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- 4. GASTO CARDIACO HIPERTENSIÓN ARTERIAL ANTIHIPERTENSIVOS Inhibir la contractibilidad de miocardio Disminuir la presión de llenado Acciones sobre tono venoso Acciones sobre volumen sanguíneo (efecto renal)
- 5. RESISTENCIA VASCULAR PERIFERICA HIPERTENSIÓN ARTERIAL ANTIHIPERTENSIVOS Relajación de los músculos lisos (vasodilatación) Interferir con la actividad de los sistemas que producen la constricción de los vasos de resistencia (inhibir vasoconstricción) Interf. SNS (Sistema Nervioso Simpático) Interf. RAS (Sistema de Renina- Angiotensina-Aldosterona)
- 6. CLASIFICACION DE LOS ANTIHIPERTENSIVOS ANTAGONISTAS DE LA RENINA- ANGIOTENSINA SIMPATICOLÍTICOS DIURÉTICOS BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO VASODILATADORES IECA (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) Benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandorapril. Β bloqueadores. Atenolol, bisoprolol, esmolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, propranolol, timolol Tiazidas y agentes relacionados. Clorotiazida, clortalidona, hidroclorotiazida, indapamida Amlodipina, clevidipina, diltiazem, felodipina, isradipina, lercanidipina, nicardipina, Nifedipina+, nisoldipina, verapamilo Arterial. Diazóxido, fenoldopam, hidralazina, minoxidil Bloqueadores de los receptores AngII Candesartán, eprosartán, olmesartán, telmisartán, valsartán. α bloqueadores. Prazosina, terazosina, doxazosina, fenoxibenzamina Diuréticos de ASA Bumetanida, furosemida, torsemida Arterial y venoso. nitroprusiato Inhibidor directo de la renina, Aliskireno α/β bloqueadores mixtos. Labetalol, carvedilol Diuréticos ahorradores de K+ Amilorida, triamtereno, MRA como espironolactona Agentes simpaticolítisos de acción central. Clonidina, guanabenz, guanfacina, metildopa, moxonidina, reserpina + Sólo la nifedipina de liberación prolongada está aprobada para la hipertensión
- 7. Principales puntos de actuación de los medicamentos antihipertensores Línea continua: acción facilitadora; línea discontinua: acción inhibidora.
- 8. Efectos hemodinámicos de la administración a largo plazo de agentes antihipertensivos
- 9. FÁRMACOS QUE INTERFIEREN EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
- 10. Sistema renina-angiotensina-aldosterona Las flechas negras indican estimulación y las rojas inhibición. Las líneas discontinuas muestran vías alternativas basadas en estudios experimentales.
- 11. FÁRMACOS QUE INTERFIEREN EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA Inhibidor directo de la renina IECA (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) ARA II (Bloqueadores de los receptores Ang II) Aliskireno Benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandorapril. Candesartán, eprosartán, olmesartán, telmisartán, valsartán
- 13. Inhibidor directo de la renina
- 14. ALISKIREN Mecanismo de acción
- 15. ALISKIREN FARMACOCINÉTICA A D M E Absorción Distribución Metabolismo Excreción • Las comidas con un alto contenido en grasa reducen la Cmax en un 85% y el AUC en un 70%. • Biodisponibilidad 2-3%. • Tras la administración de una dosis única diaria, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan en un plazo de 5-7 días. • Cmax se alcanza tras 1-3 horas • T1/2 24 h. • Se distribuye ampliamente en el espacio extravascular • Unión a proteínas 47-51%. • Se metaboliza aproximadamente el 1,4% de la dosis oral total • La enzima responsable de este metabolismo es el CYP3A4 • La semivida de eliminación es de aproximadamente 40 horas (rango 34-41 h). • La eliminación principalmente a través de la excreción hepatobiliar • Se elimina principalmente inalterado con las heces (78%) • Un cuarto de la dosis absorbida (0.6% de la dosis) se elimina sin transformar por la orina
- 17. ALISKIREN Efectos Adversos Diarrea Tos Cefalea Mareos Angioe dema Fatiga RGE Dispepsia Dolor abdominal Rash Reacción alérgica (dificultad para respirar, urticaria, sarpullido o hinchazón en todo el cuerpo) Desmayos Disminució n de la Micción Gota Cálculos renales Convulsion es Angioede ma Signos de alarma
