Conferencia Dr Ortega Martell - Respuesta inmunológica al SARS-CoV-2 en la pandemia de COVID-19

1. Respuesta inmunológica
hacia el virus SARS-CoV-2 en
la pandemia de COVID-19
Dr. José Antonio Ortega Martell.
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
drortegamartell@prodigy.net.mx

2. Agenda
• El virus
• La respuesta
• La enfermedad

3. Agenda
• El virus
• La respuesta
• La enfermedad

4. Coronavirus:
SARS-CoV-2
COVID-19
SARS-CoV-2:
Severe Acute Respiratory Syndrome –
Coronavirus type 2
COVID-19:
Coronavirus Disease 2019

6. •Familia Coronaviridae: Alfa, Beta, Gamma, Delta
• (200) Infecciones: aves, mamíferos, humanos
• Resfriado común … SARS
• Humanos:
• 1965: B814, 229E, OC43
• 2003: SARS-CoV
• 2004: NL63
• 2005: HKU1
• 2012: MERS-CoV
• 2019: SARS-CoV-2

7. Filogenia
Pathogens 2020, 9, 231;1:14
Los virus mutan constantemente
al replicarse en las células y se
adaptan a nuevos hospederos

8. 15-30% de resfriados comunes
SARS-CoV = 9.6% (2002)
MERS-CoV = 34.4% (2012)
Letalidad:
+ 10,000,000 casos / + 500,000 def
Letalidad: 7% (2% - 16%)
https://multimedia.scmp.com/infographics/news/china/article/3075382/decoding-coronavirus-covid-19/index.html
SARS-CoV-2
¿?
B814

9. Annu. Rev. Virol. 2020. 7:2.1–2.19

10. Annu. Rev. Virol. 2020. 7:2.1–2.19
Factores ambientales

11. Annu. Rev. Virol. 2020. 7:2.1–2.19

12. Annu. Rev. Virol. 2020. 7:2.1–2.19
Estacionalidad de virus respiratorios

13. Transmisión de gotas respiratorias
◦ Temperatura y Humedad
Annu. Rev. Virol. 2020. 7:2.1–2.19

14. Annu. Rev. Virol. 2020. 7:2.1–2.19

15. Annu. Rev. Virol. 2020. 7:2.1–2.19
Aire seco g i transporte ciliar

16. Annu. Rev. Virol. 2020. 7:2.1–2.19

17. Annu. Rev. Virol. 2020. 7:2.1–2.19
Tips: i transmisión en invierno

18. SARS-CoV-2 COVID-19

19. Situación mundial:
19 de Marzo 2020
Situación mundial:
09 de Abril 2020
Situación mundial:
26 de Mayo 2020
Situación mundial:
17 de Junio 2020

20. Situación mundial:
24 de Junio 2020

21. Situación en México:
24 de Junio 2020

23. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/all.14364
◦ Datos actuales:
◦ 20% asintomáticos
◦ 60% leves – moderados
◦ 20% graves
◦ Evolución actual:
◦ 24% recuperados
◦ 70% hospital – cuarentena
◦ 6% defunciones (muy variable)
◦ Desconocido:
Clínica
sospechosa
sin Dx
Contacto
Asintomático
Asintomático
(portador)
¿ ?

24. May 6, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8259
Diagnóstico
Nasofaringe
BAL /esputo
IgM
IgG

25. • Enfermedades crónicas (HTAs, Dm, neumopatías, etc…)
• Inmunosenescencia (mayor inflamación, menor protección)
> 60 a
• Mayor exposición laboral
• Aumento de ACE2 (receptor para el SARS-CoV-2)
Masculino
• Mayor daño endotelial pulmonar, renal, sistémico
• Uso de ACEinh / ARB g h ACE2
HTAs
• Mayor daño endotelial g h HTAs
• Mayor daño renal, inmunosupresión
Diabetes
• Mayor riesgo de obesidad, HTAs, Diabetes mellitus
• Mayor riesgo de inflamación (Leptina, IL-1b, IL-6, TNF-a)
Obesidad
• Crónica: EPOC, Asma grave, HTAp…
• Mayor daño inflamatorio si no hay buen control
Neumopatía
• VIH / SIDA, IDP, CA / Qx…
• Variable dependiendo del grado de inmunosupresión
Inmunosupresión
Mayor riesgo

26. Estructura del
SARS-CoV-2
Estructurales:
Proteína S (espiga) (S1, S2)
Proteína E (envoltura)
Proteína M (membrana)
Proteína N (nucleocápside)
No estructurales:
NSP3 (proteasa) NSP9 (replicasa) NSP15
NSP5 (proteasa) NSP10 NSP16
NSP7 NSP12 (RdRP) (transferasa)
NSP8 NSP13 (helicasa)
(Accesorias)
Marco lectura:
ORF 1a, 1b, 3a, 6,
7a, 8, 10…
+ssRNA
DOI: 10.1056/NEJMcibr2007042

