacáridos)
Favorecen desarrollo de bifidobacterias y lactobacilos
Penders j et al. Pediatrics 2006; 118(2):511-21.

14. Fórmula Láctea
Flora más diversa
Bacteroides
Atopobium
Clostridium
Enterococci
Penders j et al. Pediatrics 2006; 118(2):511-21
Indrio F. JPGN 2013; 57:S11-15

15. Rev. can. microbiol. vol. 56, 2010

16. Funciones Primarias de la
Microbiota
Microbiota Asociada a Mucosa (MAM):
• Protectoras:
• Efecto de barrera + síntesis de bacteriocinas -> previene
inasión por patógenos exógenos
• Mantenimiento de la permeabilidad intestinal -> previene
traslocación bacteriana e infección sistémica
• Tróficos:
• Controla proliferación celular epitelial y diferenciación de la
mucosa intestinal
• Mantiene el crecimiento celular en las criptas epiteliales
• Regulan el sistema inmune intestinal: celular y humoral (Igs)
23:31

17. Funciones Primarias de la
Microbiota
Metabólicas:
• Fermenta substratos indigeribles (fibra, detritos celulares, moco
endógeno)
• Favorece el crecimiento de microbiota intestinal:
• Mejora la digestión de lactosa
• Modula la producción de gas intestinal
• Incrementa la génesis de ácidos grasos de cadena corta ,BUTIRATO-
> acidificación intraluminal -> incrementa el tránsito intestinal
• Incrementa la absorción de Ca, Fe y Mg
• Sintetiza vitaminas: K, ácido fólico, biotina, B12
• Eliminacion de compuestos toxicos(nitrosaminas,oxalato)
23:31

18. BARRERA INTESTINAL
1. La absorción de nutrientes
2. La protección contra microorganismos
entéricos y toxinas potencialmente
perjudiciales
3. El equilibrio inmuno-metabólico del huésped
Funciones

19. El intestino es el órgano con la función
inmunitaria más importante del organismo:
aproximadamente 60% de todas las células
inmunitarias se encuentran en la mucosa
intestinal.
El sistema inmunitario controla las respuestas
inmunitarias contra:
· Proteínas de la dieta
· —Prevención de alergias alimentarias
· Microorganismos patógenos
· —Virus (rotavirus, poliovirus)
· —Bacterias (Salmonella, Listeria,
Clostridium, etc.)
· —Parásitos (Toxoplasma)
Patógenos Mutualistas
Células
Epiteliales
NK
PMN
Células
dendríticas
Macrófagos
Inmunidadinnata
MICROBIOTA E INMUNIDAD DE LA
MUCOSA

21. Indrio F. JPGN 2013; 57:S11-15
EJE CEREBRO INTESTINO Y MICROBIOTA
AGCC
Sust Bact
Factores
Neuroendoc
intest
Recept
Cel neurol
Recept GABA
Cel intest

22. Disbiosis
Cambios en la configuración estructural y/o funcional del
microbiota intestinal que producen alteraciones en la
homeostasis del huésped, favoreciendo la
susceptibilidad a ciertas enfermedades.
Gordon JI. Science 2012; 336(6086):1251-3.

24. Que Altera la Microbiota?
• Secreción alterada de :
» Acidez Gastrico
» Moco
» Sales Biliares
» IgA Mucosa
• pH Mucosa
• Motilidad Intestinal
• Inmunidad de la mucosa local y sistémica
• Interacción con las diferentes especies de
Bacterias (baja FIRMICUTES)
23:31

25. Cell 148, March 16, 2012 ª2012 Elsevier Inc.

26. Patologías Asociadas a Disbacteriosis
• Diarrea aguda infecciosa
• Diarrea asociada a los antibióticos
• Diarrea del viajero
• Intolerancia a la lactosa
• Efectos secundarios del tratamiento de Helicobacter pilorii
• Enfermedad inflamatoria del intestino
• Síndrome de colon irritable
• Cáncer de colon
• Estreñimiento
• Cólico infantil
• Alergia alimentaria
23:31

27. • Se define como la diarrea que se produce en
asociación con la administración de
antibióticos y que NO tiene otra explicación.
• Ocurre desde el inicio del tratamiento
antibiótico, (</= 2 horas hasta 2 meses
después de terminado el tratamiento)
Bartlett J G, NEJM, 2002; 346:334-39
DAA

28. • Prevalencia DAA
 5% - 30% población general
 11%-40% población pediátrica
• La diarrea asociada a Clostridium difficile (DACd)
representa entre un 20%-30% de la DAA
• En años recientes se ha observado aumento en las
tasas de infección, morbilidad y mortalidad Europa,
Canadá y Estados Unidos.
DAA

29. MECANISMOS DE PRODUCCION DE DIARREA
Alteracion en la funcion y estructura de la microbiota.
Sobrecrecimiento de germenes patogenos.
Efectos toxicos sobre la mucosa intestinal.
Efectos farmacologicos sobre la
motilidad intestinal.
Disminuye el metabolismo de acidos grasos de
cadena corta, y acidos biliares.

