Se ha considerado que el parto pretérmino es un problema de salud pública por 3 razones principales:
1. Incremento en los últimos 10 años.
2. El nacimiento de un prematuro trae un importante impacto emocional a las familias y un alto costo a la comunidad
3. Su impacto en países en desarrollo y por grupos poblacionales como mujeres afroamericanas y las mujeres asiáticas.
La prematurez es la causa principal de morbimortalidad neonatal.
Aproximadamente entre el 11,5 al 15 % de los partos anuales ocurren antes del término
Corresponde a un tercio de la mortalidad neonatal y a la mitad de de las lesiones neurológicas a largo plazo de la infancia
Se asocia una mayor frecuencia del síndrome de dificultad respiratoria, la enterocolitis necrotizante, la hemorragia intraventricular, la ceguera y la pérdida de la audición.
2. La hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa u hormona
liberadora de corticotropina (CRH)
Es una hormona peptídica y un neurotransmisor involucrado en la
respuesta al estrés, es la encargada de activar la secreción hipofisaria
de ACTH (hormona adrenocorticotropa
CRH
3. CRH
Actúa fijándose a receptores específicos de las células corticotrópicas
y sólo estimula la liberación en presencia de calcio.
La CRH también se secreta a partir de la placenta humana.
Es sintetizada en el hipotálamo y llega a las células productoras de
ACTH de la hipófisis anterior a través del sistema portahipofisiario.
4. CRH
En respuesta a la CRH, las células corticotrópicas de la hipófisis
sintetizan y secretan ACTH, la cual circula y se une de forma
específica a receptores con alta afinidad en la superficie de corteza
suprarrenal para estimular la síntesis y secreción de cortisol.
Las situaciones de estrés provocan hiperactividad en el núcleo C1
del bulbo raquídeo, desde donde se envían terminales axónicos al
núcleo paraventricular del hipotálamo que estimulan la producción de
CRH.
Se activa el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, lo que ocasiona un
aumento de la producción de ACTH y, consiguientemente, de cortisol.
5.
6. ACTH
La hormona adrenocorticotropa, corticotropina o corticotrofina
(ACTH)
Es una hormona polipeptídica, producida por la hipófisis y que
estimula a las glándulas suprarrenales.
Ejerce su acción sobre la corteza suprarrenal estimulando la
esteroidogénesis, estimula el crecimiento de la corteza suprarrenal
y la secreción de corticosteroides.
7. La ACTH estimula dos de las tres zonas de la corteza suprarrenal que son:
la zona fascicular donde se secretan los glucocorticoides (cortisol y
corticosterona)
la zona reticular que produce andrógenos como la dehidroepiandrosterona
(DHEA)
Es un precursor de los andrógenos y estrógenos.
La androstenediona.
En la zona fascicular la ACTH actúa uniéndose a los receptores de ACTH, que
se encuentran principalmente en las células adrenocorticales de la corteza
suprarrenal.
El receptor de ACTH es una proteína de membrana, son los receptores
acoplados a proteínas G.
ACTH
8.
9. El parto prematuro se produce en 5 a 15% de los embarazos.
Las tasas están aumentando en muchos países desarrollados, y
existe una incidencia particularmente alta de parto prematuro entre los
estadounidenses de raza negra.
Reproducción asistida, puede aumentar la frecuencia de gestaciones
múltiples, nacimiento antes de 37 semanas de gestación se asocia
con 70% de las muertes neonatales, y hay una fuerte asociación
inversa entre la tasa de mortalidad perinatal y el período de gestación
10. INTRODUCCIÓN
Morbilidad infantil también está relacionada con un corto período de
gestación. En un estudio sueco, 50% de los niños con parálisis
cerebral había nacido prematuramente.
Aunque no se ha demostrado una reducción en la incidencia de parto
prematuro en los últimos 30 años, el desarrollo de cuidados intensivos
neonatal ha mejorado la supervivencia considerablemente.
11. LA SINGULARIDAD DEL PARTO HUMANO
La heterogeneidad en los mecanismos de parto se debe a una
conflicto genético materno-paternal:
genes paternos promueven el abastecimiento del feto a partir
de recursos maternos
genes maternos modifican nutrición fetal para preservar los
recursos para para proveer la descendencia después, que
puedan derivarse de un padre diferente
12. Análisis genómicos comparativos han revelado que casi el 95%
de los humanos y chimpancés comparten secuencias de ADN.