27. Diagnostic Microbiology & Infectious Disease (2020),https://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2020.115094
Mutaciones en RBD
hhh entrada

28. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/all.14364
Ciclo del
SARS-CoV-2
1. Entrada
2. Libera genoma
3. RNA polimerasa
4. Replicación RNA
5. Transcripción
6. Traducción
7. Ensamble
8. Exocitosis
9. Liberación

29. SARS-CoV-2
◦Proteína S
• Unión a ECA2 (ACE2)
(angiotensin converting enzyme
type 2)
• Activa enzima TMPRSS2
• Expone péptido fusión
 ECA2:
 Cambia a las
angiotensinas I y
II a péptidos
vasodilatadores
 Células
endoteliales,
neumocitos II
 Protección
pulmonar
https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30116-8 1

30. Aparato de Golgi:
• SARS-CoV-2: ccu cgg cgg gca
• Furina modifica proteína S
• Prot S modificada h entrada

31. Immunity (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002.
ProteínaECA2

32. J Inflamm (Lond). 2020 Jun 10;17:21
Transporte mucociliar efectivo
Epitelio sin daño: i ACE2
i diseminación, inmunidad P
Transporte mucociliar alterado
Epitelio con daño: h ACE2
h diseminación, h inflamación

33. Nat Rev Immunol. 2020 Jun 11;1-6

34. Nat Rev Immunol. 2020 Jun 11;1-6
◦ ACE2:
◦ Estrógenos
◦ i expresión
◦ TMPRSS2:
◦ Andrógenos
◦TLR7:
◦ Respuesta temprana
◦ h expresión en
◦ TLR7 g pDC g IFNa

35. Nat Rev Immunol. 2020 Jun 11;1-6
◦ Innata:
◦ i citocinas
◦ i quimiocinas
◦ Adaptativa:
◦ i Respuesta Ab
◦ i Hipermutación
somática
◦ i actividad Treg

36. Nat Rev Immunol. 2020 Jun 11;1-6
Consecuencias en COVID-19

37. NEnglJMed.2020Mar30
Protección DañoSARS-CoV-2:
• i ACE2
• h daño
ACEinh/ARB:
• h ACE2
• h Virus
• h daño
ACEinh/ARB:
• i Angio II
• i daño
DañovsProtección

38. Nat Rev Nephrol. 2020 Apr 3. doi: 10.1038/s41581-020-0279-4. [Epub ahead of print]
◦Hipótesis A: uso de inhibidores de SRA hhh entrada del virus

39. ◦Hipótesis B: uso de inhibidores de SRA iii el daño pulmonar
Nat Rev Nephrol. 2020 Apr 3. doi: 10.1038/s41581-020-0279-4. [Epub ahead of print]

40. Angiotensina
II
◦ Vasoconstricción
◦ Fibrosis
◦ Inflamación
◦ Trombosis
◦ Daño pulmonar
European Journal of Internal Medicine, https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.04.037

41. European Journal of Internal Medicine, https://doi.org/10.1016/j.ejim.2020.04.037
Niveles
normales
de ECA2
◦ SARS-CoV-2
◦ i ECA2
◦ i actividad
◦ h Angio II
◦ i Angio 1,7
◦ h Inflamación
◦ h Trombosis
Niveles
bajos de
ECA2
◦ SARS-CoV-2
◦ iii ECA2
◦ ii actividad
◦ hh Angio II
◦ ii Angio 1,7
◦ hh Inflamación
◦ hh Trombosis
Edad, HTAs,
Diabetes,
Cardiopatía

42. Cell (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.042.

43. ACSChem.Neurosci.2020,11,995−998
◦ACE2:
◦ Pulmón
◦ Cerebro
◦SARS-CoV-2:
◦ Neurotrópico
◦ Anosmia
◦ Disgeusia

44. ACS Chem. Neurosci. 2020, 11, 995−998
Viremia
Sistémico
Lámina
cribosa
SARS-CoV-2
ACE2

45. JAMA Neurol. doi:10.1001/jamaneurol.2020.2065
ECA2 en
cerebro
◦ Corteza motora
◦ Cíngulo posterior
◦ Ventrículos
◦ Substancia negra
◦ Giro temporal medio
◦ Bulbo olfatorio
◦ Núcleo dorsal motor (N.
Vago)