30. DAA
Ampicilina
5 a 10%
Amoxicilina
+clavulanato
10 a 25 %
Cefixima
15 a 20%
Azitromicina
11.6%
Amoxicilina1
8%
Claritromicina
7%
1 con lanzoprazol
Bartlett J.G. NEJM. 2002; 346:334-39
Las tasas de diarrea asociadas con antibióticos parenterales, son similares a las asociadas con antibióticos
orales. (Winston 2001)
Clindamicina
10 a 21 %

31. En Colombia…
• 13,033,560 prescripciones de antibióticos
• Amoxicilina
• Ampicilina
• Amoxicilina clavulanato
• Ampicilina sulbactam
• Cefalosporinas orales
• Macrólidos (azitromicina, claritromicina)
• Quinolonas (Ciprofloxacina, moxifloxacina, levofloxacina)
INTE 1er semestre 2013

32. Etiología de la DAA
•Candida albicans
Clostridium difficile
Clostridium perfringens tipo A
Staphilococcus aureus
Clostridium difficile
•10 a 20% de DAA
• La mayoría de casos de colitis
asociada al uso de antibióticos

33. Clostridium difficile
Bacilo gram positivo, anaerobio, móvil, capsulado y esporulado.
Forma parte de la flora ambiental e intestinal de animales
incluido el hombre.
BARCELONA OCTUBRE 2010
Toxinas
Toxina A
Enterotoxina
Necrosis
Toxina B
Citotoxina
Inhibe síntesis
de proteínas

34. Epidemiología
• EEUU: Triplicaron los casos de 1996-2003
• Canadá: 35.6 casos por 100.000 en 1991 a
156.3 casos por 100.000 en 2003
• Severidad: 7.1% (1991) a 18.2% (2003)
• Europa: numerosos países con brotes
• Cepa emergente hipervirulenta: NAP1/027/B1
Rupnik M, Mark H. Wilcox et al. Clostridium difficile infection: New developments in epidemiology and pathogenesis. Nature Review
Microbiology. July 2009 (7) 529-36

35. Los factores de riesgo para desarrollar una
DACd son:
Edades Extremas (< 6 años y > 65)
Uso y Tipo de antibióticos, Uso inhibidores de
la bomba de protones
Anticuerpos bajos para toxinas A /B , hipo-
albuminemia
Recurrencia: episodios previos de DACd
Enfermedad subyacente grave e
inmunosupresión (EII –FQ ….)
Estadía hospitalaria prolongada, cirugía GI,
sonda nasogástrica
Espora formadora de bacterias
Flora normal 3% adultos
2/3 lactantes
Disbiosis
Excreción esporas en heces
Transmisión persona a persona
(fecal – oral)
Manos : personal salud
Clostridium difficile : Generalidades
Bryant K, McDonald C. Clostridium difficile Infections in
Children. The Pediatric Infectious Disease Journal. February
2009; (28) 2, 145-6
Stuart H. Cohen, MD; Dale N. Gerding, MD; Stuart Johnson, et al; Guias de práctica clinica para infecciòn por Clostridium difficile en adultos: actualización 2010 realizada por
la Sociedad de Salud Epidemiológica de Norteamérica (SHEA) y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Norteamérica (IDSA). Infection control and hospital epidemiology.
May 2010, (31) 5.
Guía práctica para el manejo de la diarrea en niños Recomendaciones de
un Grupos de expertos de Latinoamérica in press

36. Rupnik M, Mark H. Wilcox et al. Clostridium difficile infection: New developments in epidemiology and pathogenesis. Nature Review Microbiology. July 2009
(7) 529-36
Antibiotico/Microbioma/CDI

