Respuesta inmune (innata y adquirida) en Covid-19, posibilidades de reinfección y autoinmunidad asociada a la infección por SARS-CoV-2

3. 1. Infección viral. Mecanismos de defensa
poco conocidos, excepto por ingreso celular
y replicación de SARS-CoV-2, por
interacción proteína-S-ACE2. La mayoría de
pacientes resuelve esta fase sin secuelas.
2. Respuesta inmune paradójica. En quienes
progresan (20%). Respuesta inmune innata
deficiente (escaso IFN I y III; leucopenia; alta
síntesis de quemoquinas). Respuesta
inmune adaptativa exagerada. Síndrome de
tormenta de citoquinas variable (leve a
severo).
3. Actividad pro-coagulante. Inflamatoria y
autoinmune.
4. Daño tisular. Principalmente en pulmón,
pero otros órganos también; en función de la
intensidad de la tormenta de citoquinas y de
la expresión tisular de ACE2.
Sinopsis Traslacional de la COVID-19
Rodríguez Y, et al. Autoinflammatory and autoimmune conditions at the crossroad of COVID-19.
J Autoimmun. 2020;102506. doi:10.1016/j.jaut.2020.102506

4. Respuesta Immune Innata en COVID-19
Diana Marcela Monsalve, Ph.D

5. Sokolowska M, et al., Allergy. June 2020
Ingreso de SARS-CoV-2 y activación de la inmunidad innata

6. Alteración de la respuesta del IFN contra SARS-CoV-2
Blanco-Melo, et al., Cell. Mayo 2020
Chu H, et al., Clin Infect Dis. Abril 2020
SARS-CoV-2 inhibe IRF3,
IRF7 y STAT1.
Débil respuesta de IFN

7. Célulasepitelialesbronquialeshumanas
Limitada respuesta de
IFN tipo I y III, fuerte
respuesta inflamatoria
y quimiotáctica
(CCL20, CXCL1, IL-1B,
IL-6, CXCL3, CXCL5,
CXCL6, CXCL2,
CXCL16 y TNF)
Blanco-Melo, et al., Cell. Mayo 2020
Ziegler C. et al., Cell. Mayo 2020
IFN induce la expresión de ACE2
Alteración de la respuesta del IFN contra SARS-CoV-2

8. Nivelesdecitoquinasyquimioquinasensuero
Significativo
incremento de:
CXCL9 y CXCL16:
LT y NK
CCL8 y CCL2:
monocitos/macrófagos
CXCL8: Neutrófilos
Blanco-Melo, et al., Cell. Mayo 2020
Inducción de citoquinas y quimioquinas

9. • Altos niveles de IL-1β, IFNγ,
CXCL10, y CCL2 - activación
de la respuesta Th1.
• Pacientes UCI: CSF, IP-10,
MCP1, MIP1α, IL-2, IL-7, IL-
10, CXCL10, CCL2, IL-1β,
TNFα e IL6.
• Incremento de citoquinas
respuesta Th2: IL-4 e IL-10.
Mangalmurti N, et al., Immunity. Junio 2020
Zhang C, et al., Int. J. Antimicrob. Agents. Mayo 2020
Rodríguez Y, et al., J Autoimmun. Junio 2020
ARDS
Síndrome de tormenta de citoquinas
Inflamación sistémica
incontrolable
Inestabilidad
hemodinámica
Disfunción multi-
orgánica
Muerte

10. Actividad de los Monocitos/Macrófagos en COVID-19
Liao M, et al. Nat Med . Mayo 2020
Zhou Y, et al., Natl Sci. Rev. Marzo 2020
BALF
CCL2 y CCL7
Monocitos
CD14+ CD16+
IL-6
Pacientes
severos UCI

11. Poblaciones CD169+
Mx Post-mortem de bazo y ganglios
Macrófagos
CD68+ NP+
Daño agudo riñón
Mx Post-mortem
Chen Y, et al., medRxiv. Marzo 2020
Merad M, et al., Nat Rev Immunol. Mayo 2020
Actividad de los Monocitos/Macrófagos en COVID-19
Contribuir tormenta de citoquinas

12. Zhou, Z. et al., Cell Host Microbe. Marzo 2020
Wang D. et al., JAMA. Feb 2020
Células inmunes en BALF
Papel de las células dendríticas y neutrófilos
Autopsia pulmón
pacientes COVID-19
- infiltración de neutrófilos en los capilares
pulmonares
- Capilaritis aguda.
- extravasación de neutrófilos en el
espacio alveolar
- Mucositis neutrofílica.
Barnes BJ. Et al., J Exp Med. Junio 2020