46. Allergy. 04 June 2020.
Receptores para SARS-CoV-2

47. Allergy. 04 June 2020.
Receptores para SARS-CoV-2

48. Allergy. 04 June 2020.
Receptores para SARS-CoV-2

49. Stem Cell Rev Rep. 2020 Apr 20. doi: 10.1007/s12015-020-09976-7. [Epub ahead of print]
◦ CD147 = Basigina (EMMPRIN)
◦ Inductor de metaloproteasas (MMP)

50. Int. J. Mol. Sci. 2014, 15, 17411-17441
CD147
◦ Induce metalo
proteinasas
◦ Activa Treg
◦ Favorece CA

51. https://doi.org/10.1101/2020.03.14.988345
SARS-CoV-2
Prot S CD147
Células Vero E6
(célula epitelial de riñón)

52. Allergy. 04 June 2020.

53. Agenda
• El virus
• La respuesta
• La enfermedad

54. Allergy.2020;00:1–11.
Infección
asintomática
Leve sin neumonía
RT-PCR negativa
pero IgG positiva
RT-PCR positiva
persistente
Neumonía con
síntomas leves
Inicio con diarrea
Neumonía en
paciente con EPOC
Neumonía en
paciente urticaria
Neumonía con
dermatitis atópica
Neumonía con
rinitis alérgica
Complicado con
neumonía bacteriana

55. Sistema inmunológico
Inmunidad innata Inmunidad adaptativa
Co-morbilidades
Epigenética
Tóxicos
Genética

56. Nat Rev Immunol. 2020 Apr 28. doi: 10.1038/s41577-020-0311-8. [Epub ahead of print]

57. Nat Rev Immunol. 2020 Apr 28. doi: 10.1038/s41577-020-0311-8. [Epub ahead of print]

58. Pediatr Allergy Immunol. 2020 May 2. doi: 10.1111/pai.13271. [Epub ahead of print]
Sala de
Urgencias
Hospital
Comunidad
Intubación
CID + falla
respiratoria
Neumonitis
fiebre alta
Faringitis
fiebre mod
Infección
asintomática
Sano no
infección
Inmunidad
adaptativa normal
Inmunidad adaptativa
excesiva

59. Dosis acumulada de
carga viral por # de
exposiciones a pacientes
infectados con SARS-
CoV-2
Equilibrio entre
inmunidad natural
(nIgM, nIgA, MBL)
favorece o no la
diseminación
La inmunidad natural
puede bloquear al virus
en vías aéreas superiores
(carga viral baja)
Pediatr Allergy Immunol. 2020 May 2. doi: 10.1111/pai.13271. [Epub ahead of print]

60. Immunity (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002.
Respuesta con IFN tipo I
(a, b) / III (l)

61. Cell Host Microbe. 2020 Jun 10;27(6):870-878.
• PRR:
• TLR4
• TLR8, 7, 3
• RIG-I, MDA5
• F. Nucleares:
• NF-kB
• IRF3, IRF7
• Interferones:
• Tipo I (a, b)
• Tipo III (l)
• Señalización:
• JAK1, TYK2
• STAT1,
STAT2
Antiviral
Inflamación

62. J Immmunol. 2020 Jun 3;ji2000513. doi: 10.4049/jimmunol.2000513.
Inflamasoma
◦ SARS-CoV-2:
◦ ORF3a
◦ ORF8b
◦ Prot E
◦ Desequilibrio Ca++/ K+
◦ Inflamasoma:
◦ Gasdermina D
◦ Piroptosis
◦ IL-1b / IL-18

63. Cell Host Microbe. 2020 Jun 10;27(6):870-878.
Interferón:
◦ Carga viral
◦ Tiempo de
respuesta
◦ Eliminación o
persistencia
◦ Control o
inflamación
◦ Leve - Grave

64. Cell Host Microbe. 2020 Jun 10;27(6):870-878.
◦ Uso terapéutico de IFN:
◦ Tipo I (a y b) =
◦ Tipo III (l) =
Nasal Inhalado Sistémico
Estado antiviral Pro-inflamatorio
Estado antiviral
Preventivo Fase Temprana Fase Tardía

65. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/all.14364
Carga viral
IgM
IgG
IgA

66. Comportamiento diferente en
pacientes asintomáticos o leves
vs graves
Pediatr Allergy Immunol. 2020 May 2. doi: 10.1111/pai.13271. [Epub ahead of print]

67. Carga viral elevada puede
sobrepasar inmunidad innata
normal y diseminar el virus a vías
aéreas inferiores
Carga viral baja puede
sobrepasar inmunidad innata
anormal y diseminar el virus a
vías aéreas inferiores
Ejercicio físico muy
intenso puede aumentar
la diseminación del virus
a vías aéreas inferiores
por respiraciones
profundas y disminución
de sIgA
Pediatr Allergy Immunol. 2020 May 2. doi: 10.1111/pai.13271. [Epub ahead of print]

