Este documento describe la patogénesis de la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. La DM tipo 1 es consecuencia de factores genéticos, ambientales e inmunológicos que conducen a la destrucción de las células beta pancreáticas y deficiencia de insulina. La DM tipo 2 se debe a la resistencia a la insulina y secreción anormal de esta, lo que lleva a hiperglucemia. También discute las consideraciones genéticas, marcadores, complicaciones y tratamiento de ambos tipos de diabetes.

1. Diabetes Mellitus:
Patogénesis, Genética,
Cetoacidosis Diabética
Cátedra de Clínica
Mercedes A. Robles Galarza
Grupo #26

2. Patogénesis
DM1, DM2

3. Diabetes Mellitus Tipo 1
Consecuencia de interacciones de factores genéticos, ambientales e
inmunológicos  destrucción células beta del páncreas y deficiencia de
insulina.
Manifestaciones de autoinmunidad a islotes
Pacientes con fenómeno autoinmunitario sin marcadores genéticos de DM1
muestran deficiencia de insulina por mecanismos no inmunitarios
desconocidos –cetosis.
Raza Negra, asiáticos
Individuos con predisposición genética a DM1 presentan masa normal de C.
beta al nacer, la pierden progresivamente por destrucción inmunitaria.
Desencadenado por estímulos infecciosos o ambientales.

4. Consideraciones Genéticas
Gemelos idénticos 40-60%
Gen de predisposición DM1  región HLA cromosoma 6
Polimorfismos 40-50% riesgo genético
Genes que codifican las
moléculas del complejo
mayor de
histocompatibilidad (MHC)
clase ii,
La capacidad de las
moléculas del MHC clase II
de presentar el antígeno
depende de la composición
de aminoácidos de sus
lugares de unión del
antígeno.
Las sustituciones de
aminoácidos influyen en la
especificidad de la
respuesta inmunitaria,
alterando la afinidad de los
diferentes antígenos por las
moléculas de clase ii.

5. Consideraciones Genéticas
• Presentes en 40% de los niños con DM tipo 1, y sólo en 2% de la
población normal de Estados Unidos.
La mayoría de los pacientes con DM tipo 1
tienen el haplotipo HLA DR3, el HLA DR4, o
ambos.
20 diferentes loci: (polimorfismos en la región
del promotor del gen de insulina, gen CTLA-4, el
receptor de interleucina 2, CTLA4 y PTPN22,
etc.).
Genes protectores: El haplotipo DQA1*0102,
DQB1*0602
• 3 a 4% si el progenitor tiene diabetes tipo 1
• 5 a 15% en un hermano (según los haplotipos de HLA compartidos).
Riesgo familiar:

6. Fisiopatología
Insulitis
• Autoanticuerpos contra
células de los islotes
• Linfocitos activados en los
islotes, los ganglios
linfáticos peripancreáticos
y la circulación
generalizada
• Linfocitos T que proliferan
cuando son estimulados
con proteínas de los
islotes
• Liberación de citocinas en
el seno de la insulitis
Destrucción de
las células beta
• Factor de
necrosis tumoral
alfa [tnf-α,]
• Interferón
gamma e
interleucina 1
[IL-1]
Proceso
inflamatorio
remite
Los islotes
quedan atróficos
Destrucción de
islotes es mediada
por linfocitos
Desaparecen los
inmunomarcador
es
Moléculas Objetivo:
• Insulina
• Ácido glutámico descarboxilasa ([GAD]
• Enzima biosintética del neurotransmisor del [GABA])
• ICA-512/IA-2 (con homología con las tirosina fosfatasas)
• Transportador de cinc específi co de las células beta (ZnT-8).
La supresión del proceso
autoinmunitario en la fecha en
que se diagnostica la diabetes,
disminuye la destrucción de
células beta

7. Inmunomarcadores
Los autoanticuerpos contra las
células de los islotes (ICA) son
una combinación de varios
anticuerpos diferentes dirigidos
contra moléculas del islote como
GAD, insulina, IA-2/ICA-512, y
znt8
Marcadores del
proceso
autoinmunitario de la
DM tipo 1.
Pruebas de
autoanticuerpos contra
GAD-65.
La determinación de los
ICA  clasificar el tipo de
diabetes como 1 e
identificar individuos no
diabéticos con riesgo de
padecerla.
(>85%) de los individuos
con diagnóstico reciente
de DM tipo 1
Diabéticos tipo 2 recién
diagnosticados (5 a
10%)
GDM (<5%).
En 3 a 4% de los
familiares de primer
grado de los sujetos
con DM tipo 1 existen
ICA.
Predicen un riesgo >50%
de padecer DM tipo 1 en
los cinco años siguientes.