- 18. ALISKIREN Embarazo Clasificación de la FDA de categorías de riesgo en el embarazo Categorí a Descripción A Estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas no han mostrado un riesgo aumentado de anormalidades fetales. B Estudios en animales han mostrado que no existe evidencia de daño al feto. Sin embargo no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. C Estudios en animales han mostrado algún efecto adverso y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. D Estudios adecuados y bien controlados o estudios observacionales en mujeres embarazadas han demostrado algún riesgo para el feto; sin embargo, los beneficios del tratamiento son superiores a los riesgos potenciales. X Estudios adecuados y bien controlados o estudios observacionales en animales o en mujeres embarazadas han demostrado que producen anormalidades fetales. El uso de estos productos está contraindicado en las mujeres embarazadas. Contraindicado D • Contraindica el uso de estos fármacos durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, aconsejando evitarlos durante toda la gestación, ya que tampoco está garantizada su seguridad durante el primer trimestre. • Reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad fetal y neonatal • Los oligohidramnios pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas • Efectos adversos potenciales neonatales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y la muerte
- 19. IECA (Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina)
- 20. IECA Mecanismo de acción
- 21. IECA Efectos Farmacológicos IECA Disminuye la presión sanguínea Mejora la natriuresis Incrementa [bradicinina] ↑ liberación de renina ↑ Tasa de formación de Agt I
- 22. IECA Efectos Farmacológicos • Vasoconstricci ón • Estimulación simpática • Liberación de aldosterona • Liberación de ADH • Hipertrofia • Proliferación • Fibrosis • Estrés oxidativo • Vasodilatación • Liberación de óxido nitrico • Antihipertrofia • Antiproliferativ o • Antifibrótico • Antitrombótico • Disminuye las arritmias • Incremento de la contractibilidad • Hipetrofia • Fibrosis • Apoptosis • Activación del NF-kappaB • Inducción de MCP-1, IL-6, TNF-alfa, ICAM-1, PAI-1 • Vasodilatación • Función endotelial • Antihipertrofia • Antifibrótico • Antitrombótico
- 23. Efectos fisiológicos principales de la AngII.
- 25. IECA Clasificasión Abs Biod. Cmaxp T1/2 Elimina Potencia Captopril VO/rápida 75% ↓Alimen 25-30% 01h 2h Renal 40-50% captopril Enalapril (pf) Enalaprilato VO/rápida EV (no absor) 60% = aliment. 01h 3-4h 1,3h 11h Renal enalapril enalaprilato Lisinopril VO/lenta variabl Incompleto 30% 7h 12h Renal inalterado Benozapril (pf) Benozaprilato VO/rápido Incompleto 37% 0,5-1h 1-2h 10-11h Renal Biliar Fosinopril (pf) Fosinoprilato VO/lenta Incompleta 36% 3h 11,5h Renal Biliar Trandolapril Trandolaprilato 10% 70% 4-10h 10h Renal 33% Heces 66% X 8X Quinalapril (pf) Quinalaprilo VO/rápida ↓60% alimentos 1h 2h 25h Renal 61% Heces 37% Ramiprilo (pf) Ramiprilato VO/rápida 1h 3h 50% Renal Moexipril Moexiprilato VO/incompleta 13% 1,5h 2-12h Perindopril (pf) Perindoprilato 75% 35% 3-10h 30-120h
- 26. IECA Efectos Adversos Hipotensión Tos Glucosuria Disgeusia Angioedema Hiperpotasemia Falla renal aguda Rash Neutropenia Anemia Hepatotoxicidad
- 27. IECA Indicaciones Terapéuticos Hipertensión Arterial Insuficiencia Cardiaca IAM (primeras 36h) Nefroprotector Protección Cardiovascular
- 28. IECA Contraindicaciones Absolutas Insuficiencia renal Estenosis de la arteria renal bilateral Embarazo Historia de edema angioneurótico Hipotensión previa Alergia Debe suspenderse en caso de Sospecha o diagnóstico de embarazo Si el potasio aumenta >6 mEq/L Si la creatinina aumenta sobre el 30% El riesgo de hipotensión y disfunción renal aumenta con dosis elevadas en pacientes de edad avanzada o con severa IC, en personas con altas dosis de diuréticos, con disfunción renal e hiponatremia.
