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¿Qué fármaco utilizar?
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¿Cómo elegir el tratamiento?
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Rapida (Lispro, Aspart, Glulisina)
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Circulación Sistémica
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Los datos de eficacia y
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GLP-1 es Glucosa Dependienta
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Ca2+
Ca2+
Receptor
de GLP-1
Gránulos de
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La etiología de la diabetes es
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Hiperglucemia
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Disfunción neurotransm...
Terapias Basadas en Incretinas
• Orales
– Inhibidores de DPPIV
• Inyectables
– Agonistas de receptor GLP-1
Recomendaciones actuales de uso: guías AACE/ACE
www.aace.com/pub; 2013
A1c < 7.5 A1c ≥ 7.5 A1c > 9.0
Cambios al estilo de ...
La Inhibición de DPP-4 Aumenta el GLP-1 Activo
GLP-1
inactivo
(>80% del grupo)
GLP-1
Activo
Alimento
DPP-4
Liberación
inte...
DATOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA LINAGLIPTINA
CUANDO SE USA COMO COMBINACION LA INSULINA
8.29 ± 0.03 8.31 ± 0.03
Grupo ...
Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013.
REQUERIMIENTOS DE LA INSULINA CUANDO SE USA
EN COMBINACIÓN CON LINAGLIPTINA
Ca...
Eventos adversos (EAs) Placebo Linagliptina
Número de pacientes (conjunto tratado), n 630 631
Pacientes con cualquier EA, ...
Ensayos clínicos publicados con peptidasa-4 inhibidores de la
dipeptidil combinados con basal ± insulina prandial
Ahrén B....
Daniel 44 años
DM2 5 años de diagnóstico
IMC 32kg/m2
Irregular en consumo alimentos
Tratamiento actual Insulina basal 36U ...
Recomendaciones actuales de uso: guías AACE/ACE
www.aace.com/pub; 2013
A1c < 7.5 A1c ≥ 7.5 A1c > 9.0
Cambios al estilo de ...
Actividad Molecular
Gastroenterology 2007;132:2116-30
Los agonistas del receptor GLP-1 comercializados han
mejorado sus propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas.
Adaptad...
El GLP-1 presenta numerosas acciones en diferentes
tejidos, por lo tanto tiene un potencical terapéutico
amplio.
Cerebro
N...
Las diferencias estructurales modifca el perfil
farmacocinético en plasma
Werner U, et al. Regul Pept 2010;164:58–64. Sano...
Clasificación de los AR GLP-1
Basada en sus Propiedades Farmacocinéticas
Dos veces al
día
Una vez al día Una vez a la sema...
Las diferentes acciones de los agonistas del receptor GLP-
1 en el perfil prandial y no prandial.
Agonistas del Receptor G...
Efecto sobre
GPA
Agonista del Receptor GLP-1
PRANDIAL
Clasificación de los AR GLP-1
Basada en sus diferentes efectos predo...
Clasificación de los AR GLP-1 Basada en su Esquema de Dosificación
Dos veces al día Una vez al día Una vez a la semana
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HbA1c= hemoglobina glicosilada; MET= metformina; SU= sulfonilurea; TZD= tiazolidinedionas; QD= una vez al dia
Fuente:
1. R...
MET= metformina; SU= sulfonilurea; TZD= tiazolidinedionas; QD= una vez al dia
Lixisenatida Adicionada a Insulina
Glucosa P...
Promediodecambioenpeso
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Lixisenatida adicionada a insulina basal:
Cambios en peso corp...
Los efectos complementarios sobre GPA y GPP pueden
contribuir a un control adicional de la HbA1c
El resultado primario fue...
Ensayos clínicos publicados con péptido similar al glucagón-1
agonistas de los receptores añaden a la terapia con insulina...
BENEFICIOS DE LA PERDIDA DE PESO
Condición Pérdida Beneficios de la pérdida de peso
de peso
Mortalidad 10 Kg >20% caída en...
Condición Pérdida Beneficios de la pérdida de peso
de peso
Presión 10 Kg descenso de 10 mmHg en TA Arterial
sistólica.
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• ¿Hay evidencia de eficacia de Isglt2, idppIV y
GLP1 en combinación con insulina?
• ¿Qué diferencia tendría al uso de ins...
Conclusión
• Los inhibidores de SGL-2 y los análogos del
receptor de GLP-1 e insulina
– Logran reducciones importante de H...
