Covid-19 y enfermedades alérgicas

1. SARS-CoV-2/COVID-19 y
enfermedades alérgicas
Dr. José Antonio Ortega Martell. México

3. https://www.visualcapitalist.com/history-of-pandemics-deadliest/

4. https://www.visualcapitalist.com/history-of-pandemics-deadliest/

5. 15-30% de resfriados comunes
SARS-CoV = 9.6% (2002)
MERS-CoV = 34.4% (2012)
Letalidad:
+ 4,000,000 casos / + 300,000 def
Letalidad: 7.5% (2% - 16%)
https://multimedia.scmp.com/infographics/news/china/article/3075382/decoding-coronavirus-covid-19/index.html
SARS-CoV-2
¿?

6. https://www.visualcapitalist.com/the-front-line-visualizing-the-occupations-with-the-highest-covid-19-risk/
◦ Odontólogos:
◦ 99.7
◦ Pediatras:
◦ 85.1
◦ Alergólogos:
◦ 80.3

7. SARS-CoV-2
Proteínas:
◦ Estructurales:
◦ S (S1 y S2), E, M, N
◦ No estructurales:
◦ Nsp 1 – 16
◦ Nsp 12 = RNA polimerasa
◦ Nsp 5 = proteasa principal
◦ Nsp 3 = inhibe respuesta IFN
◦ Accesorias:
◦ ORF3a, 6, 7a, 7b, 8, 9b, 10, 14
Proteína M
(membrana)
Proteína E
(envoltura)
Proteína N
(nucleocápside y
RNA viral)
Proteína S (spike)
(espiga)
Adaptado de https://cen.acs.org/biological-chemistry/infectious-disease/know-novel-coronaviruss-29-proteins/98/web/2020/04

8. SARS-CoV-2
◦Proteína S
• Unión a ECA2 (ACE2)
(angiotensin converting enzyme
type 2)
• Activa enzima TMPRSS2
• Expone péptido fusión
 ECA2:
 Cambia a las
angiotensinas I y
II a péptidos
vasodilatadores
 Células
endoteliales,
neumocitos II
 Protección
pulmonar
https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30116-8 1

9. Immunity (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002.
ProteínaECA2

10. NEnglJMed.2020Mar30
Protección DañoSARS-CoV-2:
• i ACE2
• h daño
ACEinh/ARB:
• h ACE2
• h Virus
• h daño
ACEinh/ARB:
• i Angio II
• i daño
DañovsProtección

11. Nat Rev Nephrol. 2020 Apr 3. doi: 10.1038/s41581-020-0279-4. [Epub ahead of print]
◦Hipótesis A: uso de inhibidores de SRA hhh entrada del virus

12. Nat Rev Nephrol. 2020 Apr 3. doi: 10.1038/s41581-020-0279-4. [Epub ahead of print]
◦Hipótesis B: uso de inhibidores de SRA iii el daño pulmonar

13. Contagio Sistema inmunológico sano Inflamación
S
E
ECA2 TMPRSS2
Infección:
Replicación
Piroptosis
Células:
Epitelio, Mf M1
Linfocitos T, NK
h IL-1b, DAMPs,
TLR, IFN-a, b, l
h IL-6, CCL2,
CCL3, IFN-g
Respuesta antiviral normal
Recuperación / memoria
Depuración:
Mf M1 M2
Linfocitos Tc
Linfocitos B
Linfocitos Treg
Control:
Ac neutralizantes (IgG)
Opsonización (Mf, NK)
Fagocitosis (virus)
Eferocitosis (células)
Linfocitos Tc
Linfocitos Treg, Mf M2
Evolución

14. Immunity (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002.
¿ADE? (antibody-dependent enhancement)
¿ADCC?
(antibody-
dependent
cellular
cytotoxicity )

15. RNAm
SARS-CoV-2
ECA2 IFNAR
IFN-a (b)
Sensores:
TLR-3, TLR-7,
MDA5, RIG-I
F. nucleares:
IRF3, IRF7, NF-kB
Genes:
IFN-I (a, b)
IL-1b, IL-18, IL-33
IFN-a (b)
CinasasJAK1/TYK2
STAT1/STAT
2
F. nucleares
Genes:
ISR - ISGs
Proteínas:
IFIT, PARPs
Estado
antiviral
SARS-CoV-2
Mecanismos de
evasión
Inhiben producción de
IFN-a / IFN-b:
Nsp1, ORF4a, ORF5
Inhiben expresión de
genes inducidos IFN:
Nsp3, ORF3a, Prot M
Aumentan resistencia a
IFN-a / IFN-b:
Nsp3, ORF3a, Prot N
A
B
C
A
B
C

16. Falla en el control
de la inflamación
Tormenta de citocinas
S. Activación de Mf
Hiper-inflamación
Daño tisular
Desequilibrio en COVID-19 (grave)
Clin Infect Dis. 2020 Mar 12