Genes relacionados con la reproducción.
Cambios en la pelvis femenina con la llegada de una postura
erguida por el ser humano australopithecus antepasado y el
aumento en el tamaño del cráneo como los humanos
modernos.
LA SINGULARIDAD DEL PARTO HUMANO
13.
14. CRH Y EL MOMENTO DE NACIMIENTO
El embarazo humano tiene una duración de aproximadamente 38
semanas después de la concepción, con pequeñas variaciones entre
grupos étnicos
El momento del nacimiento en los ratones es estrechamente ligada a
la maduración pulmonar del feto.
En los seres humanos, por el contrario, el momento de nacimiento se
asocia con el desarrollo de la placenta
En particular, con la expresión del gen de la hormona liberadora de
corticotropina (CRH) por la placenta.
15. CRH MATERNO
Varios estudios han demostrado una asociación entre niveles de CRH
en plasma materno, que es de origen placentario, y el momento del
nacimiento.
Los niveles plasmáticos de la madre de CRH aumentan
exponencialmente a medida que el embarazo avanza, con un pico en
el momento del parto.
En las mujeres con parto prematuro, el aumento exponencial es
rápido, mientras que en las mujeres que dan a luz después de la
fecha estimada del parto, el aumento es mas lento.
16. Estos hallazgos sugieren que una "reloj placentario" determina el
tiempo del parto.
Los humanos y los grandes simios también producen una proteína
de unión circulante para la CRH (CRHBP). <binding protein for
CRH>
Al final del embarazo, los niveles de CRHBP caen, aumentando
así la biodisponibilidad de CRH.
CRH MATERNO
17. Los glucocorticoides estimulan la expresión del gen de la CRH y la
producción de CRH por parte de la placenta. A su vez, CRH
estimula la hipófisis para producir corticotropina, que hace que la
corteza adrenal libere cortisol.
Esta disposición permite un sistema de retroalimentación positiva
que ha demostrado por modelos matemáticos imitar los cambios
observados en el embarazo humano.
CRH MATERNO
18.
19. Producción placentaria de CRH se modifica por
el estrógeno, la progesterona, y el óxido nítrico, que son inhibitorios
una serie de neuropéptidos, que son estimuladores.
No todos los casos de parto prematuro se relacionan con cambios en
la producción de CRH placentaria.
En particular, la infección intrauterina, una causa relativamente
frecuente de parto prematuro, no se asocia.
CRH MATERNO
20. Por esta razón, un bajo nivel de plasma materno CRH no descarta
un parto prematuro. Una sola medición CRH tiene relativamente
baja sensibilidad para predecir un parto prematuro.
Dadas las grandes variaciones entre las mujeres embarazadas, es
probable que la tasa de aumento en los niveles de la CRH materna
es el predictor más exacto de los resultados del embarazo y es la
variable crítica***
CRH MATERNO
21. RECEPTORES CRH
La CRH es secretada por la placenta predominantemente en la
sangre materna, pero también entra en la circulación fetal.
CRH actúa principalmente mediante la unión con el receptor CRH
tipo 1, un miembro de las 7 proteínas transmembranas de la
proteína G.
El aumento de los niveles de CRH placentarios impulsan el
aumento de los niveles de cortisol y corticotropina maternos a
medida que la gestación avanza, aunque el efecto es moderado
por la proteína de unión circulante y la desensibilización de los
receptores de CRH por la exposición continua a altos niveles de
CRH.
22. •En la madre, los receptores de CRH están presentes en la glándula
pituitaria, el miometrio y probablemente, las glándulas suprarrenales.
•En el feto, hay receptores de CRH en la pituitaria, las glándulas
suprarrenales y tal vez los pulmones.
•El aumento de los niveles de CRH, por lo tanto puede actuar en
múltiples sitios enmadre y el feto para iniciar los cambios asociados
con el parto.
RECEPTORES CRH
23. El aumento de los niveles de CRH y corticotropina promueven la
producción de cortisol y sulfato de dehidroepiandrosterona
(DHEAS) por las glándulas suprarrenales maternas.
El aumento de cortisol puede estimular aún más la placenta para
la liberación de CRH y DHEAS proporcionando un sustrato para la
síntesis de estrógeno placentario.
