Se sustituye manual tarifario 2023 Manual Tarifario 2024.pdf
Genética en apnea obstructiva del sueño
1. GENÉTICA EN APNEA
OBSTRUCTIVA DEL
SUEÑO
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE SINALOA
HOSPITAL CIVIL DE CULIACAN
CENTRO DE INVESTIGACIÓN Y DOCENCIA EN CIENCIAS DE LA SALUD
OTORRINOLARINGOLOGÍA Y CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLO
DR. ANGEL CASTRO URQUIZO
R1 ORL
CULIACAN SINALOA
FEBRERO 2017
3. Definición fenotípica de SAOS
AHI usado para definir el fenotipo
Relación familiar mas fuerte en
pacientes con AHÍ > 15 +
somnolencia diurna
Redline S, Tishler PV, Tosteson TD, et al. The familial
aggregation of obstructive sleep apnea. Ameri J Respir Crit Care
Med 1995;151(3 Pt. 1):682-687.
• Falta aclarar las variables
en PSG que identifiquen
fenotipos específicos
• Fenotipos deben ser
factibles para una gran
población
4. Fenotipos intermedios
SAOS síndrome
complejo identificación
de genes que determinen
la vía causal
Genes específicos Interacción con factores
de riesgo
FR fuertes Obesidad,
hombres
Bases genéticas
independientes de
obesidad
6. Obesidad y distribución grasa
Obesidad aumenta riesgo de 2 a 10 veces (mas asociado en mediana
edad)
Deposición grasa almohadillas grasas
parafaringeas
Propensión a
desaturar
leptina
En tórax y abdomen
7. Obesidad y distribución grasa
Herencia de fenotipos como obesidad, IMC, grosor de piel, distribución grasa, niveles de
leptina 40-70%
Obesidad de establecimiento rápido se ha atribuido a mutación de 6 genes que influyen en:
Vias melanocortina-leptina
Receptor Melanocortina 4 (30% Niños, 0,5% adultos)
Leptina
Receptor leptina
Propiomelanocortina
Tropomiosina kinasa B
8. Morfología Craneofacial
Predispone a SAHOS al reducir la permeabilidad.
Reducción en dimensión antero-posterior de base de cráneo
Reducción de Angulo nasion-silla-basion
Reducción espacios en VAS
Hioides inferior
Paladar blando elongado
Macroglosia
Hipertrofia adenoamigdalina
Dimensión vertical aumentada, desproporción
Retrognatia, micrognatia
15. Síndromes genéticos: paladar hendido
Dimensión AP faríngea estrecha
Hioides inferiorizado
Posterior a Qx
Úvula elongada
16. Síndromes genéticos: Hipoplasia
mandibularGoldenhar
• Oculoauriculovertebral
• Anomalía vertebral
• Quiste dermoide
• Malf. auriculares
• Anomalías VA
• AD o AR
Pierre- Robín
• Mandíbula pequeña
• Lengua y paladar hacia
atrás
• Micrognatia
• Paladar hendido
Treacher Collins
• Retrognatia
• Hipoplasia mandibular,
zygomatica
• Paladar hendido
• Coloboma
• Malf. Auriculares
• SNHL
• AD TCOF1
17. Síndromes genéticos: Hipertrofia lingual
Sx. Beckwith-Wiedemann
IGF2
Lengua inusualmente grande
Nariz pequeña
Anomalía umbilical
Tumores renales, organomegalias
Se presenta también en mucopolisacaridosis
18. Patrones de control ventilatorio
Quimiosensibilidad
Estimulación neuronal Dilatadores
Insuficiente
durante el
sueño
Ventilación
vigorosa
Ciclos hiperventilación -
hipoventilación
Respiración
periódica (CS)
Reducción en
control químico Hipocapnia
19. Patrones de control ventilatorio
Estudio en ratones han identificado genes que influyen en el control ventilatorio,
tiempo respiratorio, frecuencia, quimiosensibilidad, respuesta ventilatoria, etc
Genes que miden hipoxia
Genes endotelina desarrollo craneofacial
Genes reguladores de migración de cresta neural
Mutación PHOX2B hipoventilación central congénita
20. Patrones de control ventilatorio
• Respuesta ventilatoria que influye en el estado
• Manejo químicoFenotipos heredados
que influyen en SAHOS
• Umbral a diferentes respuesta ventilatorias(sueño/estrés)
• Patrones ventilatorios y propensidad a oscilaciones del
sueño
Otros
21. Patrones de control ventilatorio
Diferencias en poblaciones adaptadas a alturas.