37. DIAGNOSTICO
• El cultivo en medios específicos o la detección de sus
toxinas son los métodos habituales de diagnóstico.
 Aislamiento del microorganismo – cultivo (A-II)
 Detección de toxinas
- prueba de citotoxicidad (gold estándar) (B)
- cultivo toxigénico ( B-III)
- ELISA (A/A+B)
- Pruebas rápidas: Elisa/ inmunocromatografia (A/A+B) (B-II )
 Detección de antígenos
- Elisa
 Detección de ácidos nucleicos (DNA)
- PCR/RT – PCR (B/A+B) prueba rápida, sensible y específica ( B-II)
Stuart H. Cohen, MD; Dale N. Gerding, MD; Stuart Johnson, et al; Guias de práctica clinica para infecciòn por Clostridium difficile en adultos: actualización 2010 realizada por la
Sociedad de Salud Epidemiológica de Norteamérica (SHEA) y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Norteamérica (IDSA). Infection control and hospital epidemiology.
May 2010, (31) 5.

38. Tratamiento
• Manejo de sostén
• Líquidos IV
• Manejo de sepsis/shock y complicaciones
• Retiro de antibióticos (si es posible)
• Antibioticoterapia
• Metronidazol
• Vancomicina
• Probióticos
• Evitar agentes antiperistálticos
• Colectomía subtotal
• Infusión Heces (donantes sanos)
Stuart H. Cohen, MD; Dale N. Gerding, MD; Stuart Johnson, et al; Guias de práctica clinica para infecciòn por Clostridium difficile en adultos: actualización 2010 realizada por la
Sociedad de Salud Epidemiológica de Norteamérica (SHEA) y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Norteamérica (IDSA). Infection control and hospital epidemiology.
May 2010, (31) 5.

40. Probiotics are generally defined as nonpathogenic
organisms in the food supply (ingested microbes) that
are capable of conferring a health benefit to the host
by modifying gut microbial ecology.
The Food and Agriculture Organization of the United
Nations (FAO) and the World Health Organization
(WHO), in a report on the topic, define probiotics as
“live microorganisms which, when consumed in
adequate amounts as part of food, confer a health
benefit on the host.”

41. There are several generally accepted characteristics that
define probiotic bacteria:
•Probiotics , are microbial organisms.
•Remain viable and stable after culture, manipulation, and
storage before consumption.
•Survive gastric, biliary, and pancreatic digestion.
•Are able to induce a host response once they enter the
intestinal microbial ecosystem (by adhering to gut epithelium
or other mechanisms); and
•Yield a functional or clinical benefit to the host when
consumed

42. PROBIOTICOS
Se requiere la administración de microorganismos comensales
exógenos (probióticos) para RESTAURAR la microflora al estado
previo antes de la terapia con antibióticos
Con respecto a la DAA los probióticos han demostrado su utilidad
como un régimen profiláctico, y potencialmente también pueden ser
utilizados para aliviar los signos y síntomas una vez que se ha
producido la diarrea inducida por antibióticos
Joint FAO/WHO Expert Consultation on Evaluation of Health and Nutritional Properties of Probiotics in
Food Including Powder Milk with Live Lactic Acid Bacteria, October 2001
http://www.who.int/foodsafety/publications/fs_management/probiotics/en/ (acceded January, 2006)

45. PROBIOTICOS – Modulación de la
Permeabilidad Intestinal
BACTERIAS COMENSALES
c. difficile
BACTERIAS PROBIOTICAS
1. Fortalece la barrera
epitelial
2. Incrementa la adhesión a la
mucosa intestinal
3. Inhibe la adhesión de
patógenos
4. Exclusión competitiva
de patógenos5.Producción de sustancias
antimicrobianas
6. Modulación del Sistema
Inmune

46. PROBIOTICOS
ThomaS DW, et al: Clinical Report: Probiotics and Prebiotics in Pediatrics. Pediatrics 2010; 126:6 1217-1231
Algunos autores sugieren asociar un tratamiento con PROBIOTICOS
desde el inicio de la terapia antimicrobiana en todo paciente que
toman antibióticos con el objetivo de prevenir la DAA
PREVENCION Los estudios clínicos controlados realizados en niños,
indican que existe un efecto beneficioso cuando el PROBIOTICO se
comienza simultáneamente con el antibiótico, disminuyendo el riesgo de
DAA de 28,5% a 11,9%
TRATAMIENTO De acuerdo con la Asociación Americana de Pediatría,
queda a Criterio del médico el uso de probióticos en el tratamiento de la
DAA y la DACd.

