Resumen de Revisión. Simposio de Coagulopatia y Enfermedad Hepática.

1. Hemostasis and thrombosis in patients with liver
disease: The ups and downs
Coagulation in Liver Disease Study Group
Dr. Enrique A Adames A
Gastroenterología / Endoscopia Gastrointestinal

2. 3rd International SymposiumonCoagulopathy and Liver Disease
Groningen, The Netherlands

3. Introducción
• Pacientes con enfermedad hepática
– Cambios sustanciales en sistema de hemostasia
• Cambios
– Trombocitopenia
– Defectos en la función plaquetaria
– Disminución en niveles circulantes de factores de
coagulación e inhibidores
– Disminución en proteínas responsables de fibrinolisis

4. Introducción
• Pruebas diagnósticas de hemostasia
– Anormales
– Plaquetas
– Tiempo de protrombina
– Tiempo de tromboplastina parcial activada
• Enfermedad hepática
– Trastornos complejos de hemostasia

5. Introducción
• “Los pacientes con enfermedad hepática y
alteración de las pruebas de coagulación no
tienen necesariamente un incremento en la
tendencia de hemorragia e inclusive pueden
ocurrir complicaciones trombóticas”

6. Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática:
concepto de “hemostasia rebalanceada”
Enfermedad hepática crónica - hemostasia rebalanceada ?
• Cirrosis
– Trombocitopenia
– Defectos en la función plaquetaria
– Disminución en los niveles de proteínas pro- y anticoagulantes
• Pruebas de rutina para evaluar hemostasia
– Tendencia de hemorragia
– Clínica y laboratorios indican sistema hemostasia está en un “estado de
rebalance”
– Cambios en vías prohemostasia acompañan en cambios en vía
antihemostasia

7. Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática:
concepto de “hemostasia rebalanceada”
Enfermedad hepática crónica - hemostasia rebalanceada ?
• Defectos en función y número de plaquetas
– Compensado
– Elevación de proteína de adhesión plaquetaria: Factor de Von Willebrand (FVW)
– Disminución en los niveles de proteasa que desdobla FVW: ADAMTS13
– Resultado: mejora la adherencia plaquetaria
• Cambios endoteliales
– Poco estudiados
– Disminución del glucocalix tromboprotector de las células endoteliales
– Promueve agregación y adhesión plaquetaria
– Compensación: elevación de niveles plasmáticos de glicosaminoglicanos
• Reflejo del catabolismo del glucocalix endotelial

8. Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática:
concepto de “hemostasia rebalanceada”
Enfermedad hepática crónica - hemostasia rebalanceada ?
• Coagulación
– Disminución de proteínas procoagulantes 
– Disminución de proteínas anticoagulantes naturales
• Tp y TpT
– Son insensibles para los niveles plasmáticos de las proteínas
anticoagulantes
• Pruebas sofisticadas
– Determina que la capacidad de generación de trombina está intacta en
pacientes con cirrosis
– Resistente a la acción de trombomodulina: activador fisiológico del
anticoagulante proteína C

9. Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática:
concepto de “hemostasia rebalanceada”
Enfermedad hepática crónica - hemostasia rebalanceada ?
• Reducción de niveles del inhibidor de fibrinolisis
– Balanceado por reducción de factores profibrinolíticos (plasminógeno)
Conclusión
• Efecto neto de cambios de la hemostasia
– Rebalance y mantener el sistema funcional
– Sistema es precario y potencialmente inestable

10. Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática:
concepto de “hemostasia rebalanceada”
El caso especial del hígado graso no alcohólico NAFLD
• Es la manifestación hepática del síndrome metabólico
• Presentación de los pacientes
– Incremento de eventos vasculares trombóticos
– Progresión de enfermedad hepática
– Manifestación inicial con alteración de la hemostasia y desequilibrio
metabólico general - elevación
• Inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1)
• Incremento de los niveles del FVW
• Incremento de factor VII
• Factor soluble tisular
• Fibrinógeno
• Hiperagregabilidad plaquetaria
• Disfunción endotelial

11. Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática:
concepto de “hemostasia rebalanceada”
El caso especial del hígado graso no alcohólico NAFLD
• Asocia a un estado protrombótico
• Incrementa la incidencia de eventos trombóticos