68. Cell (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.016.
> 80 = 1:10
< 50 = 1:1000
Resistente
> 50
Grave
< 50

69. June 17, 2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2020283
3p21.31 rs11385942
SLC6A20 : expresión ACE2
CXCR6: R a-quimiocinas
CCR9: R b-quimiocinas
9q34.2 rs657152
Grupos sanguíneos :
O: Menor riesgo
A: Mayor riesgo

70. Susceptible vs Resistente
Cargaviral
Leve Moderado Grave
Co-morbilidades
Edad
LeveModeradoGrave

71. Contagio Sistema inmunológico sano Inflamación
S
E
ECA2 TMPRSS2
Infección:
Replicación
Piroptosis
Células:
Epitelio, Mf M1
Linfocitos T, NK
h IL-1b, DAMPs,
TLR, IFN-a, b, l
h IL-6, CCL2,
CCL3, IFN-g
Respuesta antiviral normal
Recuperación / memoria
Depuración:
Mf M1 M2
Linfocitos Tc
Linfocitos B
Linfocitos Treg
Control:
Ac neutralizantes (IgG)
Opsonización (Mf, NK)
Fagocitosis (virus)
Eferocitosis (células)
Linfocitos Tc
Linfocitos Treg, Mf M2
Evolución

72. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/all.14364

73. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/all.14364
Evolución: carga viral e inmunidad
◦ Alta carga viral (trabajadores de la salud), comorbilidades

74. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/all.14364

75. ¿Bacterias?
i inmunidad
Anemia
CID
Coagulopatía
Afectación
hepática
Renal
Pulmonar
Inflamación
Corazón
Sepsis viral
¿Bacterias?
Inflamación
Tormenta
https://www.aebm.org/comites-main/comite-de-calidad-gestion-seguridad-y-evidencia/743-covid-19-perspectiva-desde-el-laboratorio-cl%C3%ADnico.html

76. Factores de riesgo para COVID-19 Grave
Epidemiológico
• Edad > 55
• Obesidad
• Diabetes
• HTAs
• i inmunológica
Clínico
• FR > 24x´
• FC >125x´
• SatO2 < 90%
Laboratorio
• Linfopenia < 800
• Ferritina > 300
• Dímero D > 1000
cel/mL
mg/L
ng/mL
Carga viral + factores genéticos protección / susceptibilidad
Diagnostic Microbiology & Infectious Disease (2020),https://doi.org/10.1016/j.diagmicrobio.2020.115094

77. Agenda
• El virus
• La respuesta
• La enfermedad

78. RNA
SARS-CoV-2
ECA2 IFNAR
IFN-a (b)
Sensores:
TLR-3, TLR-7,
MDA5, RIG-I
F. nucleares:
IRF3, IRF7, NF-kB
Genes:
IFN-I (a, b)
IL-1b, IL-18, IL-33
IFN-a (b)
CinasasJAK1/TYK2
STAT1/STAT
2
F. nucleares
Genes:
ISR - ISGs
Proteínas:
IFIT, PARPs
Estado
antiviral
SARS-CoV-2
Mecanismos de
evasión
Inhiben producción de
IFN-a / IFN-b:
Nsp1, ORF4a, ORF5
Inhiben expresión de
genes inducidos IFN:
Nsp3, ORF3a, Prot M
Aumentan resistencia a
IFN-a / IFN-b:
Nsp3, ORF3a, Prot N
A
B
C
A
B
C

79. Contagio Disfunción inmunológica Inflamación
Tormenta citocinas
Coagulopatía
Inflamación crónica / inmunosupresión
HTAs
Diabetes
mellitus Obesidad
Neumopatía
VIH/Cáncer
Embarazo
S
E
ECA2 TMPRSS2
Interferones
(retraso):
Tipo I (a, b)
Tipo III (l)
Células
(alteraciones):
hh Mf M1
ii Treg
Daño endotelial
Daño alveolar
SNC
Ojos / piel
Corazón
Riñón / intestino
Hígado
Pulmón
Recuperación / Muerte
i Linfocitos NK,
i Linfocitos Tc
h IL-6 TNF-a,
IL-1b, CCL2…
Evolución
Respuesta antiviral anormal
Días 5 - 7

80. Respuesta
inmunológica
◦ Monocitos:
◦ h IL-1b, IL-6
◦ Inflamación
◦ Neutrófilos:
◦ h NETs, ROS…
◦ Linfocitos NK:
◦ Citotoxicidad
◦ (+) g exhaustos
◦ Linfocitos Th, Tc:
◦ (+) g exhaustos
Cell Host & Microbe (2020), https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.009