17. Contagio Disfunción inmunológica Inflamación
Tormenta citocinas
Coagulopatía
Inflamación crónica / inmunosupresión
HTAs
Diabetes
mellitus Obesidad
Neumopatía
VIH/Cáncer
Embarazo
S
E
ECA2 TMPRSS2
Interferones
(retraso):
Tipo I (a, b)
Tipo III (l)
Células
(alteraciones):
hh Mf M1
ii Treg
Daño endotelial
Daño alveolar
SNC
Ojos / piel
Corazón
Riñón / intestino
Hígado
Pulmón
Recuperación / Muerte
i Linfocitos NK,
i Linfocitos Tc
h IL-6 TNF-a,
IL-1b, CCL2…
Evolución
Respuesta antiviral anormal
Días 5 - 7

18. https://www.visualcapitalist.com/wp-content/uploads/2020/04/covid-19-affects-the-body.html
◦ Neumocitos:
◦ Tipo I:
◦ Paso O2 n CO2
◦ Tipo II:
◦ Factor surfactante
◦ SARS-CoV-2:
◦ RNA
◦ Proteínas N, M, E, S

19. https://www.visualcapitalist.com/wp-content/uploads/2020/04/covid-19-affects-the-body.html
◦ Inflamación:
◦ Citocinas y M.Q.
◦ Vasodilatación
◦ h Macrófagos
◦ h Neutrófilos
◦ i F. Surfactante
◦ h fibrina
◦ h colágena
◦ Hipoxemia
◦ Hipoxia tisular

20. Etapa I
Infección temprana
Etapa II
Fase pulmonar
Etapa III
Hiperinflamación
Fase IIa
Sin hipoxia
Fase IIb
Con hipoxia
RNAm
SARS-CoV-2
ECA2
Vías respiratorias superiores Vías respiratorias inferiores
Pulmón, cerebro, corazón, riñón,
intestino, hígado, piel
Asintomático g anosmia, ageusia,
fiebre, tos, cefalea
Fiebre alta, tos intensa, disnea
PaO2/FiO2 < 300mmHg
CID, insuficiencia respiratoria
progresiva g falla orgánica
IFN-I (a,b), III (l), Linfocitos NK h MfM1, h Neu, i Treg, hh IL-6, hh dímero-D, h ferritina
Carga viral: + g ++ g +++ Carga viral: +++ g ++ Carga viral: ++ g + g 0
NK
Día 0 Día 7 Día 14 Día 21

21. May 6, 2020. doi:10.1001/jama.2020.8259
Diagnóstico

22. Immunity (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002.
Tratamiento

23. COVID-19 y enfermedades alérgicas
• Rinitis
• Asma
• Tratamientos

27. www.gemasma.com

28. www.gemasma.com

30. https://www.medscape.com/viewarticle/929641?nlid=135371_3823&src=WNL_mdplsfeat_200505_mscpedit_aimm&uac=24814PX&spon=38&impID=2371063&faf=1
J Allergy Clin Immunol 2020 in press

31. ◦ HTAs
◦ Dm II
◦ Obesidad
h expresión
de ECA2
◦ Alergia:
◦ Rinitis alérgica
◦ Asma alérgica
i expresión
de ECA2
J Allergy Clin Immunol 2020 in press

32. Alergia y expresión de ECA2
◦Niños:
◦ Cohorte URECA g
318 niñ@s: RN
g 11 años g Asma
◦ Adultos:
◦ 24 Rinitis alérgica
◦ 23 Asma leve
Cepillado nasal
/ bronquial:
RNAm para ECA2
Biomarcadores T2:
IgE total, Eos, IgE
específica, FeNO, IL-
13
Reto con Ag:
• Nasal
• Bronquial
J Allergy Clin Immunol 2020 in press

33. Cohorte URECA
Urban Environment and Childhood Asthma
◦ Menor expresión de ECA2:
◦ Sensibilización con IgE
◦ Sin asma ii
◦ Con asma iii
J Allergy Clin Immunol 2020 in press

34. Cohorte URECA
Urban Environment and Childhood Asthma
◦ Menor expresión de ECA2:
◦ Asma: > Sensibilización con IgE
◦ Baja: i
◦ Media: ii
◦ Alta: iiii
J Allergy Clin Immunol 2020 in press

35. Adultos
Reto nasal Reto bronquial
J Allergy Clin Immunol 2020 in press

36. J Allergy Clin Immunol 2020 in press

37. Citocina del
patrón
inflamatorio tipo
2

38. IL-13: ¿amiga o enemiga?
i ECA2
i ECA2
IL-13
i protección
pulmonar h Asma grave
i receptor
SARS-CoV-2
i riesgo ¿?
COVID grave
h riesgo ¿?
COVID grave
?

39. Eosinófilos
◦ No se ha encontrado relación con
expresión de ECA2
◦ Eosinopenia en COVID-19 grave
◦ Recuperación clínica correlaciona con
aumento de eosinófilos (Dr. Iván Chérrez)
J Allergy Clin Immunol 2020 in press

40. J Allergy Clin Immunol 2020 in press
◦ Experiencia con
vacunas para SARS-
CoV en modelos
murinos:
◦ Respuesta útil:
◦ Th1
◦ Tc
◦ IgG vs prot S
◦ Respuesta daño:
◦ Th2
◦ IL-5, IL-4, IL-13
◦ Eos g M.Q.