12. Alteraciones de la hemostasia en enfermedad hepática:
concepto de “hemostasia rebalanceada”
Falla hepática aguda
• Coagulopatia es menos estudiada
• Cambios son similares a los observados en cirrosis (con algunas
excepciones)
• Trombocitopenia: infrecuente
• Reducción de proteínas pro y anticoagulantes circulantes: más
severa
• Incremento sustancial de PAI-1
• Falla hepática aguda
– Alteración de los valores de laboratorios
– Aplica el concepto de “rebalance”

13. Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad
hepática
• Hemorragia es común en enfermedad hepática
• Estudios recientes resaltan dudas sobre su relación con los
índices convencionales de coagulación y la habilidad de medir
el riesgo

14. Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad
hepática
Enfermedad hepática crónica
• Complicación hemorrágica más frecuente
– Hemorragia variceal
– En parte no relacionado a trastorno de la hemostasia
– Depende de anormalidades vasculares locales e hipertensión portal:
incremento de la presión vascular
– Relacionado a trastorno de la hemostasia
– Factores dominantes en hemorragia variceal
• Volumen intravascular e hipertensión portal
– Recomendación general: reanimación IV con cautela

15. Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad
hepática
Enfermedad hepática crónica
Transfusiones de profilaxis
• Control cuidadoso de volumen  gran proporción de pacientes se puede
realizar trasplante hepático  sin el requerimiento de ninguna transfusión
• Uso rutinario de transfusiones de pacientes que se realizará procedimientos
invasivos es cuestionable
– Efectos adversos relacionados a transfusión
– Sobrecarga de volumen
– Exacerbación de la hipertensión portal
– Riesgo de infección
– Riesgo de lesión pulmonar aguda relacionada a transfusiones
• Énfasis clínico
– Tratamiento de rescate en varias intervenciones
– Profilaxis en segundo plano

16. Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad
hepática
Falla hepática aguda
• Hemorragia severa
– Disminuido en los últimos 40 años
– Inexplicable
– Es rara
• Causa de muerte
– Antes de 1970: 33%
– Ahora: es rara
• Corrección rutinaria de los trastornos de coagulación

17. Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad
hepática
Falla hepática aguda
• Corrección rutinaria de los trastornos de coagulación
– No en falla hepática aguda
– Beneficio es incierto
– Efectos negativos potenciales
• Expansión del volumen con plasma: empeoramiento de hipertensión intracraneal
• Factor VIIa recombinante: riesgo de trombosis
– Riesgo de hemorragia al colocar dispositivo de medición de presión
intracraneal
• Varia con la profundidad del dispositivo
• 3-10%

18. Complicaciones hemorrágicas en pacientes con enfermedad
hepática
Rol de la infección bacteriana: antibióticos profilácticos para
prevenir hemorragia?
• Trastorno mínimo altera el balance  hemorragia o trombosis
Infección bacteriana
• Común en enfermedad hepática
• Asocia a incremento en la mortalidad y con hemorragia GI
• 2/3 de pacientes con hemorragia GI tienen infección bacteriana
• Estado de hipocoagulable demostrado
• Incremento en la circulación de moléculas parecidas a heparina
• Antibióticos: reducen riego de hemorragia y mortalidad

19. Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis venosa y arterial
• Paradigma de décadas
• “pacientes con cirrosis están auto anticoagulados y protegidos
de episodios de trombosis”
• Estudios han demostrado que puede ocurrir trombosis en
cirrosis: pacientes con tromboprofilaxis
– Dinamarca: enfermedad hepática asocia a riesgo de TV comparado
con población sin enfermedad hepática
• Pacientes con cirrosis no están autoprotegidos de embolismo
pulmonar durante trasplante hepático

20. Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis arterial
• Percepción: es menos frecuente en cirrosis
– Síndrome coronario agudo y stroke
– Esta en cuestión
• Cirrosis relacionada al NASH
– Incremento en la incidencia de trombosis arterial

21. Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis de la vena porta
• Frecuente en cirrosis
• 15% la puede presentar al momento del trasplante
• Incidencia de trombosis oculta es alta
• El curso clínico del paciente es más severo

22. Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis de la vena porta
• Asocia y puede causar:
– Hemorragia por hipertensión portal
– Ascitis
– Encefalopatía
– Circulación hiperdinámica
– Isquemia intestinal
• Factores de riesgo
– Mutación 20210A de la protrombina
– Disminución del flujo portal

23. Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis de la arteria hepática después de trasplante hepático
• Puede ocurrir temprano o tardío luego de trasplante de hígado
• Temprana
– No se han normalizado los laboratorios
– Paradójicamente indican un estado hipocoagulable
• Contribuyen factores mecánicos
• Factor importante: estado hipercoagulabilidad post operatoria
– Pruebas sofisticadas
– Prueba de trombinografía automatizada calibrada
• Factor predictor fuerte de trombosis arteria hepática
– Trombosis de vena porta pre operatoria

24. Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis como contribuidor de la progresión de la cirrosis
• Modelos animales y en humano explantados
– Microtrombos en la vasculatura hepática de las áreas fibróticas
• Hipótesis
– Proceso fibrótico conlleva activación de la coagulación en la vasculatura
hepática
– Contribuye a la progresión de la fibrosis al inducir isquemia local
• Proceso conocido como “extinción del parénquima”
• Otros factores contribuyentes
– Activación de las células estrelladas por las proteasas de la coagulación:
trombina, factor Xa
– Portadores del factor V de Leiden: conllevan a progresión acelerada de la
fibrosis

25. Trombosis en enfermedad hepática crónica
Trombosis como contribuidor de la progresión de la cirrosis
• Modelos animales
– Anticoagulantes atenúan la progresión de la fibrosis
• Efecto de la warfarina en la progresión de la fibrosis de
pacientes con hepatitis C post trasplantados
– Estudio en desarrollo en Inglaterra
– NCT00180674

26. Trombosis en enfermedad hepática crónica
Complicaciones trombóticas en pacientes con NAFLD
• Principal causa de muerte: complicaciones CV
– Factores de riesgo sobreponen: dislipidemia, diabetes, hipertensión, síndrome
metabólico
• Obesidad
– Asocia a alteración de la fibrinolisis
– Resistencia a agentes antiplaquetarios
– Hiperreactividad plaquetaria
• Esteatosis
– Incrementa la actividad del F VII y del PAI-1
• Múltiples factores convergentes
– Pacientes con enfermedad hepática y CV
– Manejo actual confronta al médico con un nuevo reto. Ej. Respuesta a antiplaquetarios

27. Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
• Pocos datos clínicos para guiar el manejo de la hemorragia
• Manejo de las complicaciones hemorrágicas
• Administración profiláctica de productos sanguíneos o drogas
prohemostáticas
• Varia ampliamente según centros médicos
• No hay guías de manejo general al respecto

28. Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
• Datos disponibles: profilaxis durante el trasplante de hígado
• Conducta que ha demostrado beneficio
– Restricción en las transfusiones
– Proporción sustancial de pacientes trasplantado sin necesidad de
transfusiones
• Estrategia de muchos centros
– Política de “Esperar y observar”
– Aplicar hemocomponentes cuando hay hemorragia activa
– Argumento: la eficacia de las infusiones para profilaxis no ha sido
demostrada
– Los parámetros de laboratorio no normalizan con transfusión
• Efectos adversos indeseables: exacerbación de hipertensión portal / lesión pulmonar
aguda relacionada a transfusiones

29. Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
Estrategias pro hemostáticas potencialmente atractivas
• Factor recombinante VIIa
• Concentrado de complejo de protrombina
• Agentes anti fibrinolíticos
• Desmopresina
Factor VIIa recombinante
• Es efectivo en normalizar el Tp
• Estudios aleatorizado no han demostrado eficacia de la droga
en reducir pérdida de sangre durante cirugía o en hemorragia
variceal

30. Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
Estrategias pro hemostáticas potencialmente atractivas
• Desmopresina
– Mejora los parámetros de laboratorio de la hemostasia 1ª
– Poca evidencia de la eficacia clínica en pacientes con enfermedad
hepática
• Agentes anti fibrinolíticos
– Aprotinina
– Ácido tranexamico
– Reducen pérdida de sangre durante trasplante de hígado
– No han sido estudiados en otros escenarios diferentes

31. Manejo de la hemorragia y del riesgo de hemorragia
Estrategias pro hemostáticas potencialmente atractivas
• Concentrado de complejo de protrombina
– Experiencia limitada
– Ventaja: menor volumen administrado / evita sobrecarga líquidos
– Asociado a incremento en el riesgo de eventos trombóticos
• Estrategia para mejorar función plaquetaria en pacientes con
hepatitis C
– Análogo de trombopoietina (Eltrombopag)
– Incrementa el conteo de plaquetas
– Hay riesgo teórico de trombosis