47. Los Bacillus como Probióticos
• Los probióticos se seleccionan a partir de la microflora intestinal
sana la mayoría pertenecen al género Lactobacillus o
Bifidobacterium.
– Son diferentes de las otras bacterias probióticas :
– Saprófitos aeróbicos encontrados principalmente en el suelo,
agua polvo y aire
– Son metabólicamente activas
– Resistentes al calor, ambientes secos, congelación, químicos
tóxicos y radiación
(Sanders,2003)
 Los probióticos a base de esporas bacterianas tienen como base de éxito la
estabilidad y la habilidad para sobrevivir la barrera acido gástrica,
permitiéndole un mecanismo de acción seguro.
 Las especies de Bacillus se han empleado por más de 50 años como probióticos
pero han cobrado importancia en los últimos 15 por sus ventajas sobre las no
formadoras de esporas como los Lactobacillus spp al ser altamente estables en
cuanto a almacenamiento (largo tiempo ) y temperatura (sin refrigeración) sin
efectos deletéreos sobre su : Estabilidad al pH, Función y Vitalidad, Resistencia
a antibióticos.

48. TAXONOMIA DEL BACILLUS CLAUSII

50. Resistencia antibiótica en
Bacillus clausii
Resistencia a Nº de cepas
Penicilinas
Cefalosporinas
Aminoglicósidos
(kanamicina, tobramicina, amicacina)
Macrólidos
Tetraciclinas
Cloranfenicol
Rifampicina
4/4
4/4
1/4 (SIN)
4/4
1/4 (T)
4/4
1/4 (NR)
Sensible a carbapenemas, co-trimoxazol, fluoroquinolonas, gentamicina,
glicopéptidos, oxazolidinonas, estreptograminas

51. *S.M. Cutting / Food Microbiology 28 (2011) 214e220
Bacillus clausii:
Resistencia antibiótica
• Contiene 4 cepas antibiótico-resistentes a:
• Novobiocina/Rifampicina (Cepa N/R)
• Cloramfenicol (Cepa O/C)
• Estreptomicina/Neomicina (Cepa SIN)
• Tetraciclina (Cepa T)
• Eritromicina, Cefalosporinas y Cicloserina, Kanamicina, Tobramicina y
Amikacina (Mazza et al., 1992).
• La resistencia es genética, mitocondrial, no plásmidos, no transposones,
estable e intransferible (Courvalin, 2006; Bozdogan et al., 2004; Mazza,
1983; Mazza et al., 1992).
Las 4 cepas de B. clausii muestran un amplio espectro de
resistencia contra muchos antibióticos usados para tratar
infecciones comunes.

52. Bacillus clausii:
Resistencia antibiótica
Bogotá, 2013

53. Bacillus clausii:
Actividad anti-
microbiana

54. Bacillus clausii:
Actividad anti-microbiana

55. Bacillus Clausii Actividad Antibacteriana
J Clin Gastroenterol – Volume 38, Supp.2 July 2004

57. Bacillus Clausii Actividad Antibacteriana
J Clin Gastroenterol – Volume 38, Supp.2 July
2004
EL uso de Probióticos para el tratamiento de la diarrea por C difficile primo infección o
recurrente ha sido propuesto: Bacillus claussii cepa O/C produce una sustancia
antimicrobiana contra C dificille in vitro

60. Probióticos

63. Probióticos
Dosis alta (≥ 5 billones UFC/día; es significativamente más efectiva que la dosis baja de probióticos (< 5 000 000 000 UFC/día; CR 0,80; IC del 95%: 0,53 a 1,21). Basado en
los probióticos en dosis alta, el número necesario a tratar (NNT) para prevenir un caso de diarrea es de siete (NNT 7; IC del 95%: 6 a 10).

66. Probióticos Evidencia Clínica
– Un Meta análisis de 9 ECC sugiere :
– Probioticos pueden ser usados en la prevención de DAA
– Resultados favorables en el grupo que uso probióticos para la
prevención de DAA
– Odds ratio: 0.37 (0.26–0.53), p<0.001 versus placebo
66D’Souza AL BMJ 2002; 324:1361–6

67. McFarland LV Am J Gastroenterol 2006; 101:812–22
Probioticos: Evidencia Clínica
• Un meta-analisis of 25 ECC mostró:
• Gran beneficio del uso de probióticos en DAA (vs placebo)
• Relative risk (RR) reducción: 0.43 (95% CI: 0.51–0.58, p=0.001)
• De 6 ECC:
– Probioticos tuvieron un effecto significativo contra la enfermedad por C. difficile disease
(CDD)
• RR=0.59 (95% CI: 0.41–0.85, p=0.005)