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Cuestiones clínicas y prácticas de la combinación de los nuevos tipos de insulina basal con GLP-1, SGTL2 y otros hipoglucemiantes orales en diabetes mellitus tipo 2

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Memorias Conferencia Científica Anual sobre Síndrome Metabólico 2015 - Programa Científico - TALLER - Dr. Juan Antonio Peralta Calcaneo - Servicio de Endocrinología, Hospital General de México «Dr. Eduardo Liceaga»

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Cuestiones clínicas y prácticas de la combinación de los nuevos tipos de insulina basal con GLP-1, SGTL2 y otros hipoglucemiantes orales en diabetes mellitus tipo 2

  1. 1. Cuestiones Clínicas y Prácticas de la Combinación de los nuevos tipos de Insulina Basal con GLP-1, SGTL2 y otros Hipoglucemiantes Orales, en DM 2 Dr. Juan Antonio Peralta Calcaneo Endocrinólogo Medicina Interna
  2. 2. Diabetes Mellitus - Epidemia mundial1 1. IDF Diabetes ATLAS update 2013
  3. 3. 6.4 5.5 Diagnosticados Sin diagnosticar Ensanut 2012 reporta que debe haber casi 12 millones de personas en México con DM de las cuales solo 6.4 millones de personas están diagnosticadas¹ De las personas diagnosticadas sólo 75.8% tiene un tratamiento (4.8 millones de pacientes) 1. Ensanut 2012
  4. 4. Menos de la mitad de las personas con diabetes logran los objetivos de glucemia recomendados (≤ 7% HbA1c)1-3 1. Stone MA, et al. Diabetes Care. 2013;36:2628-2638; 2. Chan JCN, et al. Diabetes Care 2009;32:227–233; 3. Changing Diabetes Barometer. http://www.changingdiabetesbarometer.com/country-data.aspx
  5. 5. 6.5% 6.6% 14.5% 72.4% Solo Insulina Insulina + ADO's Sin Tx Farmacológico ADO's 1. Ensanut 2012 En México 72.4% de los pacientes son tratados con Antidiabéticos Orales1
  6. 6. 1. Lavalle-González FJ, et al. Endocrinol Nutr. 2012;59(10):591-598 10.5% 21.5% 3.5% 64.5% Solo Insulina Insulina + ADO's Sin Tx Farmacológico ADO's • Sólo el 3% de los pacientes con DMT2 alcanzaron el objetivo compuesto de: HbA1c < 7%, presión arterial < 130/80 mmHg y colesterol LDL< 100 mg/dL El IDMPS tercera ola, describe las carácterísticas del tratamiento y el alcance de los objetivos terapéuticos en mexicanos con DMT21
  7. 7. Modulación de la intensidad en la terapia de reducción de glucosa en DM2 Enfoque del tratamiento de Hiperglucemia Más riguroso Menos riguroso PACIENTE/CARACTERISTICAS DE LA ENFERMEDAD Riesgos potencialmente asociados con hipoglucemia y otros efectos adversos Duración de la enfermedad Expectativa de vida Comorbilidades importantes Complicaciones vasculares establecidas Actitud del paciente y esfuerzos en el tratamiento esperados Recursos y sistema de soporte Usualmente no modificable Modificable Ausente AltoBajo Larga Corta Ausente Altamente motivado, adherente, excelente capacidades de autocuidado Severa Severa Poco motivado, no adherente, pobres capacidades de autocuidado LimitadoDisponible Recién diagnosticado Larga evolución poco/leve poco/leve HbA1c 7% Recomendaciones ADA 20151 1. Standards of medical care in Diabetes, ADA. Diabetes Care 2015; 38:33-45
  8. 8. Disminución de la masa de células β y de la secreción de insulina. Disminución de la captación de glucosa Disminución de la captación de glucosa y aumento en liberación de AGL. Aumento de la Gluconeogénesis Aumento de la secreción de glucagón (células α) Disminución del efecto incretina Disfunción de neurotransmisores Cambios en la reabsorción de glucosa Hiperglucemia Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes Care 2009; 58: 773-795 Fisiopatología de DM Tipo 2 Insulina Sulfonilureas Meglitinida Ar GLP-1 iDPP-4 iSGLT-2 Metformina TZDs iSGLT-2 Metformina TZDs Ar GLP-1 iDPP-4 Bromocriptina
  9. 9. ¿Qué fármaco utilizar? Inhibidores de SGLT 2
  10. 10. ¿Cómo elegir el tratamiento? DATOS CLAVE • ¿ Cuánto tiene de A1c? • ¿Cuál es su IMC? • ¿Cuál sería su peso ideal? • ¿Cuál es el riesgo de hipoglucemia? • ¿Tiene comorbilidades? • ¿Preferencia del paciente?
  11. 11. Tratamiento farmacológico en DM2 Clase Terapéutica HbA1c Peso Presión Arterial Metformina Sulfonilureas Pioglizatoza IDPP IV ISGLT-2 Agonistas GLP-1 Insulina
  12. 12. Alimentación saludable, control del peso, incremento en la actividad física y educación en diabetes Metformina Alta Bajo riesgo Neutral/pérdida GI/acidosis láctica Bajo Eficacia Hipoglucemia Peso Efectos secundarios Costo Si no se logra la meta de HbA1c después de 〜3 meses de monoterapia, proceder a la combinación de 2 fármacos (el orden no denota alguna preferencia específica – la elección depende de la variedad de pacientes y enfermedades – factores específicos): Metformina Metformina Metformina Metformina Metformina Metformina + + + + + + Sulfonilurea Tiazolidinedionas Inhibidor DPP-4 Inhibidor SGLT2 Agonistas del receptor de GLP-1 Insulina (basal) Alta Bajo riesgo Pérdida GI Alto La más alta Alto riesgo Ganancia