41. J Allergy Clin Immunol 2020 in press
SARS-CoV-1:
• Vacuna g neumonía eos
• ¿Significado clínico con
SARS-CoV-2 en COVID-19?

42. J Allergy Clin Immunol 2020 in press
No riesgo significativo
No se ha demostrado todavía
actividad antiviral efectiva vs
SARS-CoV-2 en humanos
No evidencia de que aumente el
riesgo infecciones
Eosinopenia probablemente sea
indirecta y no relacionada con el
daño en COVID-19
Vacunas candidatas deben
demostrar eficiacia y seguridad
(daño por eosinofilia)

43. SARS-CoV-2 g COVID-19

44. COVID-19 y linfopenia (exhaustos)
◦ Correlaciona con gravedad (i) y recuperación (h)
◦ Causas:
◦ Afecta:
Apoptosis i producción S.A.Mf S. hemofagocítico
SARS-CoV-2 g h citocinas g necrosis órganos linfoides
Th Tc Treg Tm B
NK Bm

45. Inmunoterapia
h Inmunidad
innata
h Inmunidad
adaptativa
h IFN tipo I/III, NK
i carga viral
h Tc, Treg, B, IgG
h control, memoria
¿Inmunoterapia específica con alergenos?

46. Inmunoterapia con alergenos
ITA
SC
SL
IL
Epi

47. Célula
dendrítica
Th0
Th1
ILC2
Th2
Eos
Bas
C. cebada
IL-4
IL-5
IL-13
Célula
plasmática
i IFN-g
h IgE
Menor respuesta
antiviral
Activación de
células efectoras
Aumenta
respuesta
inflamatoria
Daño tisular
TSLP
IL-25
IL-33
Ag m-org, irritantes
hh Enzimas, hh iRO2, hh M.Q.
Ag m-org, irritantes
hh IL-4, hh IL-5, hh IL-13
IL-4
IL-13
Respuesta alérgica

48. HR2
Célula
dendrítica
reguladora Th0
Th1
Treg
Breg
ILC3 ILC2
Th2
Eos
Bas
C. cebada
IL-10
TGF-b
CTLA-4
PDL-1
IL-10
Célula
plasmática
Célula
plasmática
IFN-g
i IgE h IgG4, IgA
i IL-4
i IL-5
i IL-13
Mejor respuesta
antiviral
Disminuye
respuesta
inflamatoria
Disminuye
activación de cél.
efectoras
Disminuye
citocinas T2
Mecanismos de acción de la
inmunoterapia con alergenos

49. Cambios en la ITA
1. Restablece función de cél. dendríticas
2. ↓ actividad de cél. cebadas, basófilos,
eosinófilos, ILC2, linfocitos Th2
3. Aumenta IFN-g
4. Cambia Th2  Treg / Breg
5. Cambia Th2  Th1
6. Aumenta IL-10 y TGF-b
7. Cambia IgEesp por IgG4esp e IgAesp
Cambios en COVID-19
Potencialmente
favorables
Potencialmente
desfavorables
Efecto antiviral (Th1)
Tolerancia (Treg) Evasión en fase inicial
Menor actividad
inflamatoria
Mayor expresión ECA2 (i
expresión IL-13)
Actividad antiviral
Aumenta IFN-l
Tormenta de citocinas en
fase avanzada
Menor actividad
inflamatoria
Evasión en fase inicial
Actividad antiviral
Aumenta Tc
Mayor actividad
inflamatoria
Menor actividad
inflamatoria
Evasión en fase inicial
Menor actividad
inflamatoria
Mayor expresión ECA2 (i
expresión IL-13)

50. Adaptado de: Casanova JL, Abel L. Nat Rev Immunol, 2004 (4):55-66.
Hospedero
Exposición a
micro-org
Infección
Inmunidad
innata
Infección
Inmunidad
adaptativa
Fenotipo
biológico
Fenotipo
clínico
Factores no
microbianos
Factores
microbianos
Factores no
genéticos
Factores
genéticos
Temperatura
Espacios cerrados
Sitios concurridos
Edad, HTAs, Dm,
Obesidad, VIH/CA
IFN, TLR, RIG, HLA,
TCR, Ig… ¿?
Mutaciones
Virulencia
Hiperinflamación
S. Liberación citocinas
S. Activación macrófago
Asintomático
Leve-Mod-Grave
Medio Ambiente
SARS-
CoV-2
COVID
-19

51. • Paciente o médico
• Videoconsulta
• Datos de alarma
Recomendaciones para la atención de un paciente alérgico…
Factores de
riesgo hhh
• Filtro de selección
• Equipo protección
• Higiene adecuada
Factores de
riesgo iii
• No espirometrías
• No nebulización
• Citas y sala espera
Evitar riesgos
• Continuar control
• GCE no afectan
• Valorar biológicos
Tratamiento
• No suspender
• No iniciar ITSC
• Preferir ITSL
Inmunoterapia

52. COVID-19 y enfermedades alérgicas
drortegamartell@prodigy.net.mx
Rafael Acosta