- 29. IECA Embarazo Clasificación de la FDA de categorías de riesgo en el embarazo Categorí a Descripción A Estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas no han mostrado un riesgo aumentado de anormalidades fetales. B Estudios en animales han mostrado que no existe evidencia de daño al feto. Sin embargo no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. C Estudios en animales han mostrado algún efecto adverso y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. D Estudios adecuados y bien controlados o estudios observacionales en mujeres embarazadas han demostrado algún riesgo para el feto; sin embargo, los beneficios del tratamiento son superiores a los riesgos potenciales. X Estudios adecuados y bien controlados o estudios observacionales en animales o en mujeres embarazadas han demostrado que producen anormalidades fetales. El uso de estos productos está contraindicado en las mujeres embarazadas. Contraindicado D • Contraindica el uso de estos fármacos durante el segundo y tercer trimestre del embarazo, aconsejando evitarlos durante toda la gestación, ya que tampoco está garantizada su seguridad durante el primer trimestre. • Reduce la función renal fetal y aumenta la morbilidad fetal y neonatal • Los oligohidramnios pueden estar asociados con hipoplasia pulmonar fetal y deformaciones esqueléticas • Efectos adversos potenciales neonatales incluyen hipoplasia craneal, anuria, hipotensión, insuficiencia renal y la muerte
- 30. ARA II (Bloqueadores de los receptores Ang II)
- 32. ARA II Mecanismo de acción
- 33. ARA II Mecanismo de acción • Vasoconstricci ón • Estimulación simpática • Liberación de aldosterona • Liberación de ADH • Hipertrofia • Proliferación • Fibrosis • Estrés oxidativo • Vasodilatación • Liberación de óxido nitrico • Antihipertrofia • Antiproliferativ o • Antifibrótico • Antitrombótico • Disminuye las arritmias • Vasodilatación • Función endotelial • Antihipertrofia • Antifibrótico • Antitrombótico
- 34. ARA II Mecanismo de acción Bloqueo de AT1 provocará: Ang II estimule AT2. ↑ Formación Ang-(1-7) AT2 Mas • Vasodilatación • Función endotelial • Antihipertrofia • Antifibrótico • Antitrombótico
- 35. Efectos terapéuticos beneficiosos de la inhibición del sistema renina-angiotensina Prevención Fibrosis Hipertensión, fibrilación atrial, ateroesclerosis e hipertrofia del miocardio. Ateroesclerosis Microalbuminuria y proteinuria Protección Disminución del estrés oxidativo y la inflamación Disminución de remodelación del miocardio Neuro protección Progresión de la nefroesclerosis Recuperación --- Mejoramiento de la función endotelial y cardiaca Mejoramiento de la función neurovascular Mejoramiento de la tasa de filtración glomerular
- 36. Acción de la Angiotensina II en los receptores AT1
- 37. Acción de la Angiotensina II en los receptores AT2