81. DañoenCOVID-19
Cell Host & Microbe (2020), https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.05.009

82. Immunity (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002.
Linfocitos
• Tc / Th / Treg:
• Disminuye #, o función
• Tc g hi IFN-g
• Th g h GM-CSF, IL-6, IFN-g
• Treg g i IL-10

83. COVID-19 y linfopenia (exhaustos)
◦ Correlaciona con gravedad (i) y recuperación (h)
◦ Causas:
◦ Afecta:
Apoptosis i producción S.A.Mf S. hemofagocítico
SARS-CoV-2 g h citocinas g necrosis órganos linfoides
Th Tc Treg Tm B
NK Bm

84. Falla en el control
de la inflamación
Tormenta de citocinas
S. Activación de Mf
Hiper-inflamación
Daño tisular
Desequilibrio en COVID-19 (grave)
Clin Infect Dis. 2020 Mar 12

85. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/all.14364
COVID-19 grave
• hhh carga viral
• Tormenta de citocinas
• SARS, hhh inflamación
• Linfopenia, eosinopenia
• Daño endotelial, CID

86. https://www.visualcapitalist.com/wp-content/uploads/2020/04/covid-19-affects-the-body.html
◦ Inflamación:
◦ Citocinas y M.Q.
◦ Vasodilatación
◦ h Macrófagos
◦ h Neutrófilos
◦ i F. Surfactante
◦ h fibrina
◦ h colágena
◦ Hipoxemia
◦ Hipoxia tisular

87. Etapa I
Infección temprana
Etapa II
Fase pulmonar
Etapa III
Hiperinflamación
Fase IIa
Sin hipoxia
Fase IIb
Con hipoxia
RNAm
SARS-CoV-2
ECA2
Vías respiratorias superiores Vías respiratorias inferiores
Pulmón, cerebro, corazón, riñón,
intestino, hígado, piel
Asintomático g anosmia, ageusia,
fiebre, tos, cefalea
Fiebre alta, tos intensa, disnea
PaO2/FiO2 < 300mmHg
CID, insuficiencia respiratoria
progresiva g falla orgánica
IFN-I (a,b), III (l), Linfocitos NK h MfM1, h Neu, i Treg, hh IL-6, hh dímero-D, h ferritina
Carga viral: + g ++ g +++ Carga viral: +++ g ++ Carga viral: ++ g + g 0
NK
Día 0 Día 7 Día 14 Día 21

88. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2020.04.046
Daño cardiovascular
Daño gastrointestinal
Daño renal
Daño hepático
Daño SNC
Coagulopatía
Daño inmunológico
S. Dificultad respiratoria aguda (SARS)

89. Nat Rev Immunol. 2020 Apr 21. doi: 10.1038/s41577-020-0321-6. [Epub ahead of print]
◦ Protectores:
◦ IgG2 vs Prot S (RBD o HR2)
◦ Facilitadores:
◦ IgM o IgG1 vs Prot N
FcgRIIa
ITAM
FcgRIIb
ITIM

90. Anticuerpos vs SARS-CoV-2
◦ IgM
◦ IgG
◦ IgA
Respuesta rápida
Respuesta
multifuncional
Respuesta en
mucosas
• Neutralización
• Activación complemento
• Neutralización
• Activación complemento
• Opsonización, ADCC
• Neutralización
• Opsonización
ADE
Facilitan daño
ADE
Facilitan daño
ADE
Facilitan daño

91. Nat Rev Immunol. 2020 Apr 23. doi: 10.1038/s41577-020-0320-7. [Epub ahead of print]

92. Nat Rev Immunol. 2020 Apr 21. doi: 10.1038/s41577-020-0321-6. [Epub ahead of print]
 Especificidad
 Concentración
 Afinidad
 Isotipo
70% de los pacientes
recuperados de COVID-
19 leve

93. Nat Rev Immunol. 2020 Apr 21. doi: 10.1038/s41577-020-0321-6. [Epub ahead of print]
Anticuerpos no neutralizantes:
• Facilitan entrada del virus
• Más células contagiadas
Anticuerpos no neutralizantes:
• FcgRIIA, FcgRI, TLR (3, 7, 8)
• h citocinas proinflamatorias
• i citocinas antiinflamatorias

94. Autoimmunity Reviews (2020),
https://doi.org/10.1016/j.autrev.20
20.102567
COVID-19
Activación Mf
hhh Citocinas
hh inflamación

95. Science 2020; 368 (6490), 473-474.
IL-6 en la tormenta de citocinas

96. IL-6 en la tormenta de citocinas
Science 2020; 368 (6490), 473-474.

97. Síndrome de tormenta de citocinas
◦ Mf, Mo, DC g IL-6 g Linfocitos, C. Endoteliales g hígado
◦ Cambios en: linfocitos, vasos sanguíneos, hígado
IL-6
Science 2020; 368 (6490), 473-474.