13. Trampas extracelulares de neutrófilos en COVID-19
Neutrofilia
Protasio Vera F, et al., medRxiv 2020

14. ARDS
Altos niveles de NETs en
plasma
Neutrófilos sensibilizados
Adrover J.M, et al, Nat. Immunol. Feb 2020
Zuo Y, et al., medRxiv. Abril 2020
Mao Y, et al., MedRxiv. Marzo 2020
Correlaciona con severidad
y mortalidad
Mucosidad
Secreciones dificultan
intercambio de gases.
Excesiva formación de
NETs con EN hacen moco
más espeso
Dificultad respiratoria - Moco
espeso facilita colonización de
bacterias
Actividad de los NETs en COVID-19
NETs y severidad

15. Trombosis
Tormenta de
citoquinas
Niveles de NETs
asocian con los
niveles de trombina
Altos niveles de NETs
forman microtrombos
Oclusión de vasos
pequeños – daño pulmón,
corazón y riñón.
IL1β, IL2, IL6, IL7, IL8, IL10,
IL17, IFNγ, MCP1, G-CSF,
TNFα
Quimioatrayentes y
activación de neutrófilos
NETs inducen a
macrófagos a producir
IL1β – loop señalización
incontrolable
Barnes BJ. Et al., J Exp Med. Junio 2020
Mehta P., et al., Lancet. Mayo 2020
Actividad de los NETs en COVID-19
Activación por contacto
Histonas NETs – Fosfolípidos
plaquetas
Histona NETs reconocidas por
los TLRs de las plaquetas
EN digiere la
antitrombina III y el
inhibidor del FT

16. Contribución de la hiperactividad de los monocitos y presencia de NETs
a la coagulación en COVID-19
Merad, M. et al., Nat Rev Immunol. Mayo 2020
Microtrombos en pulmones, piernas, manos, cerebro, corazón, hígado y riñones en pacientes COVID-19
El inicio de la coagulación inducida por inflamación está mediada por el Factor tisular.

17. Alteración en el número de eosinófilos
 Células pro-inflamatorias potentes - respuesta antiviral. No se conoce
su respuesta contra SARS-CoV-2.
 53% de los pacientes ingresados con COVID-19 presentaron
eosinopenia. 81% casos fatales.
 Marcador de mal pronóstico en pacientes COVID-19.
 Hipótesis eosinopenia:
Inhibición de la salida de los eosinófilos de la M.O
Bloqueo de la eosinófilopoyesis.
Disminución de receptores de quimioquinas.
Apoptosis.
Zhang JJ, et al., Allergy. Feb 2020
Du Y, et al., Am J Respir Crit Care Med. Junio 2020
Lindsley AW, J Allergy Clin Immunol. Abril 2020

18. Agotamiento de células NK en respuesta a SARS-CoV-2
 Disminución considerable en
el conteo de NK.
 Agotamiento funcional
(incremento de NKG2A)
correlaciona con la progresión
de la enfermedad.
Zheng M., et al., Cell. Mol. Immunol. Marzo 2020

19. • Existen otros receptores además de ACE2 que pueden ayudar al ingreso del virus (CD147).
• SARS-CoV-2 altera o disminuye la respuesta del IFN.
• COVID-19 presenta una fuerte respuesta inflamatoria y quimiotáctica (tormenta de citoquinas) asociada a la
severdidad de la enfermedad.
• Los monocitos/macrófagos juegan un papel principal en la tormenta de citoquinas mediante la producción de grandes
cantidades de citoquinas pro-inflamatorias. Ayudan a la actividad pro-coagulante en COVID-19.
• Incremento de CDs y colaboración en la producción de citoquinas pro-inflamatorias. No se conoce mecanismo exacto.
• Neutrofilia y presencia de NETs asociadas con alteración de moco, infecciones secundarias, formación de
microtrombos y tormenta de citoquinas.
• Presencia de eosinopenia sin conocimiento de su mecanismo contra SARS-CoV-2.
• Disminución del número de NK con sobre-expresión de NKG2A lo que conduce a su agotamiento.
INMUNIDAD INNATA EN COVID-19
CONCLUSIONES