Hipoglucemia Variable Intermedia Bajo riesgo Pérdida GU, deshidratación Alto Intermedia Bajo riesgo Neutral Raros Alto Alta Bajo riesgo Ganancia Edema, IC, fracturas Bajo Alta Riesgo moderado Ganancia Hipoglucemia Bajo Si no se logra la meta de HbA1c después de 〜3 meses de terapia dual, proceder a la combinación de 3 fármacos (el orden no denota alguna preferencia específica – la elección depende de la variedad de pacientes y enfermedades – factores específicos): Metformina Metformina Metformina Metformina Metformina Metformina + + + + + + Sulfonilurea Tiazolidinedionas Inhibidor DPP-4 Inhibidor SGLT2 Agonistas del receptor de GLP-1 Insulina (basal) SUTZD i DPP-4 I SGLT2 AR GLP-1 Insulina + o o o o i DPP-4 I SGLT2 AR GLP-1 SU TZD I SGLT2 SU TZD I SGLT2 SU TZD TZD i DPP-4 I SGLT2 AR GLP-1 Si no se logra la meta de HbA1c después de 〜3 meses de terapia triple en combinaciones orales, mover hacia inyectables; con AR GLP-1, añadiendo insulina basal, adicionar AR GLP-1 o insulina al momento de los alimentos. En pacientes refractarios considere agregar TZD o inhibidores SGLT2 Metformina + Insulina basal + Insulina rápida o AR GLP-1 Eficacia Hipoglucemia Peso Efectos secundarios Costo Monoterapia Terapia dual Terapia triple Combinaciones de terapia inyectable 1. Adaptado de Diabetes Care 2015;38:140–149 Algoritmo de Tratamiento ADA, EASD 20151 + o o o o Insulina + o o o Insulina + o o o Insulina + o o Insulina + o o o
  13. 13. Insulina Basal (Usualmente con metformina +/- otro agente no insulínico) • Inicio: 10 U/día o 0.1 - 0.2 U/kg/día • Ajuste: 10 - 15% o 2 - 4 U una-dos veces por semana para llegar a la meta de GPA • Para hipoglucemia: Determinar y abordar la causa ↓ dosis en 4 U o 10 - 20% Si no se controla después de haber logrado la meta de GPA (o si la dosis es >0.5 U/kg/día) tratar las excursiones de GPP con insulina rápida. (Considerar probar de inicio un AR GLP-1) Añadir 1 inyección de insulina rápida antes de la comida más abundante • Inicio: 4 U, 0.1 U/kg, o 10% de la dosis basal. Si la HbA1c es <8% considerar ↓ la basal de igual manera • Ajuste: ↑ la dosis 1 - 2 U o 10 - 15% una-dos veces por semana hasta llegar a la meta de automonitoreo • Para hipoglucemia: Determinar y abordar la causa: ↓ dosis correspondiente en 2 - 4 U o 10 - 20% Cambiar a insulina premezclada 2 veces al día • Inicio: Dividir la dosis basal actual en 2/3 AM, 1/3 PM o 1/2 AM, 1/2 PM • Ajuste: ↑ la dosis 1 - 2 U o 10 - 15% una-dos veces por semana hasta llegar a la meta de automonitoreo • Para hipoglucemia: Determinar y abordar la causa: ↓ dosis correspondiente en 2 - 4 U o 10 - 20% Si no se controla considerar basal bolo Si no se controla considerar basal bolo Añadir ≥2 inyecciones de insulina rápida antes de los alimentos (basal-bolo) • Inicio: 4 U, 0.1 U/kg, o 10% de la dosis basal/alimentos. Si la HbA1c es <8% considerar ↓ la basal de igual manera • Ajuste: ↑ la dosis 1 - 2 U o 10 - 15% una-dos veces por semana hasta llegar a la meta de automonitoreo • Para hipoglucemia: Determinar y abordar la causa: ↓ dosis correspondiente en 2 - 4 U o 10 - 20% Complejidad Baja Mod Alta Menos FlexibleMás Flexible # Inyecciones 1 2 3+ Flexibilidad 1. Adaptado de: Diabetes Care 2015;38:140–149 Esquemas de insulinización ADA, EASD 20151
  14. 14. ADA-EASD Actualización: Manejo de la Hiperglucemia en DMT2, 2015 Larga (Detemir) Rapida (Lispro, Aspart, Glulisina) Hours Larga (Glargina) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Corta (Regular) Horas después de la inyección NivelInsulina (Degludec) 3. TERAPIA ANTI-HIPERGLUCEMICA • Opciones terapéuticas: Insulinas
  15. 15. La insulina Glargina ha demostrado eficacia en combinación con metformina + sulfonilureaHbA1c(%) APOLLO4LAPTOP2T-T-T1 INITIATE5Terapia Triple3 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0 8.5 9.0 9.5 TULIP6 Punto final 7.0 7.2 7.1 7.0 6.8 6.8 8.6 8.9 8.7 8.88.8 7.6 Basal SU: sulfonilurea 1. Riddle M, et al. Diabetes Care 2003;26:3080–3086. 2. Janka H, et al. Diabetes Care 2005;28:254–259. 3. Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2006;29:554–559. 4. Bretzel RG, et al. Lancet 2008;371:1073-1084. 5. Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care 2007;30:1364-1369. 6. Bickle J et al. Diabetes 2008;57(Suppl 1):A139
  16. 16. ¿Cual es la evidencia de las combinaciones de Insulinas con otros antidiabéticos?
  17. 17. Caso Clínico Andrés Masculino de 62 años de edad. Con diabetes tipo 2 hace 16 años Le resulta difícil cumplir con las recomendaciones de dieta y ejercicio. BP 153/84 mmHg IMC 37 kg/m2 HbA 8.4% FPG 132 mg/dl Tratamiento actual: Insulina desde hace 2 años, teniendo actualmente insulina glargina 48 UI/día.
  18. 18. Fisiología: Manejo de Glucosa en sanos Glucosa SGLT-1 SGLT-2 ~10% ~90% 1 Gerich JE. Review Article. Diabetic Medicine. 2010;27:136–142 . En individuos normales, el glomérulo filtra 180 g de glucosa/día y se reabsorbe el 100%.