- 40. ARA II FARMACOCINÉTICA A Absorción D Distribución M Metabolismo E Eliminación Losartán F = 33%, los alimentos ralentizan la absorción y disminuyen la Cmax en un 10% Vd = 34 L; 99% unido a proteínas 14% hígado, sustrato CYP2C9 y CYP3A4/5 Renal es del 35% y la fecal es del 60%, V1/2 2 h (6-9 h para el metab activo, ácido 5- carboxílico) Valsartán F = 25%, los alimentos no afectan la absorción Vd = 317 L; 95% unido a proteínas Metabolismo hepático mínimo Renal es del 7-13% y biliar es del 89%, V1/2 de 6-9 h. Irbesartán F = 25%, los alimentos no afectan la absorción Vd = 53-93 L; 90% unido a proteínas Sustrato menor de CYP2C9. Inhibidor moderado de CYP2C8 y CYP2C9 Renal 20%, fecal 80%, V1/2 de 11-15 h. Candesartán F = 25%, los alimentos no afectan la absorción Vd = 0.13 L; >99% unido a proteínas Bioactivado durante la absorción mediante hidrólisis de éster dentro de la pared intestinal a candesartán Renal 33%, fecal 67%, V1/2 de 5-10 h (metabolito) Olmesartán F = 26%, los alimentos no afectan la absorción Vd = 17 L; 99% unido a proteínas Pared intestinal; no a través de CYP Renal 35-50%, V1/2 de 3 h
- 41. ARA II FARMACOCINÉTICA Ajuste de dosis hepática Ajuste de dosis renal Categoría de embarazo Lactancia Contraindicaciones Losartán Dosis inicial, 25 mg por vía oral al día, máximo 100 mg/día No requerido C (1° trimestre), D (2°y3° trimestre) No recomendado Hipersensibilidad al losartán u otros ARA II, embarazo Valsartán No requerido No requerido D Sopesar riesgos y beneficios Hipersensibilidad, embarazo Irbesartán No requerido Hemodiálisis, dosis inicial de 75 mg VO/24h C (1° trimestre), D (2°y3° trimestre) Sopesar riesgos y beneficios Hipersensibilidad, embarazo Candesartán Disminuir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada CrCl 15-60 ml/min, 8 mg por vía oral al día D Sopesar riesgos y beneficios Hipersensibilidad, embarazo Olmesartán No requerido No necesario, utilizar con precaución con CrCl <20 ml/min D Sopesar riesgos y beneficios Hipersensibilidad a olmesartán u otros ARA II, embarazo, uso concomitante con aliskiren en pacientes con DM
- 42. ARA II Indicaciones Terapéuticos Hipertensión Arterial Insuficiencia Cardiaca Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular Nefropatía diabética
- 43. ARA II Efectos Adversos Hipotensión Hiperpotasemia Falla renal aguda Anorexia Dolor de espalda Estreñimiento Mareos Dispepsia Dolor en las piernas Calambres musculares Náuseas Nefrotoxicidad Rash Taquicardia Tos Dolor de cabeza Rabdomiólisis Hepatotoxicidad Defectos de nacimiento Angioedema Menos común (1-10%) Común (>10%) Raro pero grave (<1%)
- 44. ARA II Parámetros de monitoreo de toxicidad Signos/síntomas de edema periférico Controles electrolíticos basales y periódicos Pruebas de función renal Proteínas en orina
- 45. BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO
- 46. BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO Dihidropiridinas No dihidropiridinas Amlodipino Nicardipino Nifedipino Nisoldipino Barnidipino Lacidipino Lercanidipino Manidipino Nisoldipino Nitrendipino Nimodipino Benzodiazepina Fenilalquilamina Diltiazen Verapamilo
- 47. BLOQUEADORES CANAL Ca+ Química
- 48. BLOQUEADORES CANAL Ca+ Mecanismo de acción
- 50. BLOQUEADORES CANAL Ca+ Mecanismo de acción
- 52. BLOQUEADORES CANAL Ca+ Efectos CV comparativos CLASE DE MEDICAMENTO: EJEMPLO VASODILATACIÓN ↓ CONTRACTILIDAD CARDIACA ↓ AUTOMATISMO (NODO SA) ↓ CONDUCCIÓN (NODO AV) Fenilalquilamina: Verapamilo 4 4 5 5 Benzotiazepina: Diltiazem 3 2 5 4 Dihidropiridina: Amlodipino 5 1 1 0 Los efectos relativos se cuantifican desde sin efecto (0) hasta notable (5).