20. Respuesta immune adaptativa en COVID-19
Yeny Acosta Ampudia, PhD

21. Gutierrez L. et al., Trends in Pharmacological Sciences. 2020 Jun 20;S0165-6147(20)30130-9
Inmunidad adaptativa en SARS-CoV-2

22. Respuesta inmune celular a SARS-CoV-2
Linfopenia, sobreactivación y agotamiento de células T
Vabret N. et al., Immunity. 2020 Jun 16;52(6):910-941

23. Alteración de linfocitos periféricos en COVID-19
Wang F. et al., J Infect Dis. 2020 May 11;221(11):1762-1769.
Linfopenia 72%
Disminución en células T CD4+, células T CD8+ y células B
Asociación con características clínicas y eficacia al tratamiento

24. Disminución de linfocitos T y severidad en COVID-19
El recuento de linfocitos podría constituir una marcador de mal pronostico en COVID-19
Correlación negativa entre linfocitos T y citoquinas
Diao B. et al., Front Immunol. 2020 May 1;11:827

25. Disminución de linfocitos T con la edad en COVID-19
Diao B. et al., Front Immunol. 2020 May 1;11:827
Un repertorio de células T más pequeño y restringido es más propenso al
fenotipo exhausto mediado por antígenos durante la infección viral crónica.

26. Activación de linfocitos T CD4 y CD8 en COVID-19
Mathew D. et al., bioRxiv. 2020 May 23;2020.05.20.106401
T CD8 T CD4
71
25
37

27. Fenotipo exhausto de linfocitos T en COVID-19
SARS-CoV-2 puede impulsar el fenotipo exhausto en las células T, particularmente en aquellos
individuos que requieren atención en UCI
Diao B. et al., Front Immunol. 2020 May 1;11:827 Zheng M. et al., Cell Mol Immunol. 2020 May;17(5):533-535

28.  La disminución de los linfocitos T CD4 y CD8 podría usarse como indicador para la predicción de la
gravedad y el pronóstico de pacientes con neumonía por COVID-19.
 Reducción dependiente de la edad en el número de células T de pacientes con COVID-19.
 La respuesta inmune celular a SARS-CoV-2 induce linfopenia, sobreactivación y agotamiento de células T.
En resumen…

29. Respuesta inmune humoral a SARS-CoV-2
Vabret N. et al., Immunity. 2020 Jun 16;52(6):910-941

30. Cinética de anticuerpos contra SARS-CoV-2
Guo L. et al., Clin Infect Dis. 2020 Mar 21;ciaa310
Ni L. et al., Immunity. 2020 Jun 16;52(6):971-977.e3
Los pacientes infectados podrían mantener sus cantidades de IgG, al menos durante 2 semanas
después del alta
85.4% 92.7% 77.9%

31. Reactividad cruzada de SARS-CoV-2
27.6 %26.5 % 90.5 %20 % 19.1 %N
Guo L. et al., Clin Infect Dis. 2020 Mar 21;ciaa310
Ng K. et al., bioRxiv. 2020. doi.org/10.1101/2020.05.14.095414
Reactividad cruzada con
SARS-CoV, pero no con
otros coronavirus

32. Wu F, et al., MedRxiv. 2020. /doi.org/10.1101/2020.03.30.20047365
Anticuerpos contra RBD, S1 y S2 se correlacionan con los NAbs en SARS-CoV-2

33. Wu F, et al., MedRxiv. 2020. /doi.org/10.1101/2020.03.30.20047365
Pacientes recuperados de edad avanzada y de mediana edad desarrollaron niveles
más altos de anticuerpos
Títulos de anticuerpos y edad en COVID-19

34. Respuesta humoral en pacientes asintomáticos y severos
Okba NMA, et al., Emerg Infect Dis. 2020 Jul;26(7):1478-1488.

35.  Anticuerpos específicos y anticuerpos neutralizantes frente a SARS-CoV-2 se detectan en sujetos
convalecientes de COVID-19.
 El título de anticuerpos se correlaciona con la edad y la severidad de la enfermedad .
 Durante el estado crónico de COVID-19, la respuesta innata inflamatoria excesiva y la repuesta inmune
adaptativa desregulada del huésped causan daño tisular tanto en el sitio de entrada del virus como a nivel
sistémico.
En resumen…