  19. 19. Papeles relativos de la Producción y la reabsorción de Glucosa por el Riñón (gms/24H) Sin diabetes Con diabetes (1) Datos de Meyer et al. JCI 102: 619, 1998 (2) Se asume HBA1c  8%, glucosa promedio en sangre de 180 mg/dl, TFG normal y umbral renal normal
  20. 20. El SGLT2 es un transportador de sodio y glucosa1,2El SGLT2 es un transportador de sodio y glucosa1,2
  21. 21. Modo de acción de los inhibidores del SGLT-21 Los inhibidores de SGLT-2 reducen en 30- 50% la reabsorción de la glucosa en el túbulo proximal causando la excreción urinaria de glucosa. SGLT-2Inhibidor SGLT-2 SGLT-1 Glucosa 1 Gerich JE. Review Article. Diabetic Medicine. 2010;27:136–142 . Excreción urinaria de glucosa, pérdida de calorías
  22. 22. Menor Reabsorción de Glucosa en la Circulación Sistémica Glucose SGLT1SGLT2 SGLT2 inhibitor La Inhibición de SGLT2: Reduce la Reabsorción Renal de Glucosa y Aumenta la Excreción urinaria de Glucosa Adaptado con permiso de Rothenberg PL et al. SGLT = Cotransportador sodio glucosa. NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; 2013. 2. Rothenberg PL et al. Poster presented at: 46th European Association for the Study of Diabetes Annual Meeting; September 20-24, 2010; Stockholm, Sweden. 3. Cowart SL, Stachura ME. In: Walker HK et al, eds. Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd ed. Boston, MA: Butterworths; 1990:653-657. 4. Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract. 2008;14(6):782-790. 5. Oku A et al. Diabetes. 1999;48(9):1794-1800. Glomérulo Túbulo proximal contorneado Anterior Distal Glucosa en orina
  23. 23. Inhibición de SGLT2: Efectos potenciales sobre la hiperglucemia, la resistencia a la insulina y la función de las células beta Del Prato S. Diabet Medicine. 2009;26:1185–1192. Directo
  24. 24. Estudio de 78 semanas con empagliflozina añadida a insulina basal Características basales Parameter Placebo (n=170) Empagliflozina Total (n=494) 10 mg (n=169) 25 mg (n=155) Male/female 90/80 93/76 93/62 276/218 Age (y), mean (SD) 58.1 (9.4) 58.6 (9.8) 59.9 (10.5) 58.8 (9.9) Race, N (%) American Indian/Alaskan Native 2 (1.2) 1 (0.6) 0 3 (0.6) Asian 33 (19.4) 37 (21.9) 28 (18.1) 98 (19.8) Black/African American 21 (12.4) 12 (7.1) 15 (9.7) 48 (9.7) Hawaiian/Pacific Islander 1 (0.6) 0 1 (0.6) 2 (0.4) White 113 (66.5) 119 (70.4) 111 (71.6) 343 (69.4) BMI (kg/m2), mean (SD) 31.75 (5.98) 32.13 (5.77) 32.65 (5.90) 32.16 (5.88) HbA1c (%), mean (SD) 8.18 (0.79) 8.27 (0.83) 8.27 (0.84) Time since diagnosis , y, n (%) ≤1 y ≤5 y but >1 y >5 y 4 (2.4) 20 (11.8) 146 (85.9) 0 15 (8.9) 154 (91.1) 1 (0.6) 12 (7.7) 142 (91.6) 5 (1.0) 47 (9.5) 442 (89.5) eGFR (mL/min/1.73m2), mean (SD) 83.89 (22.73) 85.01 (23.63) 82.88 (25.46) 83.96 (23.88) Rosenstock J, Jelaska A, Wang F, Kim G, Broedl UC, Woerle HJ. Empagliflozin as add-on to basal insulin for 78 weeks improves glycae- mic control with weight loss in insulin-treated type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2013;56:S372–S372
  25. 25. Cambio de los niveles la HbA1c -1 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0 0.2 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Ajustepromediorespectoalvalor basaldelaHbA1c(%) Week Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg N/semana BL 12 18 30 42 54 66 78 Placebo 156 129 141 132 119 113 105 98 10 mg 160 132 148 137 123 121 115 114 25 mg 137 120 123 114 110 107 98 96 –0.71 –0.43 Empagliflozina 10 mg Empagliflozina 25 mg Rosenstock J, Jelaska A, Wang F, Kim G, Broedl UC, Woerle HJ. Empagliflozin as add-on to basal insulin for 78 weeks improves glycae- mic control with weight loss in insulin-treated type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2013;56:S372–S372
  26. 26. Cambio en el peso corporal -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Ajstepromedioenelpesocorporal, cambiosdesdelabasal(kg) Week Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg N/semana BL 12 18 30 42 54 66 78 Placebo 160 160 145 141 133 114 105 100 10 mg 164 163 152 148 136 120 114 113 25 mg 144 143 133 125 117 106 97 96 –3.12 p=0.0073 –3.63 p=0.0012 Empagliflozina 10 mg Empagliflozina 25 mg Rosenstock J, Jelaska A, Wang F, Kim G, Broedl UC, Woerle HJ. Empagliflozin as add-on to basal insulin for 78 weeks improves glycae- mic control with weight loss in insulin-treated type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2013;56:S372–S372
  27. 27. Rosenstock J, Jelaska A, Wang F, Kim G, Broedl UC, Woerle HJ. Empagliflozin as add-on to basal insulin for 78 weeks improves glycae- mic control with weight loss in insulin-treated type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2013;56:S372–S372