98. Síndrome de
liberación de
citocinas
(Tormenta de citocinas)
Linfohistiocitosis
hemofagocítica
(HLH)
Primaria (pHLH)
Mutaciones en
linfocitos NK y Tc
Secundaria
(sHLH)
Infecciones
Neoplasias
Autoinmunidad
(S. activación Mf)
Springer Nature Switzerland AG 2019 31 R. Q. Cron, E. M. Behrens (eds.), Cytokine Storm Syndrome, https://doi.org/10.1007/978-3-030-22094-5_3
IL-1b, IL-6, IL-18,
TNF-a, IFN-g
Fiebre, H-E megalia
adenomegalia, citopenia,
coagulopatía
h Ferritina, h PCR, h DHL, h
dímero-D, linfopenia…

99. Pediatr Allergy Immunol. 2020 May 2. doi: 10.1111/pai.13271. [Epub ahead of print]

100. Nature Reviews Immunology 2020; https://doi.org/10.1038/s41577-020-0331-4
Activación de
Macrófagos
◦ Citocinas
◦ TLR
◦ Inflamasoma
◦ Ab no Neu
◦ Liberación de:
◦ Citocinas
◦ Factor tisular
FcgRI
FcgRIIa

101. Nature Reviews Immunology 2020; https://doi.org/10.1038/s41577-020-0331-4
◦ PAMPs / DAMPs g hiperactivación g Monocitos, Cel. Endoteliales
◦ h expresión factores tisulares g h coagulación g activación Neutrófilos

102. Immunol. 2020 May 21;1-3.
Immunol. 2020 May 21;1-3.
Interfase alveolo-capilar normal COVID-19: inflamación y coagulopatía

103. Immunol. 2020 May 21;1-3.
◦ Fuga vascular:
◦ h Bradiquinina
◦ IL-1b, TNF-a
◦ Fuga vascular:
◦ h contractilidad
◦ h ácido hialurónico
Separación
de células
endoteliales

104. Immunol. 2020 May 21;1-3.
Coagulopatía Inflamación

105. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30121-1
Coagulopatía
◦ S. de activación de Mf:
◦ Hemofagocitosis, h ferritina,
hepato-esplenomegalia, CID,
afección pulmonar (50%), sangrado
sistémico
◦ COVID-19:
◦ Hemofagocitosis pulmonar, h
ferritina, no órganomegalia, CID,
afección pulmonar (100%),
microhemorragia pulmonar

106. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30121-1
Infección g inflamación g daño vascular g
microhemorragia g hemofagocitosis

107. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30121-1
Neumonía por SARS-CoV-2:
◦ Neumocitos tipo II (ECA2)
◦ Daño más extendido / BNM
Daño alveolar:
◦ Activación inmunológica
◦ Inflamación, coagulopatía
◦ Microhemorragias
Inflamación
Trombos
Hemorragia

108. JAmCollegeCardiol2020https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.04.031
Enfermedad
trombótica
Factores de riesgo Hemostasia anormal Evolución clínica
Respuesta inflamatoria g daño y
disfunción endotelial

109. J Am College Cardiol 2020 https://doi.org/10.1016/j.jacc.2020.04.031
Profilaxis para
tromboembolismo
venoso (si no existen
contraindicaciones)
Riesgo para tromboembolismo venoso
Edad, inmovilidad
Inflamación
Daño endotelial
CID

110. Tratamientos en COVID-19
No existe aún un
tratamiento específico
Opciones terapéuticas

111. DOI: 10.1056/NEJMcibr2007042

112. DOI: 10.1056/NEJMcibr2007042

113. Allergy,June2020.doi:10.1111/all.14439

114. JAMA. Published online April 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6019
Arbidol
Camostat
Tocilizumab
Sarilumab
Cloroquina
Hidroxicloroquina
Lopinavir
Darunavir
Ribavirina
Remdesivir
Favipiravir
Opciones
◦ Arbidol
◦ Camostat
◦ Cloroquina
◦ OH Cloroquina
◦ Lopinavir
◦ Darunavir
◦ Ribavirina
◦ Remdesivir
◦ Favipiravir

115. • Sintomáticos:
• Fiebre = paracetamol (1ª opción)
• Antivirales:
• Remdesivir, Lopinavir/Ritonavir, Favipiravir
• Antimicrobianos:
• Cloroquina, HCQ, Azitromicina, Ivermectina,
Nitazoxanida…

116. • Esteroides sistémicos:
• 6º día: g fase hiperinflamatoria (hh dosis)
• Inmunosupresores:
• Tocilizumab, Sarilumab, Baricitinib…
• Inmunidad pasiva:
• Plasma de convalecientes de COVID-19