8. Factores Ambientales
Virus (en especial coxsackie y de la rubéola)
Proteínas de la leche de vaca
Nitrosoureas.

9. Prevención de la DM Tipo 1
Área de investigación clínica activa.
Inmunodepresión, eliminación selectiva de subgrupos de linfocitos t, inducción de inmunotolerancia a las
proteínas insulares
Bloqueando las citocinas citotóxicas o aumentando la resistencia de los islotes al proceso de destrucción
Administración de anticuerpos monoclonales contra CD3, una vacuna GAD y anticuerpos monoclonales contra
linfocitos B, lentifica la disminución en las concentraciones de péptido C.

10. Diabetes Mellitus Tipo 2
La resistencia a la insulina y la secreción anormal de ésta son aspectos centrales del desarrollo de DM
tipo 2.
resistencia a insulina  defectos de su secreción  secreción de insulina se torna inadecuada.
La DM tipo 2 probablemente abarca un espectro de enfermedades con el fenotipo común de
hiperglucemia.
La mayor parte del conocimiento actual (y la revisión que se presenta más adelante en este capítulo) de
la fisiopatología y genética, se basa en estudios de individuos de descendencia europea.
otros grupos étnicos (asiáticos, africanos y latinoamericanos)
En estos grupos DM propensa a cetosis (con frecuencia en obesos) –resistente a ésta (con frecuencia
en delgados)

11. Consideraciones Genéticas
Fuerte componente genético
Gemelos idénticos 70 y 90%.
1 progenitos con DM2 > Riesgo
2 progenitores con DM2 40%
familiares en primer grado no diabéticos de sujetos con DM tipo 2  resistencia a la insulina
poligénica y multifactorial
(>20 genes, cada uno con un riesgo relativo de 1.06 a 1.5)
variante del gen 2 similar al factor 7 de
transcripción, que se ha asociado en
algunas poblaciones con DM tipo 2 y con la
menor tolerancia a la glucosa en una
población expuesta al elevado riesgo de
mostrar diabetes.
polimorfismos en los genes que codifican el
receptor gamma activado por
proliferadores de peroxisoma, el conducto
de potasio de rectificación interna
expresado en células beta, el transportador
de cinc expresado en las mismas células,
IRS y calpaína 10.  altera la función o el
desarrollo insular, o la secreción de insulina.

12. Fisiopatología
Etapas iniciales
Tolerancia a la
glucosa casi normal
Resistencia a la
insulina
Hiperinsulinemia
compensatoria
IGT  incrementos
en la concentración
de glucemia
posprandial.
Disminución ulterior
en la secreción de
insulina
Incremento de la
producción de
glucosa por el
hígado
Diabetes franca con
hiperglucemia en el
ayuno.
Insuficiencia de las
células beta.
Menor secreción de insulina
Resistencia a insulina
Producción excesiva de glucosa por el hígado
Metabolismo anormal de grasa.
Obesidad (80%).

13. Anomalías Metabólicas: Metabolismo
anormal de músculo y grasa
Resistencia a la
insulina
Menor capacidad de la
hormona para actuar
eficazmente en los
tejidos blanco (en
particular músculo,
hígado y grasa)
Consecuencia de una
combinación de
susceptibilidad genética y
obesidad.
Concentraciones
supranormales de
insulina circulante
normalizan la glucemia
plasmática.
Menor sensibilidad y
disminución global del
empleo de glucosa (30 a 60%
inferior)
La resistencia a la acción de
la insulina altera la
utilización de glucosa por los
tejidos sensibles a insulina y
aumenta la producción
hepática de glucosa;
El aumento de la producción
hepática de glucosa  elevados
niveles de FPG,
Decremento de la utilización
periférica de glucosa produce
hiperglucemia posprandial.
En el músculo esquelético existe un
trastorno mayor del uso no oxidativo
de la glucosa (formación de glucógeno)
que del metabolismo oxidativo de la
glucosa por la glucólisis. La utilización
de la glucosa por los tejidos
independientes de la insulina no está
alterada en la DM tipo 2.