Anormalidades en respuesta ventilatoria hipoxia/hipercapnia EPOC,
asma, falla respiratoria inexplicada.
22. Control del sueño y ritmo circadiano
Experimentos en perros y roedores identificaron Déficit
de orexinas(hipocreatinas)
Relacionadas a narcolepsia
Niveles altos relacionados a insomnio
23. Control del sueño y ritmo circadiano
Mutación en orexinas o
receptores relevantes en
SAOS
Excitación y tono muscular
Comportamiento del
sistema respiratorio
Rol en homeostasis
energética regulación
alimenticia Control de
apetito
Orexina reducida en SAOS
Cromosoma 6 (orexin-2
receptor)
24. Agregación familiar en SAOS
Evidencia muestra
agregación familiar de
AHI y síntomas de SAOS
Ronquidos,
somnolencia, apnea
Ronquidos 1 de los
padres (triple)
Ambos (cuadruple)
SAHOS 22-48%
heredable
Mas comúnmente afecta
a múltiples miembros
25. Agregación familiar en SAHOS
Co-agregación de SAOS con SMSL
Miembros de los familiares braquicefalia
-VA estrecha, respuesta ventilatoria a hipoxia disminuida
-Ambos desordenes comparten predisposición genética
26. Análisis genético
Gran numero de genes encontrados en rasgos de:
-Obesidad
-Estructuras craneofaciales
-Control ventilatorio
• Apolipoprotein E (APOE)
• Angiotensin converting enzyme (ACE)
• Serotoninergic pathways
• Leptin pathways.
27.
28. Estudio genético molecular
Apolipoprotein E (APOE)
• Gen e4 APOE
• Cromosoma 19
• Alzheimer, enf. CV
• Factor inducible de hipoxia 3
Angiotensin II Converting
Enzyme
• Gen ACE
• AIIvasoconstrictor
• Act. Aferente de cuerpo
carotideo (control ventilatorio)
29. Estudio genético molecular
Serotoninergic Pathways
• Receptores 5-HT cuerpo
carotideo, tronco quimio
recepción(control ventilatorio)
• SLC6A4, HTR2A, HTR2C
Leptin Signaling
• Regula apetito, gasto energético
• Regula peso y control
ventilatorio
• Propiomelanocortina
melanocortina En respuesta a
hipercapnia efectos de leptina
30. Retos en el estudio de la genética de
SAHOS
AHI medida mas usada en estudios genéticos de SAHOS
Distinguir predominancia de eventos centrales mecanismos neurales roles
que influyen directamente en colapso.
Estudios demuestran herencia del AHÍ entre 35% - 40%
El 35% de la variancia genética en AHI se comparte con determinantes del peso
corporal
31. Principles and Practice of Sleep Medicine, 5th Edition, by Meir H. Kryger, MD,
FRCPC, Thomas Roth, PhD, and William C. Dement, MD
Notas del editor
1172
OSAH– apnea hipopnea obstructiva del sueño
Grasa central
AHÍ: índice apnea hipopnea
OSAH is a complex syndrome identifying genes
that determine intermediate phenotypes that are on a
causal pathway leading to OSAH is one way to study it.
La obesidad no puede separarse de la genetica
4 productos intermedios primarios en cual los genes incrementan la succeptibilidada al SAHOS
Torax abomden: aumenta trabajo ventilatorio , hipoventilación, reduce volumen pumonar, reduce tracción parénquima de traquea, VA colapsable.
Leptina influye en control ventilatorio
Influyen en alteraciones del apetito y distribución de grasa
Sensibilidad de insulina, función de catecolaminas
Relatives of patients with OSAH have been shown
by cephalometry to have a more retropositioned mandible
and smaller posterior superior airway space compared to
normative data.