117. Immunity (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002.
Tratamiento

118. Nat Rev Immunol. 2020 Apr 28. doi: 10.1038/s41577-020-0311-8. [Epub ahead of print]
Terapias
potenciales
◦ Anticuerpos:
◦ Vacuna / plasma
◦ Inhibidores:
◦ Entrada del virus
◦ Linfocitos Tc:
◦ Vacuna
◦ Anti-citocinas:
◦ rMoAb / mecánica

119. Nat Rev Immunol 2020 May;20(5):271-
Dermatitis
atópica
Colitis
ulcerativa
Crohn Psoriasis
Espóndiloartritis
Artritis
reumatoide
◦ Riesgo infección:
◦ Viral
◦ Bacteriana
◦ Micótica
◦ Afecta células:
◦ Fagocitos
◦ Linfocitos T
Bajo Alto
Poco Mucho

120. Etapa I
Infección temprana
Etapa II
Fase pulmonar
Etapa III
Hiperinflamación
Fase IIa
Sin hipoxia
Fase IIb
Con hipoxia
RNAm
SARS-CoV-2
ECA2
Vigilar biomarcadores Vigilar hipoxia Vigilar falla orgánica
• Azitromicina
• Ivermectina
• Vit C, Vit D, Zinc
• Enoxaparina
• Antivirales
• Esteroides
• Enoxaparina
• Decúbito prono
• Administración O2
• Enoxaparina
• Tocilizumab
• GGIV
• Plasma
NK
Día 0 Día 7 Día 14 Día 21

121. Etapa I
Infección temprana
Etapa II
Fase pulmonar
Etapa III
Hiperinflamación
Fase IIa
Sin hipoxia
Fase IIb
Con hipoxia
RNAm
SARS-CoV-2
ECA2
Vigilar biomarcadores Vigilar hipoxia Vigilar falla orgánica
• Azitromicina
• Ivermectina
• Vit C, Vit D, Zinc
• Enoxaparina
• Antiviral (P)
• Esteroide VO, IM
• Enoxaparina
• Decúbito prono
• Administración O2
• Enoxaparina
• Tocilizumab
• GGIV
• Plasma
NK
Día 0 Día 7 Día 14 Día 21

122. Protección
inmunológica

123. Respuesta inmunológica
Innata
HumoralCelular

124. Desregulación inmunológica
Innata
HumoralCelularLinfopenia
Treg
Retraso en
IFN tipo I/III
h actividad
Neu, Mo, Mf
Anticuerpos
Neu / ADE

125. Inmunomodulación
h Inmunidad
innata
h Inmunidad
adaptativa
h IFN tipo I/III, NK
i carga viral
h Tc, Treg, B, IgG
h control, memoria

126. NatRevImmunol2020May;20(5):271-272

127. Autoimmunity Reviews (2020), https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102567
◦ Casos leves – moderados:
◦ Respuesta adecuada IFN tipo I
◦ Menor carga viral
◦ No hay linfopenia
◦ Inflamación controlada

128. Autoimmunity Reviews (2020), https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102567

129. Asian Pac J Allergy Immunol. 2020 Mar;38(1):10-18.

130. bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.13.092619
Anticuerpos en
convalescientes
◦ 149 pacientes y contactos
◦ IgG vs:
◦ Proteína S 70%
◦ RBD 78%
(receptor binding domain)
¿Neutralizantes?

131. Pruebas de neutralización (NT50)
◦ Fusión:
◦ SARS-CoV-2 prot S
◦ HIV-1/luciferasa
◦ Plasma (IgG)
◦ Inhibición
◦ Indetectable
◦ < 2,500
◦ > 5,000
33%
79%
(2)
bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.13.092619

132. Cell (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.042.

133. Cell (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.015.
◦ Pacientes recuperados de COVID-19:
◦ 70% = CD8+ específicos vs SARS-CoV-2
◦ 100% = CD4+ específicos vs SARS-CoV-2
Anticuerpos vs Prot S:
 100% = IgG
 80% = IgA

134. Pacientes no expuestos a SARS-CoV-2: ◦ 20% = CD8+ específicos vs SARS-CoV-2
◦ 50% = CD4+ específicos vs SARS-CoV-2
Cell (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.05.015.

135. ¿Pasaporte inmunológico?
¿?
¿Anticuerpos protectores?
¿Niveles adecuados, tiempo?
¿Variabilidad en las pruebas?
¿Falsos negativos / positivos?
¿Pruebas a toda la población
cada año (millones)?
¿Número de “inmunes” con
pruebas limitadas y variables?
¿Falsificación? ¿Papel o
electrónico? ¿Privacidad?
¿Riesgo de discriminación a
minorías étnicas, etc…?
¿Acceso universal a pruebas?
¿No pruebas, no trabajo?
¿Inmunoprivilegiados vs
inmunodeprivados?
¿Pasaporte biológico futuro?
¿Genética, salud mental?
¿Sin vacuna, enfermar para
tener pasaporte inmunidad?