RECEPTORES CRH
24. Hay varias formas de receptores de CRH en el miometrio la unión
ligando a la forma mas común, CRHR1α, provoca la disociación de la
subunidad α de la proteína G, que transmite señales del receptor de
CRH a los efectores intracelulares.
Estas señales culminan en la relajación de la célula miometrial. Al
término, los receptores de CRH cambian a una forma que es menos
eficiente en la activación de la relajación vías en el miometrio.
RECEPTORES CRH
25. En cambio, los receptores activan la vía Gαq, que está vinculada
a la activación de la proteína quinasa C, y las vías contráctiles.
CRH ha sido reportada para potenciar los efectos contráctiles de
varios uterotoninas, tales como la oxitocina y la prostaglandina
F2a, que promueven contracción uterina, pero ha sido difícil de
replicar estos hallazgos.
RECEPTORES CRH
26. CRH EN EL FETO
CRH placentaria también se libera en el feto, y aunque las
concentraciones son más bajas en la circulación fetal que en la
circulación materna, se sigue aumentando a medida que la gestación
avanza. En el feto, los receptores de CRH están presentes en la
glándula pituitaria y en las células que forman la zona de la glándula
suprarrenal fetal.
La estimulación de la hipófisis fetal por CRH aumenta la producción
de corticotropina y, en consecuencia, la síntesis de cortisol por la
glándula suprarrenal fetal y la maduración de los pulmones fetales.
El aumento de las concentraciones de cortisol en el feto estimulan
aún más la producción de CRH placentaria.
27. La maduración de los pulmones fetales como resultado de las
crecientes concentraciones de cortisol se asocia con aumento de la
producción de la proteína surfactante A y fosfolípidos, ambos tienen
acciones proinflamatorias y pueden estimular la contractilidad del
miometrio a través del aumento de la producción de
prostaglandinas por las membranas fetales y el miometrio en si.
CRH EN EL FETO
28. Por lo tanto, CRH puede estimular la esteroidogénesis adrenal, por
lo tanto proporciona el sustrato para la producción placentaria de
los estrógenos, que favorecen el parto mediante la inducción de la
contracción.
En resumen, parece un sistema feed-back positivo de la madre y
el feto que conlleva a un aumento exponencial de la producción
placentaria de CRH a medida que avanza la gestación.
CRH EN EL FETO
29.
30.
31.
32. ACTIVACIÓN DEL MIOMETRIO A TERMINO
Un acontecimiento importante en el trabajo de parto es la
expresión de un grupo de proteínas denominado "proteínas de
contracción asociadas“
Estas proteínas actúan dentro del útero, que está en un estado
relajado durante la mayor parte del embarazo, para iniciar las
poderosas contracciones rítmicas que obligar al feto a pasar a
través del cuello uterino ablandado al llegar a término.
33. Hay tres tipos de proteínas de contracción asociada:
- Aquellas que mejoran las interacciones entre las proteínas actina y
miosina del músculo que causan contracción
- Las que aumentan la excitabilidad de las células del miometrio
individuales
- Las que promueven La conectividad intercelular que permite la
desarrollo de las contracciones sincrónicas.
ACTIVACIÓN DEL MIOMETRIO A TERMINO
34. LAS PROTEÍNAS QUE PROMUEVEN LA CONTRACTILIDAD
DE LOS MIOCITOS
Las interacciones entre la actina y la miosina determinan la
contractilidad de los miocitos. Para que estas interacciones se
produzcan, la actina se debe convertir a partir de una forma
globular a una forma filamentosa.
La actina también se debe adjuntar al citoesqueleto en los
puntos focales de la membrana celular que permiten el
desarrollo de la tensión; éstos puntos focales enlazan la célula a
la matriz subyacente.
35. El socio de la actina, la miosina, se activa cuando es fosforilada por la miosina
quinasa de cadena ligera, la calmodulina y el aumento de calcio intracelular activan
la fosforilación de esta enzima la fosforilación de la cadena ligera de miosina
puede también estar incrementada por el bloqueo de la acción de las fosfatasas.
Después de que el miocito se despolariza, una afluencia de calcio extracelular a
través de los canales de calcio regulados por voltaje y la liberación de calcio a partir
de reservas intracelulares resultan en un aumento del calcio intracelular,
promoviendo así interacciones entre la actina y la miosina y en consecuencia se
crea una contracción.