- 53. BLOQUEADORES CANAL Ca+ Efectos Fármaco Contractibilidad Frecuencia cardíaca Selectividad vasos/corazón Verapamilo ↓↓ ↓↓ 1 Diltiazem ↓↓ ↓ 1 Nifedipino ↓ ↑↑ 10 Amlodipino ▬ ▬ 10 Nitrendipino ↓ ↑ 100 Nicardipino ▬ ↑ 100 Isradipino ▬ ▬ 100 Felodipino ▬ ▬ 100 Nisoldipino ▬ ▬ 1000 Modificado de Messerli y McLoughlin, 1993 y de Opie et al., 2005.
- 54. Efectos Adversos Palpitaci ones Hipoten sión Enrojeci miento Edema en pies y tobillo Fatiga Vértig o Cefal eas Somn olenci as Náuseas Dispepsia Xerostomía Hiperplasia gingival Diltiazen Verapamilo Bradicar dia Bloqueo AV Edema periférico Rash Hipertransamin asemia BLOQUEADORES CANAL Ca+
- 55. Indicaciones Terapéuticos BLOQUEADORES CANAL Ca+ Angina de pecho Hipertensión arterial (amlodipino) Arritmias cardiacas (verapamilo) Protección renal Vasodilatador cerebral (nimodipino)
- 56. Embarazo Clasificación de la FDA de categorías de riesgo en el embarazo Categorí a Descripción A Estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas no han mostrado un riesgo aumentado de anormalidades fetales. B Estudios en animales han mostrado que no existe evidencia de daño al feto. Sin embargo no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. C Estudios en animales han mostrado algún efecto adverso y no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. D Estudios adecuados y bien controlados o estudios observacionales en mujeres embarazadas han demostrado algún riesgo para el feto; sin embargo, los beneficios del tratamiento son superiores a los riesgos potenciales. X Estudios adecuados y bien controlados o estudios observacionales en animales o en mujeres embarazadas han demostrado que producen anormalidades fetales. El uso de estos productos está contraindicado en las mujeres embarazadas. C La mayor parte de las dihidropiridinas (amlodipino, felodipino, nicardipino, nimodipino, nitrendipino, lercanidipino, nifedipino), el verapamilo y el diltiazem forman parte de la categoría C de la FDA (Food and Drug Administration; la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos). El uso de estos principios activos durante el embarazo solo se aconseja cuando no haya otra alternativa más segura y los beneficios superen los posibles riesgos. Dentro del grupo de dihidropiridinas existen principios activos con los que no se han realizado estudios en humanos, como son barnidipino, lacidipino, manidipino y nisoldipino. BLOQUEADORES CANAL Ca+
- 57. Lactancia BLOQUEADORES CANAL Ca+ Se desconoce si algunos BBC se excretan con la leche materna y las posibles consecuencias de su uso para el lactante, por lo que se recomienda no utilizarlos. Son los siguientes: amlodipino, lacidipino, nicardipino, nitrendipino, lacidipino y manidipino. Otros BBC, como barnidipino, felodipino, nimodipino y nisoldipino, se excretan en la leche materna y no se aconseja su uso durante la lactancia. En cambio, nifedipino, diltiazem y verapamilo, aunque se excretan en la leche materna a bajas concentraciones, parecen presentar poco riesgo en el lactante, y la Asociación Americana de Pediatría considera su uso compatible con la lactancia.