137. Vacuna: proteína S de SARS-Cov-2
◦ Prot S recombinante purificada
◦ Completa / fragmento / proteína de fusión
◦ Prot S expresada in vivo por vectores
◦ Virus estomatitis (VSV), Adenovirus (Ad3, Ad5, Ad26), Virus
vacunal recombinante (MVA)
◦ Prot S expresada por ácidos nucleicos
◦ mRNA
◦ DNA
https://www.mscbs.gob.es/profesionales/saludPublica/ccayes/alertasActual/nCov-China/documentos/20200326_ITCoronavirus.pdf

138. https://biorender.com/covid-vaccine-tracker

139. https://biorender.com/covid-vaccine-tracker

140. https://biorender.com/covid-vaccine-tracker

141. https://sciencebusiness.technewslit.com/?p=38984

142. Conclusiones
Limitar la pandemia:
• Pruebas Dx g rastreo g tratamiento
• Información anónima g respeto privacía
Vacunar a la población:
• Vacuna universal, gratis, efectiva, segura
• Certificado de vacunación g acceso

143. Resumen

144. Resumen

145. Agenda
• El virus
• La respuesta
• La enfermedad

146. Agenda
• Conociendo
• Respondiendo
• Entendiendo

147. Recomendaciones

149. Recomendaciones para la
atención de pacientes
Allergy. 2020 Jun 12. doi: 10.1111/all.14453

150. Necesita
consulta
Presencial
Allergy. 2020 Jun 12. doi: 10.1111/all.14453

151. Necesita
consulta
Presencial
Allergy. 2020 Jun 12. doi: 10.1111/all.14453

152. Necesita
consulta
Presencial
Allergy. 2020 Jun 12. doi: 10.1111/all.14453

153. Necesita
consulta
Presencial
Allergy. 2020 Jun 12. doi: 10.1111/all.14453

154. Necesita
consulta
Presencial
Allergy. 2020 Jun 12. doi: 10.1111/all.14453

155. Necesita
consulta
Presencial
Allergy. 2020 Jun 12. doi: 10.1111/all.14453

156. Allergy. 2020 Jun 12. doi: 10.1111/all.14453

157. Vigilancia
◦ Salud mental
◦ Función respiratoria
◦ Función hepática
◦ Función metabólica
◦ Función cardiovascular
◦ Función renal
◦ Respuesta inmunológica
◦ Evaluación dermatológica
Allergy. 2020 Jun 12. doi: 10.1111/all.14453

158. Allergy. 2020 Jun 12. doi: 10.1111/all.14453

159. Recomendaciones…
◦ Programa nacional integral unificado:
Gobierno
Garantizar suministro
de alimentos
Garantizar suministro
de medicamentos
Equipo personal para
protección
Confianza en los
hospitales
Comunicación con los
familiares
Reporte oportuno de
pruebas Dx
Control (autoridad) de
la movilidad
Monitoreo de casos y
contactos
Información clara
para prevención

160. Recomendaciones…
◦ Programa nacional integral unificado:
Población
Solidaridad entre
todos los grupos
Información en sitios
confiables
No propagar rumores
Compartir historias de
éxito
Uso correcto de
cubrebocas
Lavado de manos
con agua y jabón
Distanciamiento social
efectivo
Acudir a recibir
atención médica
Vigilar datos de
alarma

161. Recomendaciones…Médicos
Etapa I
Infección temprana
Etapa II
Fase pulmonar
Etapa III
Hiperinflamación
Médico 1er Contacto Médico especialista Médico intensivista
El virus se está replicando… El pulmón se está dañando… La inflamación no se está controlando
Sospecha clínica
Confirmar Dx con
qRT-PCR
Tratamiento
antiviral / apoyo
Vigilar función
pulmonar
Tratamiento
antiinflamatorio y
vigilar progresión
Vigilar falla orgánica
Tratamiento
intensivo
Seguimiento IgG

162. Pruebas serológicas rápidas
Posible exposición corroborar con RT-PCR
¿Protección?

163. Pruebas serológicas rápidas
Posible exposición corroborar con RT-PCR
¿Infección activa?

164. Dr. José Antonio Ortega Martell.
Universidad Autónoma del Estado de Hidalgo.
drortegamartell@prodigy.net.mx
Respuesta inmunológica
hacia el virus SARS-CoV-2 en
la pandemia de COVID-19