Nifedipino, un agente inhibitorio, actúa mediante el bloqueo de los canales de
calcio regulados por voltaje.
LAS PROTEÍNAS QUE PROMUEVEN LA CONTRACTILIDAD
DE LOS MIOCITOS
36. Los canales se abren cuando un ligando activador (por ejemplo,
prostaglandina) reduce el gradiente electroquímico través de la
membrana de los miocitos (Fig. 4). Estos canales ligando-
regulados, que liberan el calcio de los almacenes intracelulares,
son activados por las prostaglandinas a través de los receptores de
prostaglandinas E y F y por la oxitocina, la cual activa el complejo
Gαq de proteínas ligadas a la fosfolipasa C, activado fosfolipasa C,
a su vez, activa la proteína quinasa C y libera inositol trifosfato.
LAS PROTEÍNAS QUE PROMUEVEN LA CONTRACTILIDAD
DE LOS MIOCITOS
37. El estiramiento del miometrio como resultado del crecimiento fetal
puede contribuir a la contractilidad del miocito a través de la acción
de la proteína quinasa mitogeno-activado; sistema que promueve
la relajación a través de vías Gα2 se oponen a estas vías mediante
el aumento AMP cíclico intracelular y la activación de la proteína
quinasa A.
Estas enzimas inactivan la quinasa de miosina de cadena ligera.
En el momento del trabajo de parto, un cambio en el balance de
estos sistemas opuestos promueve la contracción de los miocitos.
LAS PROTEÍNAS QUE PROMUEVEN LA CONTRACTILIDAD
DE LOS MIOCITOS
38. Durante el parto, el miometrio uterino se
convierte de un tejido relativamente baja
conectividad entre los miocitos individuales
(Grupo A) en un tejido con conexiones físicas
extensas (panel B). Las conexiones físicas
ocurren a través de los poros formados por
multímeros de conexina 43. Conexiones entre
miocitos durante el parto también se forman por
la liberación paracrina de la prostaglandina F2a
y liberación local de calcio.
Esta extensa física y bioquímica conectividad
permite a la despolarización en los miocitos
individuales a ser pasado a las células vecinas
y así formar extensas ondas de despolarización
y la contracción en grandes áreas del útero.
Este causas aumentaron la presión intrauterina
y distensión progresiva del cuello uterino, que
conduce a expulsión del feto
39. LAS PROTEÍNAS QUE AUMENTAN LA
EXCITABILIDAD DE LOS MIOCITOS
Los miocitos mantienen un potencial electroquímico gradiente a
través de la membrana plasmática, con el interior negativo, a
través de la acción del intercambio de la bomba sodio-potasio
Un componente de este proceso es un canal de potasio, que es
regulado por calcio y permite el eflujo de potasio, aumentando
así la diferencia de potencial a través de la membrana celular
haciendo menos probable despolarizar.
40. EXCITABILIDAD DE LOS MIOCITOS
En el momento del trabajo de parto, ocurren cambios en la
distribución y la función de estos canales que bajan la intensidad
del estímulo requerido para despolarizar los miocitos y para
producir el influjo de calcio que genera la contracción.
41. LAS PROTEÍNAS QUE PROMUEVEN LA CONECTIVIDAD
INTERCELULAR
Un aspecto crítico de la actividad del miometrio en el trabajo es el
desarrollo de la sincronía.
La Acción sincrónica de células del miometrio resultan en las
contracciones necesarias para expulsar el feto. Igual de importante
son los periodos de descanso, para permitir el flujo de sangre al feto
(durante contracción, el flujo de sangre al feto disminuye, y durante la
relajación, aumenta).
El útero carece de un marcapasos que regula las contracciones, sin
embargo, como el parto progresa, hay un creciente sincronización de
la actividad eléctrica del útero.
42. Los miocitos activados producen prostaglandina, que actúan de
una manera paracrina para despolarizar el miocitos vecino. Este
proceso conduce a una ola de actividad a medida que más y más
los miocitos son reclutados en la contracción, después de la
contracción los miocitos se relajan y vuelven refractarios a más
estimulación
LAS PROTEÍNAS QUE PROMUEVEN LA CONECTIVIDAD
INTERCELULAR
43. CONTRACTILIDAD INTERCELULAR
La contracción uterina típica consiste en un aumento lento y la
caída de tensión que dura cerca de un minuto.