  28. 28. Se Relacionó a Canagliflozina Constantemente con Reducciones en A1C Desde el Valor Basal en Estudios Placebo Controlados LSMeanChangeFromBaselinein A1C(%) Placebo-SubtractedDifference Canagliflozina Canagliflozina en combinación MONOTERAPIA1 DUAL DUAL TRIPLE TRIPLE TRIPLE Placebo +MET +SU* +MET+SU +MET + PIO +INSULINA (±AHAs)* Sujetos Mayores1,2 AHA (N=584) (N=1284) (N=127) (N=469) (N=342) (N=1718) (N=714) A1C inicial (%)3 8.0 7.9 8.4 8.1 7.9 8.3 7.7 A1C = hemoglobina A1C; AHA = agente antihiperglucémico; MET = metformina; PIO = pioglitazona; SU = sulfonilurea. *Los estudios de combinación con SU o insulina duraron 18 semanas; el resto duró 26 semanas. †P<0.001 para reducción vs. control. NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; 2013. 2. Bode B et al. Hosp Pract. 2013; 41(2):72-84. 3. Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc. ™ ™Canagloflozina 100mg Canagloflozina 300mg
  29. 29. ™ ™ Resultado Secundario: Canagliflozina Se Relacionó Frecuentemente con Reducciones de Peso CambiopromediaodeLS%enpesocorporal desdeelvalorbasal Diferenciarestadadeplacebo Canagloflozina Canagloflozina en Combinación MONOTERAPIA 1 DUAL DUAL TRIPLE TRIPLE TRIPLE Peso inicial Wt (lb)3 Placebo +MET +SU* +MET+SU +MET + PIO +INSULINA (±AHAs)* Sujetos mayores1,2 AHA (N=584) (N=1284) (N=127) (N=469) (N=342) (N=1718) (N=714) 191 192 185 204 208 214 197 SGLT2 no está indicada para reducir de peso. AHA = agente antihiperglucémico; MET = metformina; PIO = pioglitazona; SU = sulfonilurea. *Los estudios de combinación con SU o insulina duraron 18 semanas; el resto duró 26 semanas †P<0.001 para reducción vs. control. ‡P<.05 para reducción vs. control. NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; 2013. 2. Bode B et al. Hosp Pract. 2013; 41(2):72-84. 3. Data on file. Janssen Pharmaceuticals, Inc. Canagloflozina 100mg Canagloflozina 300mg
  30. 30. -1.2 -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0 0.2 0.4 ∆HbA1capartirdelabasal,IC95% Dapa 10mg Placebo Dapagliflozina: Reducción de HbA1c en Varios Estudios a la Semana 241 * Statistically significant vs. placebo Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF) + MET + DPP4i (± MET) + SU + TZD + INS (± OAD) 8.06 7.93 8.11 8.38 8.53 Pbo 10 mg * * * * * * Pbo 10 mg Pbo 10 mgPbo 10 mgPbo 10 mg Pbo 10 mg FDA. Dapagliflozin BMS-513148 Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. December 12, 2013. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/U CM379659.pdf. Accessed February 19, 2014. 0.9% 0.84% 0.82% 0.97% 0.9% 0.5% En combinación con:
  31. 31. n = 67 68 62 69 75 137 133 136 223 224 142 151 145 140 140 139 210 192 188 * Statistically significant vs placebo. Adjusted mean change from baseline using ANCOVA, excluding data after rescue (LOCF). Dapagliflozina : Reducción Observada en Peso Corporal vs. Placebo en Distintos Estudios a la Semana 24 En Combinación con Dosis Baja MonoTx MonoTx + MET + DPP4i (± MET) + SU + TZD + INS (± OAD) Peso Inicial(kg) 86.9 90.2 85.9 90.1 81.1 86.3 93.8 * * * * * Pbo 10 mg Pbo 10 mg Pbo 10 mg Pbo 10 mg Pbo10 mgPbo Pbo 10 mg FDA. Dapagliflozin BMS-513148 Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. December 12, 2013. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicD rugsAdvisoryCommittee/UCM379659.pdf. Accessed February 19, 2014. -2.1 kg (2.3%)-3.2 kg (3.5%) -2.9 kg (3.4%)
  32. 32. Cambio en la HbA1c con Dapagliflozina + Insulina vs Insulina + placebo HbA1c basal 8.4% HbA1c basal 8.5%
  33. 33. Cambio en la dosis media de insulina a las 104 semanas
  34. 34. Cambio en la media del peso (kg) respecto del valor basal a las 104 semanas
  35. 35. Los datos de eficacia y seguridad de la Fase III de estudios representante dapagliflozina, canaglifozina y empagliflozin Nauck MA. Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes. Drug Des Devel Ther. 2014 Sep 11;8:1335-80.
  36. 36. Los datos de eficacia y seguridad de la Fase III de estudios representante dapagliflozina, canaglifozina y empagliflozin Nauck MA. Update on developments with SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes. Drug Des Devel Ther. 2014 Sep 11;8:1335-80.
  37. 37. Andrea 66 años Tiene antecedentes de hipertensión. Tasa filtradoglomerular 75ml/min/1.73m2 DM2 de 18 años de diagnóstico Tratamiento actual Insulina basal 30U, metformina 1000mg/día Susceptible a caídas HbA1c 7.9% Ya no pretende mas inyecciones al día Caso clínico
  38. 38. La regulación fisiológica de insulina y glucagón por GLP-1 y GIP. Alimentos Intestino Páncreas GLP-1: Péptido similar al glucagón GIP: Péptido inhibidor gástrico. Los efectos del GLP-1 sobre la supresión de glucagón e insulinotrópicos contribuyen de igual manera a la reducción en los niveles de glucosa. Hare D. J. et al, Diabetes, 59, July 2010, pp. 1765 – 1770; Hansen M. et al, JCMD 2011; 2:(1) June 2011; Holst, J.J. et al, Diabetes, Obesity and Metabolism 13 (Suppl. 1):89-94, 2011 X Secreción de Incretinas Activación de GLP-1 y GIP
  39. 39. La acción del GLP-1 fue “descubierta” debido a la diferencia de los niveles de insulina entre la carga oral o la intravenosa de glucosa… Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab 1986:63;492−8. El Efecto Incretina80 Insulina(mU/l) 60 40 20 -10 -5 60 120 180 0 * * * * * * * Tiempo (min) Efecto Incretina Respuesta de insulina a la glucosa oral Respuesta de insulina a la glucosa I.V.