In the Cleveland Family Study, both
hard tissue (e.g., head form, intermaxillary length) and soft
tissue (e.g., soft palate length, tongue volume) factors predicted
the AHI level in European Americans
Basion: margen anterior foramen magno
Braqui: alto riesgo saos en blancos, no pasa en negros
Msx: home box
Further understanding of
homeobox genes and genes controlling growth factors
might contribute to our clarifying the origins of craniofacial
dysmorphisms found in OSAH.
Y pueden dar SMSL
Estan asociados con hipoplasia maxilar.
mutations in fi broblast growth factor receptor (FGFR)
Desplaza paladar
Tutankamon lo padecia
Puede desarrollarse en procedimientos como: sphincter pharyngoplasty, Pharyngeal fla´, Velopharyngeal ring ligation procedure.
DESPLAZA BASE DE LENGUA HACIA ATRÁS
Boca de pescaso-- TC
Sx hunter, hurley
1185dilatadora(musculos dilatadores)
Drive ventilatory aumentado o disminuido
During the nadir of this
cycling, reduction in chemical drive due to hypocapnia
can reduce neural output to upper airway muscles to
a level below the threshold required to keep the airway
open.
HCC– sx ondina– fallo SN autónomo de la respiracion
Variabilidad en la población en repuestas ventilatorias neuromusculares pueden influir en SAHOS y pueden ser heradados.
Estado(sleep-wake)
Manejo quimico: respuesta a hipoxia o hipercapnia
Diferencias en patrones ventilatorios/sensibilidad a hipoxia
Se ha encontrado en familiares de primer grado: anormalidades en respuesta vent. Hip
En saos no se han identificado
Proteinas , 2 polipéptidos ligados por 2 proteínas G identificadas en el cerebro
Influyen en el ciclo circadiano, metabolismo, etc
Orexina---- promueve estado de vigiliar
Variaciones genetias que disreglan el ciclo vigilia .---- saos
Influyen en neuronas del centro respiratorios
These studies have provided clear evidence
that a positive family history of OSAH is an important risk
factor for an elevated AHI and for associated symptoms
such as snoring, daytime sleepiness, and apneas.,
The prevalence of objectively measured OSAH among
first-degree relatives of OSAH probands has been reported
to vary from 22% to 84%.2,24,72,73,75
OSAH has been described as occurring more commonly
as a multiplex (affecting at least two members) than as a
simplex (occurring in a single family member) disorder.
Predisposicion por control ventilartorio y estructural anatómico.
The demonstration of widespread serotoninergic
brainstem abnormalities in SIDS victims,85 and the
putative role of this pathway in respiratory drive, suggests
an interesting biological basis for the potential genetic link
between these disorders that might involve ventilatory
mechanisms.
The
familial aggregation of appropriately age-adjusted AHI
values suggests that common risk factors might influence
OSAH susceptibility in children and adults. Although
hypertrophy of the tonsils is a major risk factor for childhood
OSAH, children of OSAH probands more often have
residual OSAH after tonsillectomy compared to the offspring
of adults without OSAH,86 suggesting the importance
of underlying genetic susceptibility as a determinant
of treatment response.
1188
FIH3 gen cercano a APOE
Asociacion sahos y HAS,
Research on animals suggests
that serotoninergic neurotransmission, through peripheral
actions at the level of the carotid body or hypoglossal
nerve, or centrally, at medullary respiratory control centers,
influences a wide range of functions relevant to OSAH,
including upper airway reflexes, ventilation, and arousal,
as well as sleep–wake cycling.
FR para saos y SMSL
SLC6A4, HTR2A, HTR2C– asociados a saos
Thus, hypothalamic and pituitary pathways
involved in leptin signaling may be important in influencing
ventilatory control as well as obesity phenotypes relevant
to OSAH.
Thus, a majority of
the genetic variance for the AHI is likely due to the influence
of genes that influence other pathways, including
those that influence craniofacial structure, ventilatory
control, and possibly sleep–wake patterns.
Clinicians should ask about
sleep apnea symptoms in family members. Children
who have undergone tonsillectomy for snoring who
are the offspring of persons with sleep apnea may be
at increased risk for recurrent sleep apnea, and
careful monitoring of these children may be
indicated.