68. *Puddu M et al Pediatria Internazionale 1980;6: 1-6
Bacillus clausii:
Prevención de DAA en
niños
Nauseas Vómito D. Abd. Diarrea Aftas Total
38
11
2
0
10
0
19
4
2
0
44
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Efectos Secundarios
Bacillus Clausii Control
χ 2 =7.3, p<0.01

69. Eficacia de Probióticos: Revisión de Evidencias en niños
J Ped gastroenterol & Nutr, oct 2006, 4(3): 550-557
Enfermedad Comentario Evidencia
“Pouchitis” (Reservorio) Eficacia en adultos I
Crohn (Pediat) Eficacia no bien clara I
Colitis Ulcerativa Eficacia como Azathioprina I
Diarrea Asoc Antibiotico Claramente demostrada I
Clostridium difficile Claramente demostrada I
Diarrea A. infecciosa Claramente demostrada I
Enterocolitis Necrotizante Eficacia posible I
Encefalopatía hepática Eficacia posible, en adultos
y pocos en niños
I
Erradicación H pylori Eficacia no soportada I
Alergia Eficacia : prevención D. Atópica I
Infección respiratoria y
urogenital
Posible eficacia, datos clínicos
inconsistentes
II

70. J Clin Gastroenterol Volume 46, Number 6, July 2012

71. J Clin Gastroenterol Volume 46, Number 6, July 2012
Bacillus clausii:
Prevención de DAA en
adultos

72. INDICACIONES PEDIATRICAS
PARA PREBIOTICOS Y
PROBIOTICOS EN PEDIATRIA
BASADAS EN LA EVIDENCIA
Guías Mundiales de la WGO Probióticos y
Prebióticos World Gastroenterology
Organisation, 2011

73. A high-dose preparation of lactobacilli and
bifidobacteria in the prevention of
antibiotic-associated and Clostridium difficile
diarrhoea in older people admitted to hospital:
a multicentre, randomised, double-blind,
placebo-controlled, parallel arm trial (PLACIDE)
SJ Allen, K Wareham, D Wang, C Bradley, B Sewell, H Hutchings,
W Harris, A Dhar, H Brown, A Foden, MB Gravenor,
D Mack and CJ Phillips
HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT
VOLUME 17 ISSUE 57 DECEMBER 2013
ISSN 1366-5278

74. Conclusion: We found no evidence that probiotic administration was effective in
preventing AAD.
Although there was a trend towards reduced CDD in the probiotic arm, on
balance, the administration of
this probiotic seems unlikely to benefit older patients exposed to antibiotics. A
better understanding of the
pathogenesis of AAD and CDD and the strain-specific effects of probiotics is
needed before further clinical
trials of specific microbial preparations are undertaken. Evaluation of the
effectiveness of other probiotics
will be difficult where other measures, such as antibiotic stewardship, have
reduced CDD rates.
SJ Allen, K Wareham, D Wang, C Bradley, B Sewell, H Hutchings,
W Harris, A Dhar, H Brown, A Foden, MB Gravenor,
D Mack and CJ Phillips
HEALTH TECHNOLOGY ASSESSMENT
VOLUME 17 ISSUE 57 DECEMBER 2013
ISSN 1366-5278

75. Bacillus clausii:
Prevención de DAA en
adultos
Alimentary Pharmacology & Therapeutics
Tong JL, Ran ZH, Shen J, Zhang CX, Xiao SD.
Volume 25, Issue 2, pages 155-168, 31 OCT 2006 DOI: 10.1111/j.1365-2036.2006.03179.x
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-2036.2006.03179.x/full#f6

76. Bacillus clausii:
Prevención de DAA en
adultos
30%
10%

77. • Importancia de la DAA
• Los antibióticos mas frecuentes implicados son clindamicina,
penicilinas de amplio espectro y cefalosporinas de 2a y 3ra
generación
• Incremento en su incidencia y gravedad
• Reportes crecientes en población pediátrica
• Importancia de la adecuada prevención y control de las infecciones
hospitalarias
• La medida preventiva más importante es emplear de forma
racional los antibióticos
• Entender la interacción del antibióticos sobre la microbioma y
cómo mantener el equilibrio, y el papel de los probióticos en ello.
Puntos claves…..

78. Para recordar………
Evitar uso innecesario de antibioticos
No usar antiperistálticos
Iniciar Probióticos con los A/B :
prevenir DAA,
disminuir disbiosis
mejorar tolerancia al tratamiento
Identificar toxina C. difficile
Evaluar factores de riesgo
Medidas de Higiene
Tratar de acuerdo a la severidad

82. MUCHAS GRACIAS
por su atención.