  40. 40. Receptor de GLP-1 Gránulos de Insulina La Glucosa Estimula la secreción de Insulina Célula β Pancreática ↑ATP/ADP Transportado r de Glucosa Canal K/ATP Canal voltaje- dependiente Ca2+ Ca2+ Liberación de Insulina Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
  41. 41. El Efecto insulinotrópico del GLP-1 es Glucosa Dependienta ↑ATP/ADP cAMP ATP Ca2+ Ca2+ Receptor de GLP-1 Gránulos de Insulina Liberación de Insulina Célula β Pancreática Transportado r de Glucosa Canal K/ATP Canal voltaje- dependiente Ca2+
  42. 42. La etiología de la diabetes es multifactorial. Hiperglucemia a Disminución de secreción de insulina Disfunción neurotransmisores Aumento de la producción hepática de glucosa Incremento en secreción de glucagon Incremento en la lipólisis Incremento en la absorción de glucosa Resistencia a la insulina Referencia: DeFronzo R. Diabetes, Vol. 58, April 2009. Disminución efecto increatina
  43. 43. Terapias Basadas en Incretinas • Orales – Inhibidores de DPPIV • Inyectables – Agonistas de receptor GLP-1
  44. 44. Recomendaciones actuales de uso: guías AACE/ACE www.aace.com/pub; 2013 A1c < 7.5 A1c ≥ 7.5 A1c > 9.0 Cambios al estilo de vida (incluyendo pérdida de peso mediante tratamiento médico) ADICIONAR O INTENSIFICAR INSULINA LEYENDA  Pocos eventos adversos o posibles beneficios Usar con precaución PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD TERAPIA DUAL * MET u otro agente de primera línea  GLP-1 RA  DPP4- i TZD SGLT-2 ** Insulina basal  Colesevelam  Bromocriptina QR  AG-i SU/GLN Si no se logra el objetivo a los 3 meses, proceder a terapia triple TERAPIA TRIPLE * MET u otro agente de primera línea Agentede2ªlínea  GLP1 RA TZD Insulina basal  DPP4- i  Colesevelam  Bromocriptina QR  AG-i SU/GLN Si no se logra el objetivo a los 3 meses, proceder o intensificar insulina MONOTERAPIA *  Metformina  GLP-1 RA  DPP4- i  AG-i SGLT-2 ** TZD SU/GLN Si A1c es > 6.5% en 3 meses, adicionar otra droga. (Terapia dual) Asintomáticos Con síntomas Terapia Dual Insulina ± Otros fármacosTerapia Triple
  45. 45. La Inhibición de DPP-4 Aumenta el GLP-1 Activo GLP-1 inactivo (>80% del grupo) GLP-1 Activo Alimento DPP-4 Liberación intestinal de GLP-1 GLP-1 t½=1–2 min Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes 2000; 49 (suppl 1): A39. Abstract 160-OR. Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes 1995; 44: 1126-1131.
  46. 46. DATOS DE EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA LINAGLIPTINA CUANDO SE USA COMO COMBINACION LA INSULINA 8.29 ± 0.03 8.31 ± 0.03 Grupo de tratamiento HbA1c media (%)† ajustada (EE)* Cambio desde la línea basal después de 24 semanas en pacientes con una dosis estable de insulina Placebo n HbA1c basal (%) 617 618 Cambio medio ajustado para el placebo -0.65% (p < 0.0001) LinagliptinaPlacebo 631630 Pacientes con EAs hipoglucémicos definidos por el investigador % de pacientes a las 24 semanas (conjunto tratado) ...sin aumentar el riesgo de hipoglucemia Mejora en la HbA1c con el uso de linagliptina como complemento de la insulina... 23.2% 22.0% 0 10 20 30 Linagliptina Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013.
  47. 47. Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013. REQUERIMIENTOS DE LA INSULINA CUANDO SE USA EN COMBINACIÓN CON LINAGLIPTINA Cambio medio ajustado desde la línea basal en la dosis de insulina en la Semana 52* p < 0.003 -0.05% (0.08) -0.48% (0.08) Cambio medio ajustado en la HbA1c desde la línea basal en la Semana 52 (EE)
  48. 48. Eventos adversos (EAs) Placebo Linagliptina Número de pacientes (conjunto tratado), n 630 631 Pacientes con cualquier EA, % 81.4 78.4 Pacientes con EAs relacionados con el fármaco definidos por el investigador, % 22.2 18.7 Pacientes con EAs que llevaron a la descontinuación del fármaco del estudio, % 4.4 3.3 Pacientes con EAs serios, % 13.2 13.8 Pacientes con EAs graves, % 8.3 8.2 El peso corporal medio no cambió en la Semana 52 (linagliptina: -0.30 kg, placebo: -0.04 kg) La linagliptina tiene un perfil de seguridad similar al del placebo cuando se usa como complemento de la insulina PERFIL DE SEGURIDAD DE LA LINAGLIPTINA CUANDO SE USA COMO COMPLEMENTO DE LA INSULINA Yki-Järvinen H, et al. Diabetes Care. 2013.