36. Reinfección por SARS-CoV-2
Carolina Ramírez-Santana, M.Sc, Ph.D

37. Li et al., 2020 J Med Virol doi: 10.1002/jmv.25952
Hoang et al., 2020 J Med Virol doi: 10.1002/jmv.26056.
Recomendaciones OMS
• Confinamiento de 14 días
• Alta médica tras 2 PCR negativas / 24h de diferencia
• 36/378 pacientes la mediana de la duración de ARN viral fue 53.5 días – máximo 83

38. • ARN viral prolongado en muestras respiratorias en casos graves en comparación con casos leves en un
estudio de cohorte retrospectivo de 96 pacientes.
• El 21.5 % de los pacientes chinos dados de alta COVID-19 con PCR negativa, tuvieron una prueba de
RT-PCR positiva posterior para SARS-CoV-2.
• Existe una tasa de falsos negativos que varía entre 12.5% hasta un 30 % en pruebas de RT-PCR para
SARS-CoV-2.
Wang et al., 2020 JAMA - J Am Med Assoc.;323(18)
Zheng et al., 2020 BMJ Apr 21;369: m1443.
Widders A et al., 2020 Infection, Disease & Healthdoi.org/10.1016/j.idh.2020.05.002
Corman et al., Euro Surveill. 2020; doi.org/10.2807/1560-7917
RT-PCR Positivas

39. Inicio de
los
síntomas
4-6
días
Pico
carga
viral
Aislamiento
de muestras
fecales
8-9
días
Aislamiento
del virus
18
días
33
días
7
Días
Seroconversió
n
Kang et al., J Med Virol. 2020 doi.org/10.1002/jmv.26114
Wölfel et al., Nature. 2020 doi.org/10.1038/s41586-020-2196-x
Chaturvedi et al., Disaster Med Public Health Prep 2020 Jun 24;1-7. doi: 10.1017/dmp.2020.216
•.
Temporalidad de SARS-CoV-2

40. Segunda seroconversión de IgM – SARS-CoV-2
43 días
Bentivegna et al., 2020 J Med Virol doi: 10.1002/jmv.26160.

41. Estudio KCDC
• De la supervisión de 790 contactos de los 285 casos re-positivos, no se encontró ningún caso que fuera
nuevo debido al contacto con los re-positivos.
• No hubo aislamiento del virus en cultivo celular de muestras respiratorias de 108 casos re-positivos.
• De los 23 casos re-positivos de los que se obtuvieron la primera y la segunda muestra de suero, 96%
tuvieron anticuerpos neutralizantes.
KCDC 19 May 2020 Findings from Investigation and Analysis of re-positive cases.

42. Enseñanzas de SARS-CoV
Cao et al., 2007 N Engl J Med 357;11

43. Mutantes de escape
Modificaciones en las posiciones 360, 479 y 487 de la proteína S
Sui et al., J Virol. 2005;79(10)

44. Tang et al., J Immunol 2011; 186:7264-7268
Memoria periférica B y T

45. Britton et al., Science 10.1126/science.abc6810 (2020)
Inmunidad de rebaño
hc= 60%
hc= 1 – 1/R0

46. PC-COVID19
Experimentos y discusión grupo PC-COVID19

47. CONCLUSIONES - REINFECCIÓN
• Existe evidencia de carga viral tras la resolución de los síntomas de COVID19.
• La severidad de la enfermedad y la inmunosupresión parece extender la duración de
la carga viral.
• No existe correlación entre la duración de carga viral y capacidad de infección.
• Es necesario tener memoria inmune de tipo B y T para evitar reinfección.
• Se requieren más estudios y tiempo para determinar si es posible o no la reinfección.

48. Autoinmunidad en COVID-19
Yhojan Rodríguez, M.D, Esp.

49. Enfermedades Neurológicas Autoinmunes
Síndrome de Guillain-Barré: 37

50. Enfermedades Neurológicas Autoinmunes
Síndrome de Guillain-Barré: 37
M: 12 H: 25Anosmia
Disgeusia
Linfopenia
HTA
DM2
Asma
Lopinavir + Ritonavir
Hidroxicloroquina
Azitromicina
IGIV
Plasmaferesis
Corticoides
Ghannam, et al. J Neurol. 2020
Rodríguez Y, et al. J Autoimmun.