32. Manejo de la trombosis
Trombosis venosa
• Pocos datos disponibles para guiar la terapia en este grupo
• Abordaje debe ser cauteloso
– Eventos trombóticos son más prevalentes que lo que se pensaba
– Considerar tromboprofilaxis: hospitalizados / inmovilizados / sometidos a
procedimientos quirúrgicos mayores
• Pasado se evitaba: asumía que el riesgo de hemorragia era muy alto
• Individualizar los pacientes
• Factores que incrementan el riesgo de hemorragia
– Falla renal
– Infección bacteriana
– Benefician de tromboprofilaxis mecánica: compresión neumática

33. Manejo de la trombosis
Trombosis venosa: tratamiento en pacientes con cirrosis
• Alta tasa de complicaciones
– Heparina de bajo peso molecular y Warfarina
– Reportes de 83% hemorragias
• Desventaja de uso de heparina en pacientes con cirrosis
– Eficacia es impredecible
– Requiere de antitrombina para ejercer su efecto
– Niveles de antitrombina están frecuentemente disminuidos
• Administración de antagonistas de vitamina K
– Eficacia impredecible
– INR está alterado en pacientes con cirrosis
– INR objetivo= ???

34. Manejo de la trombosis
Trombosis venosa: tratamiento en pacientes con cirrosis
• Nuevos fármacos
– Inhibidor de trombina y factor Xa
– Tienen ventajas teóricas sobre heparina y antagonistas de vit. K
– Complica su aplicación: metabolismo hepático
• Son necesarios estudios sobre las estrategias óptimas de
tromboprofilaxis en los pacientes con enfermedad hepática

35. Manejo de la trombosis
Trombosis en la vena porta
• Información es escasa / Necesitan más estudios
• Recomendación de AASLD
• En este momento no puede dar una recomendación a favor ni en
contra sobre el uso de anticoagulación en pacientes con cirrosis y
trombosis de vena porta
• Pacientes lista de espera trasplante con INR promedio de 1.5
– Tratamiento con HBPM seguido de warfarina
– INR objetivo de 2-3
– 8/19 tuvieron recanalización
– Ninguno de los que no recibió tratamiento tuvo recanalización

36. Manejo de la trombosis
Trombosis en la arteria hepática luego de trasplante
• Pronóstico es pobre
• Primordial: detección temprana o prevención de trombosis
• Son necesarios estudios de eficacia y seguridad
• Factor: activación de hemostasia
• Tromboprofilaxis
– Puede ser de beneficio
– No hay estudios al respecto (aleatorizado)
• Estudio retrospectivo
– Efecto de aspirina en pacientes con factores de riesgo locales para trombosis tardía
de la arteria hepática
– Grupo aspirina
– Disminución sustancial del riesgo en 82%: 3.6% vs. 0.6%
– Mecanismo propuesto: activación plaquetaria excesiva

37. Manejo de la trombosis
Hígado graso no alcohólico / esteatohepatitis no alcohólica
• Reto clínico
• Requieren estudios de prevención primaria y secundaria de eventos vasculares
de manera urgente
• Diferentes nuevos escenarios
• NASH + cirrosis + enfermedad coronaria (stent)
• Laboratorios más sofisticados para evaluar trombosis y función plaquetaria
– Permitirá optimizar la anticoagulación
– Alcanzar un balance en riesgo
• Problemas potenciales con la anticoagulación
– Efectos de fármacos metalizados en hígado con función alterada

38. Manejo de la trombosis
Conclusión
• Las pruebas de laboratorios habituales no reflejan adecuadamente
el estatus de la hemostasia en pacientes con enfermedad hepática
• El promedio de pacientes con enfermedad hepática están en un
balance hemostático, debido a los cambios concomitantes de las
vías pro y anti hemostáticas. Este balance es menos estable que en
personas sanas
• Los pacientes presentan episodios de hemorragia con frecuencia y
pueden estar relacionados a una hemostasia no regulada
adecuadamente; pero estos episodios no se pueden predecir por
por las pruebas de rutina como Tp

39. Manejo de la trombosis
Conclusión
• Una conducta clínica común es la corrección profiláctica de las
pruebas alteradas de la hemostasia con la transfusión de
hemocomponentes previo a un procedimiento para prevenir
hemorragia. No hay suficiente evidencia que lo sustente y esta
conducta amerita reconsideración
• Las estrategias para tratar las complicaciones hemorrágicas
requiere estudios clínicos
• Los episodios de trombosis pueden ocurrir en pacientes con
enfermedad hepática, a pesar que presenten parámetros
anormales de hemostasia (Tp prolongado, trombocitopenia)
• Estrategias óptimas para prevenir y tratar la trombosis deben ser
evaluadas en estudios clínicos

40. GRACIAS