  49. 49. Ensayos clínicos publicados con peptidasa-4 inhibidores de la dipeptidil combinados con basal ± insulina prandial Ahrén B. Insulin plus incretin: A glucose-lowering strategy for type 2-diabetes. World J Diabetes 2014; 5(1): 40-51
  50. 50. Daniel 44 años DM2 5 años de diagnóstico IMC 32kg/m2 Irregular en consumo alimentos Tratamiento actual Insulina basal 36U día y metformina 1.5gramos/día HbA1c 8.1% Caso Clínico
  51. 51. Recomendaciones actuales de uso: guías AACE/ACE www.aace.com/pub; 2013 A1c < 7.5 A1c ≥ 7.5 A1c > 9.0 Cambios al estilo de vida (incluyendo pérdida de peso mediante tratamiento médico) ADICIONAR O INTENSIFICAR INSULINA LEYENDA  Pocos eventos adversos o posibles beneficios Usar con precaución PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD TERAPIA DUAL * MET u otro agente de primera línea  GLP-1 RA  DPP4- i TZD SGLT-2 ** Insulina basal  Colesevelam  Bromocriptina QR  AG-i SU/GLN Si no se logra el objetivo a los 3 meses, proceder a terapia triple TERAPIA TRIPLE * MET u otro agente de primera línea Agentede2ªlínea  GLP1 RA TZD Insulina basal  DPP4- i  Colesevelam  Bromocriptina QR  AG-i SU/GLN Si no se logra el objetivo a los 3 meses, proceder o intensificar insulina MONOTERAPIA *  Metformina  GLP-1 RA  DPP4- i  AG-i SGLT-2 ** TZD SU/GLN Si A1c es > 6.5% en 3 meses, adicionar otra droga. (Terapia dual) Asintomáticos Con síntomas Terapia Dual Insulina ± Otros fármacosTerapia Triple
  52. 52. Actividad Molecular Gastroenterology 2007;132:2116-30
  53. 53. Los agonistas del receptor GLP-1 comercializados han mejorado sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Adaptado de Cefalu WT, et al. J Am Osteo Assoc 2010;110(3 Suppl 2):S8–S14 y Davidson JA, Mayo Clin Proc 2010;85(12Suppl):S27–S37 Variable Agonistas del receptor GLP-1 Administración Inyección subcutánea, una vez al día, dos veces al día, a la semana Concentración de GLP-1 Farmacológica Vida media Prolongada (horas) Secreción de insulina (incremento) +++ Secreción de glucagón (disminución) ++ Reducción de HbA1C –0.6% a –1.9% Supresión del apetito Si Pérdida de peso Si Expansión de la masa de células β (datos preclínicos) Si Efectos adversos Náusea, vómito, diarrea Incidencia de hipoglucemia Baja
  54. 54. El GLP-1 presenta numerosas acciones en diferentes tejidos, por lo tanto tiene un potencical terapéutico amplio. Cerebro Neuroprotección Apetito Estómago Vaciamiento gástrico Páncreas Biosíntesis de insulina Proliferación de células β Apoptosis de células β Secreción de insulina Secreción de glucagón Producción de glucosa Hígado Músculo Tracto Gastrointestinal La GLP-1 es secretada por células L en el íleon Cardioprotección Gasto cardiaco Corazón GLP-1 Sensibilidad a la insulina Adaptado de Pratley M, Gilbert RE. Rev Diabet Stud 2008;5:73–94
  55. 55. Las diferencias estructurales modifca el perfil farmacocinético en plasma Werner U, et al. Regul Pept 2010;164:58–64. Sanofi; datos de archivo. Kim et al. Diabetes Care 2007;30:1487-93. Russell-Jones, D. Molecular and Cellular Endocrinology 297 (2009) 137–140 Exenatida 2.4 h >24 h para exenatida LAR Las diferencias vs. GLP-1 nativo se muestran en naranja. *Los tiempos en color naranja indican la vida media en plasma humano. GLP-1 Humano (nativo) 2-3 min 16-C ácidos grasos Liraglutida 13 hr. Lixisenatida 1.5 – 4.5 hr. 5 terminales más al final de la cadena de lixisenatida en comparación con exenatida.
  56. 56. Clasificación de los AR GLP-1 Basada en sus Propiedades Farmacocinéticas Dos veces al día Una vez al día Una vez a la semana Aprobados Exenatida Lixisenatida Liraglutida Exenatida LAR En Investigación Albiglutide Duración Corta acción Acción prolongada Prandial No-prandial
  57. 57. Las diferentes acciones de los agonistas del receptor GLP- 1 en el perfil prandial y no prandial. Agonistas del Receptor GLP-1 Adaptado de Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab. 2012. [publicado en línea enero 10 -2012]. Prandial No Prandial Secreción de insulina +/0 ++ Secreción de glucagón +/0 ++ Secreción de insulina +++ ++ Secreción de glucagón +++ ++ Vaciamiento gástrico +++ + Ingesta de alimentos ++ ++ Niveles de GPA + +++ Elevación de GPP +++ ++ Pérdida de peso + + Mecanismos en el estado de ayuno Mecanismos en el estado postprandial Efectos clínicos
  58. 58. Efecto sobre GPA Agonista del Receptor GLP-1 PRANDIAL Clasificación de los AR GLP-1 Basada en sus diferentes efectos predominantes sobre GPP y GPA Efecto sobre GPP Adaptado de: Fineman MS et al, Diabetes Obes Metab 2012 Aug;14(8):675-88 Agonista del Receptor GLP-1 NO PRANDIAL Efecto sobre GPA Efecto sobre GPP