A nivel molecular, los miocitos están conectados por canales o
uniones gap intercelulares que son creados por multímeros de
conexina.
44.
45. LA RELAJACIÓN Y CONTRACCIÓN DE MIOCITOS
Como se muestra en el panel A, antes del parto , el miocito mantiene
una alta electronegatividad interior, lo que reduce la probabilidad de
despolarización y contracción.
Se crea el potencial de membrana en reposo impulsado por la
bomba de sodio-potasio ATPasa , que extruye tres iones de sodio por
cada dos de potasio que son transportados en la célula.
Al abrir canales de potasio permiten salir a esto de la célula por el
gradiente de concentración y aumentando aún más la
electronegatividad intracelular (-)
46. Receptores de la superficie celular del miometrio para a-
simpaticomiméticos ayudan a mantener relajación, promoviendo la
apertura de canales potasio.
En el momento parto, la despolarización se produce cuando
prostaglandina F 2α se une a oxitocina para estimular receptores
de la superficie celular, promoviendo así la apertura los canales de
calcio.
LA RELAJACIÓN Y CONTRACCIÓN DE MIOCITOS
47. La activación de estos receptores también promueve la liberación
de iones de calcio a nivel del sarcómero, el calcio comienza a entrar
la célula, la caída de la electronegatividad promueve la apertura de
un gran número de canales de calcio dependientes de gradiente,
produciendo un rápido movimiento de los iones de calcio en la
célula y, en consecuencia, la despolarización.
LA RELAJACIÓN Y CONTRACCIÓN DE MIOCITOS
48.
49. Como se muestra en la figura B, antes del parto los miocitos del
útero se mantienen en un estado relajación por una gama de
factores que aumentan el AMP cíclico intracelular (cAMP).
El aumento de cAMP activa la proteína quinasa A, que promueve
la actividad de la fosfodiesterasa y defosforilación de la miosina de
cadena ligera quinasa.
LA RELAJACIÓN Y CONTRACCIÓN DE MIOCITOS
50. La fosforilación de la cadena ligera de la miosina es esencial para
la contracción en el miocito uterino.
La relajación también es promovido por procesos que tienden a
mantener la actina globular en su forma y prevenir la formación de
las fibrillas de actina requeridos para la contracción.
LA RELAJACIÓN Y CONTRACCIÓN DE MIOCITOS
51. En el momento del parto , estos procesos se invierten. Dentro de
los miocitos, la actina asume una forma fibrilar. El calcio entra en la
célula despolarizada y se combina con la calmodulina para formar
el complejo calmodulina-calcios que activan la miosina de cadena
ligera quinasa, que a su vez fosforila la cadena ligera de la miosina.
La fosforilación de la cadena ligera de miosina lleva a la
generación de actividad de la ATPasa, que promueve el
deslizamiento de la miosina en los filamentos de actina y
movimiento q constituye la contracción.
LA RELAJACIÓN Y CONTRACCIÓN DE MIOCITOS
53. APORTES FETALES DEL PARTO
Durante el embarazo, el crecimiento del útero a través de la acción
de los estrógenos, da al feto el espacio para su propio crecimiento ,
pero el crecimiento uterino cesa hacia el final del embarazo, y la
consiguiente tensión de la pared uterina aumentada señala el inicio
del parto.
En la mayoría de los órganos de músculo liso, estiramiento
conduce a la contracción.
54. Este crecimiento del útero y su cesación durante el embarazo esta
regulado por prosgesterona retirada la progesterona, aumenta el
apego de los miocitos a la matriz intercelular, a través de integrinas
y así se promueve la activación de mitógeno a través de
proteinquinasas y aumenta la contractilidad.
Cuando se acerca el plazo, aumentan las concentraciones de
CRH de la placenta, que va a impulsar la síntesis de
corticotropina por la hipófisis fetal, y mayor esteroidogénesis en las
glándulas adrenales fetales.
APORTES FETALES DEL PARTO
55. Al mismo tiempo, la producción de cortisol se incrementa en la
zona terminal de las glándulas suprarrenales fetales, el incremento
de cortisol fetal lleva a la maduración de varios tejidos
especialmente los pulmones.