51. Enfermedades Neurológicas Autoinmunes
Síndrome de Guillain-Barré
AIDP: 15
AMAN: 4
AMSAN: 5
Parálisis facial: 3
MFS: 3
Encefalitis de Bickerstaff: 1
AMAN
Ghannam, et al. J Neurol. 2020
Rodríguez Y, et al. J Autoimmun.

52. Enfermedades Neurológicas Autoinmunes
Síndrome de Guillain-Barré
Permeabilidad BHE
La inflamación puede comprometer la integridad de la barrera
hematoencefálica, y esto facilita la afectación de las estructuras nerviosas.
El virus puede acceder al sistema nervioso a través del neuroepitelio del
nervio olfativo y el bulbo olfatorio, o mediante el transporte axonal
retrógrado a través de otros nervios craneales
Costello, et al. Neurology, 2020; 10.1212

53. Enfermedades Neurológicas Autoinmunes
Síndrome de Guillain-Barré
Gangliósidos
La unión de las proteína Spike a las células respiratorias está mediada no solo por
los receptores ACE-2, sino también por la unión a las glucoproteínas y
gangliósidos que contienen ácido siálico en las superficies celulares.
Puede existir reactividad cruzada entre epítopos dentro del gangliósidos
contenidos en la proteína Spike y los residuos de azúcar característicos de los
glucolípidos del nervio periférico
Macrófagos
Los macrófagos que expresan receptores ACE2 pueden prolongar la inflamación
en el tejido nervioso.
Costello, et al. Neurology, 2020; 10.1212

54. Enfermedades Hematológicas Autoinmunes
Purpura trombocitopenia autoinmune: 12
M: 7 H:5
HTA
DM2
Enfermedad
coronaria
Arritmias
ERC
Hidroxicloroquina
Favipiravir
IGIV
Corticoides
Transfusión
Interferon-α
Rodríguez Y, et al. J Autoimmun.
2020;102506.

55. Enfermedades Hematológicas Autoinmunes
Purpura trombocitopenia autoinmune
Mimetismo molecular
Autoanticuerpos contra los antígenos de glucoproteína plaquetaria IIb / IIIa
o contra la glucoproteína V de la superficie plaquetaria
Activación SER
Interacción de plaquetas y virus a través de receptores de reconocimiento
de patógenos (PRR). Activación plaquetaria y al aclaramiento posterior por
el sistema reticuloendotelial.
Mayer, et al. Pediatr Res 1996;40(4):615
Taub JW, et al. Am J Hematol 19955;48(2):104–107.

56. Enfermedades Hematológicas Autoinmunes
Anemia Hemolítica: 9
M: 4 H:5
HTA
DM2
Enfermedad coronaria
Arritmias
ERC
Cirrosis
IGIV
Corticoides
Transfusión
Rituximab
Interferón-α
Hidroxicloroquina
Rodríguez Y, et al. J Autoimmun.

57. Enfermedades Hematológicas Autoinmunes
Anemia Hemolítica
Mimetismo molecular
En pacientes con COVID-19, pueden
expresarse autoanticuerpos contra
Ankyrina 1 (ANK-1) a partir de
similitudes entre esta proteína y la
proteína Spike
Se ha observado que ANK-1 comparte
un supuesto epítopo inmunogénico-
antigénico (aminoácidos LLLQY) con
una identidad del 100% con Spike
Angileri, et al. Br J Haematol, 2020; 10.1111/bjh.16883

58. Enfermedades Hematológicas Autoinmunes
Síndrome antifosfolipídico: 209
M: 148 H:36
HTA
DM2
Enfermedad
coronaria
ECV
Enfisema
Hidroxicloroquina
Ribavirina
Anticoagulación
Rodríguez Y, et al. J Autoimmun.
2020;102506.

59. Enfermedades Hematológicas Autoinmunes
Síndrome antifosfolipídico
Rauci, et al. Autoimmun Rev, 2020; 19(7):102572.

60. Vasculitis
Enfermedad de Kawasaki: 171
M: 78 H:93
Asma
Lupus
Sobrepeso
Hidroxicloroquina
Infliximab
ASA
Corticoides
IGVI
Rodríguez Y, et al. J Autoimmun.
2020;102506.

61. Vasculitis
Enfermedad de Kawasaki: 171
Se ha descrito una respuesta inmune innata temprana, asociado con un alto número de
neutrófilos y liberación de TNF, IL-1,e IL-6
Rodríguez Y, et al. J Autoimmun.
2020;102506.

62. GRACIAS!!!