  59. 59. Clasificación de los AR GLP-1 Basada en su Esquema de Dosificación Dos veces al día Una vez al día Una vez a la semana Aprobado Exenatida Lixisenatida Liraglutida Exenatida LAR En Investigación Albiglutida Dosis Inicial 5 mcg dos veces al día X 1 mes 10 mcg una vez al día X 14 días 0.6 mg una vez al día X 7 días 2 mg una vez a la semana 30 mg una vez a la semana*Dosis de mantenimiento 10 mcg dos veces al día 20 mcg una vez al día 1.2 mg una vez al día Instrucciones Adicionales Administrar 1 hora antes de los alimentos de la mañana y de la noche (o de las dos comidas principales, con ~6 horas o más de distancia). No debe ser administrada después de los alimentos. Administrar 1 hora antes de la primera comida o de la cena Se puede incrementar a un máximo de 1.8 mg una vez al día, se puede administrar en cualquier momento del día sin relación a las comidas Administrar el mismo día de cada semana; en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Si el día de dosificación cambia, debe ser al menos 24 horas después del horario de dosificación anterior Por determinar Fuente: IPPs exenatida, liraglutida, lixisenatida, exenatida LAR; Rosenstock JC et al. Diabetes Care. 2009; 32:1880–1886. * Basado en un estudio publicado de rango de dosis fase 2
  60. 60. HbA1c= hemoglobina glicosilada; MET= metformina; SU= sulfonilurea; TZD= tiazolidinedionas; QD= una vez al dia Fuente: 1. Riddle et al. Diabetes 2012;61(Suppl 1):A212-344; 2. Seino et al. Diab Obes Metab 2012;14:910-7; 3. Rosenstock et al. ADA 2012;62-OR. Diferencia media vs placebo: *** p <0.0001; ** p <0.001 Lixisenatida Adicionada a Insulina Reducción de HbA1c a la semana 24 HbA1ccambiosdesdelíneabasal(%) Línea Basal HbA1c (%) Antecedentes de Terapia Duración del estudio (semanas) *** ***** 8.4 8.5 7.6 ‡ Insulina Basal ± MET Insulina Basal ± SU Glargina Titulada ± MET ± TZD 24 24 24 Lixisenatida 20μg QD Placebo GetGoal-L1 N=495 GetGoal-L Asia2 N=311 GetGoal-Duo13 N= 446
  61. 61. MET= metformina; SU= sulfonilurea; TZD= tiazolidinedionas; QD= una vez al dia Lixisenatida Adicionada a Insulina Glucosa Post-Prandial a la semana 24 Mean difference vs placebo: *** p <0.0001 Fuente: 1. Riddle et al. Diabetes 2012;61(Suppl 1):A212-344; 2. Seino et al. Diab Obes Metab 2012;14:910-7; 3. Rosenstock et al. ADA 2012;62-OR. GPPcambiosdesdelíneabasal(mmol/L) *** *** *** Línea Basal GPP (mmol/L) Antecedentes de Teapia ~16.0 17.8 Insulina Basal ± MET Insulina Basal ± SU Glargina Titulada ± MET ± TZD Duración del estudio (semanas) 24 24 24 ~13.0 GetGoal-L1 N=495 GetGoal-L Asia2 N=311 GetGoal-Duo13 N= 446 Lixisenatida 20μg QD Placebo
  62. 62. Promediodecambioenpeso corporaldesdelíneabasal(kg) *** NS * Lixisenatida adicionada a insulina basal: Cambios en peso corporal Fuente: 1. Riddle et al. Diabetes 2012;61(Suppl 1):A212-344; 2. Seino et al. Diab Obes Metab 2012;14:910-7; 3. Rosenstock et al. ADA 2012;62-OR; 4. Holman et al. N Eng J Med 2009;361:1736-47. Terapia previa Insulina Basal ± MET Insulina Basal ± SU Glargina Titulada ± MET ± TZD Mean difference vs placebo: *** p <0.0001; * p <0.01; † p <0.05; NS = not significativa Duración del estudio 24 24 24 SEMANAS 0 1 2 3 4 5 6 7 Promediodelcambiodepeso corporaldesdelíneabasal(kg) Insulina Bifásica Insulina Prandial Insulina Basal 5.7 6.4 3.6 Lixisenatide 20μg QD Placebo GetGoal-L1 N=495 GetGoal-L Asia2 N=311 GetGoal-Duo13 N= 446 MET= metformina; SU= sulfonilurea; TZD= tiazolidinedionas; QD= una vez al dia
  63. 63. Los efectos complementarios sobre GPA y GPP pueden contribuir a un control adicional de la HbA1c El resultado primario fue el cambio en el nivel de HbA1c. El nivel de HbA1c disminuyó en 1.74% con exenatida y 1.04% con placebo (diferencia entre los grupos -0.69%, P<0.001) * Insulina glargina ** Exenatida 10 ug dos veces al día Buse JB, et al. Ann Intern Med. 2011;154(2):103-112 GPA GPP HbA1c 7.0% GPP Peso +Insulina Basal* Agonista Prandial del Receptor GLP-1** GPA Hipoglucemia
  64. 64. Ensayos clínicos publicados con péptido similar al glucagón-1 agonistas de los receptores añaden a la terapia con insulina en curso Ahrén B. Insulin plus incretin: A glucose-lowering strategy for type 2-diabetes. World J Diabetes 2014; 5(1): 40-51
  65. 65. BENEFICIOS DE LA PERDIDA DE PESO Condición Pérdida Beneficios de la pérdida de peso de peso Mortalidad 10 Kg >20% caída en mortalidad total. >30% caída en muertes relacionadas con diabetes. caída en muertes por cáncer asociado a obesidad. Diabetes 10 Kg descenso en 50% de la glucosa en ayunas. modificado
  66. 66. Condición Pérdida Beneficios de la pérdida de peso de peso Presión 10 Kg descenso de 10 mmHg en TA Arterial sistólica. descenso de 20 mmHg en TA diastólica. Lípidos en 10 Kg descenso de 10% del Colesterol Sangre total. descenso de 30% de Triglicéridos. descenso de 15% de LDL. incremento de 8% de HDL. BENEFICIOS DE LA PERDIDA DE PESO modificado
  67. 67. • ¿Hay evidencia de eficacia de Isglt2, idppIV y GLP1 en combinación con insulina? • ¿Qué diferencia tendría al uso de insulina prandial?
  68. 68. Conclusión • Los inhibidores de SGL-2 y los análogos del receptor de GLP-1 e insulina – Logran reducciones importante de HbA1c – Logran reducir el incremento de peso – Logran reducción de presión arterial • Han mostrado eficacia en combinación con otros ADO e insulina. • Los inhibidores de DPP4 – Logran reducciones moderadas de HbA1c – No impactan sobre el incremento de peso

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