En los pulmones esta maduración aumenta la producción del
surfactante y fosfolípidos pulmonar que es esencial para el buen
funcionamiento de estos.
APORTES FETALES DEL PARTO
56. El surfactante también va a entrar al liquido amniótico, donde tiene
propiedades de activación macrófaga,
El surfactante pulmonar en el liquido amniótico pueden estimular
la inflamación que se observa en las membranas fetales
adyacentes, cuello uterino, miometrio y subyacente en el momento
del parto,
Este proceso es uno de los elementos que promueve el inicio del
parto.
APORTES FETALES DEL PARTO
57. ACTIVACIÓN DE LA MEMBRANA FETAL
El amnios se encuentra en contacto directo con el liquido
amniótico, por lo que tiene acceso libre a este , la producción de
surfactante pulmonar, fosfolípidos y citoquinas infamatorias en el
liquido amniótico aumentan la producción de prostaglandina E2 y la
actividad de COX2 en el amnios.
Al mismo tiempo, los niveles de cortisol y CRH, ayudan a
estimular la producción de COX 2. De los cuales estimular la
producción de COX-2, prostaglandina e 2 y otros mediadores de la
inflamación.
58. El corion subyacente en el amnios, produce prostaglandina
deshidrogenasa (PGDH), que es un potente inactivador de
prostaglandinas.
Al final del embarazo el PGDH cae, dejando al descubierto la
decidua subyacente, cuello uterino, y miometrio a la acción
proinflamatoria de la prostaglandina e2.
ACTIVACIÓN DE LA MEMBRANA FETAL
59. Las prostaglandinas median la liberación de
metaloproteasas que ayudan a debilitarlas
membranas de la placenta facilitando su ruptura .
CRH también estimula la secreción metaloproteasas.
ACTIVACIÓN DE LA MEMBRANA FETAL
60. ABLANDAMIENTO DEL CUELLO UTERINO
Un componente crítico del parto normal es el ablandamiento del
cuello uterino. El parto se asocia con el movimiento de un infiltrado
inflamatorio en el cuello del útero y la liberación de
metaloproteasas que van a degradar el colágeno, cambiando así la
estructura del cuello del útero.
Durante este proceso, la unión entre las membranas fetales y la
decidua en descenso, los descansos decidua, fibronectina fetal
entra en contacto con fluidos vaginales.
La presencia de fibronectina fetal en los fluidos cuello uterino es
un signo clínico de parto inminete.
61. LA INFLAMACIÓN Y EL INICIO DEL PARTO
Los seres humanos también tienen el potencial de ir dentro y fuera
de contracción a, lo que implica un grado de reversibilidad del
proceso en las primeras etapas.
Evidentemente , la maquinaria contráctil está presente y tiene
actividad antes de la activación fisiológica del trabajo de parto.
62. Los factores inflamatorios tales como la COX-2 y la interleucina-8
son los primeros eventos en la progresión del trabajo de parto
activo.
Estos aumentos son anteriores a los cambios en los receptores de
progesterona, que inducen alteraciones en receptores de
estrógenos y como consecuencia, la expresión de conexina 43 y el
receptor de la oxitocina.
LA INFLAMACIÓN Y EL INICIO DEL PARTO
63.
64. CONCLUSIONES
Una mejor comprensión de la vía del nacimiento normal debe
servir de base para la identificación de fallas en un proceso
patológico que puede precipitar el parto prematuro.
Los efectos de estrés puede estar mediada por el aumento de
cortisol en los compartimentos fetales y maternos llevando a un
aumento de la expresión de CRH placentaria.
65. La infección activa y la inflamación puede estimular la síntesis de
prostaglandinas en el feto, el desprendimiento de las membranas
parece afectar el miometrio directamente a través de la liberación
de la trombina, un potente estimulador de contracción miometrial.
En el caso de gestación múltiple y polihidramnios, aumenta el
estiramiento uterino; lo que activa la contractilidad miometrial.
CONCLUSIONES
66. El camino hacia la comprensión del nacimiento humano es
tortuosa y difícil. El objetivo es predecir que los embarazos
conllevan un riesgo de parto prematuro y de intervenir con medidas
adecuadas.
El beneficio será sustancial, si somos capaces de reducir la
incidencia de parálisis cerebral y deterioro cognitivo asociado con
el parto prematuro.
CONCLUSIONES