14. Los niveles de receptor de
insulina y de actividad de tirosina
cinasa en el músculo esquelético
están disminuidos
Secundarias a la hiperinsulinemia
Defectos posteriores al receptor
en la
fosforilación/desfosforilación
regulada por insulina
Defecto en las señales de cinasa
de PI-3 puede disminuir la
translocación de GLUT4 a la
membrana plasmática.
Acumulación de líquido dentro de
miocitos de músculo estriado
puede disminuir la fosforilación
oxidativa mitocondrial y aminorar
la producción de ATP
mitocondrial estimulada por
insulina.
La menor oxidación de ácidos
grasos y la acumulación de lípidos
dentro de los miocitos de
músculo estriado pueden generar
especies de oxígeno reactivas
como los peróxidos de lípido.
Vías de transducción de las
señales de la insulina que
controlan el crecimiento y la
diferenciación celulares y
emplean la vía de la proteína
cinasa activada por mitógenos
La hiperinsulinemia puede
incrementar la acción de la
insulina a través de estas vías, lo
que aceleraría en potencia los
trastornos relacionados con la
diabetes, como la ateroesclerosis.

15. Los productos de los adipocitos y las adipocinas  estado inflamatorio
La obesidad disminuye la producción de adiponectina (péptido insulinosensibilizante)  resistencia a la insulina, por parte del hígado.
La mayor producción de ácidos grasos libres y de algunas adipocinas puede causar resistencia a la insulina en músculo esquelético y en el hígado.
Las adipocinas (regular el peso corporal, el apetito, y el gasto de energía)  modulan la sensibilidad a la insulina.
Secretan diversos productos biológicos (ácidos grasos libres no esterificados, proteína 4 que se une a retinol; leptina, TNF-α, resistina, y
adiponectina).
La mayor masa de adipocitos  aumenten las concentraciones de ácidos grasos libres circulantes, y de otros productos de los adipocitos
Obesidad

16. Trastorno de la secreción de insulina
La secreción de insulina
y la sensibilidad a la
misma están
relacionadas entre sí
La secreción de insulina
aumenta inicialmente en
respuesta a la
insulinorresistencia,
mantener una tolerancia
normal a la glucosa.
Defecto de la secreción de
insulina es leve y afecta
selectivamente la secreción
de insulina estimulada por
glucosa.
La respuesta a otros
secretagogos diferentes
de la glucosa, como la
arginina, está intacta.
Las alteraciones en el
procesamiento de la
proinsulina  incremento
de la secreción de
proinsulina
Secreción de insulina
inadecuado.
Segundo defecto
genético (superpuesto a
la resistencia a insulina)
 fracaso de las células
beta.
El polipéptido amiloide de los
islotes, o amilina, es
cosecretado por la célula beta
y forma el depósito de fibrillas
amiloides que se encuentra
en los islotes
Ambiente metabólico
puede ejercer un efecto
negativo sobre la
función de los islotes.
Hiperglucemia crónica
altera de manera paradójica
la función de los islotes
(“toxicosis por glucosa”)
Elevación de las
concentraciones de ácidos
grasos libres (“lipotoxicosis
 empeora el
funcionamiento de los
islotes.

17. Aumento de la producción hepática de
glucosa y lípidos
La resistencia hepática a la insulina refleja la incapacidad de la hiperinsulinemia de suprimir la
gluconeogénesis, lo que produce hiperglucemia en ayunas y disminución del almacenamiento
de glucógeno en el hígado en el periodo posprandial.
El aumento de la producción hepática de glucosa ocurre en una fase temprana de la
evolución de la diabetes
Lipólisis y el flujo de ácidos grasos libres desde los adipocitos aumenta
Incrementa la síntesis de lípidos [lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de
triglicéridos] en los hepatocitos.
Esteatosis del hígado puede ocasionar hepatopatía grasa no alcohólica y anomalías en las
pruebas de función hepática.  Dislipidemia

18. Síndromes de resistencia a la insulina
Síndrome metabólico, síndrome de resistencia a la insulina y síndrome X
• Resistencia a la insulina
• Hipertensión
• Dislipidemia (concentración baja de HDL y elevación de los triglicéridos)
• Obesidad central o visceral
• DM tipo 2 o IGT con IFG
• Enfermedad cardiovascular acelerada.
Mutaciones en el receptor de insulina que interfi eren con la unión o con la transducción de señales
Acantosis nigricans y signos de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné y oligomenorrea en mujeres).
Síndromes defi nidos de resistencia grave a la insulina
• 1) el tipo A, que afecta a mujeres jóvenes y se caracteriza por hiperinsulinemia grave, obesidad y datos de hiperandrogenismo, defecto no precisado en la vía de
señalización de la insulina
• 2) el tipo B, que afecta a mujeres de mediana edad y se caracteriza por hiperinsulinemia grave, rasgos de hiperandrogenismo y trastornos autoinmunitarios.
autoanticuerpos contra el receptor de insulina.  hipoglucemia intermitente.
El síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS, polycystic ovary syndrome) es un trastorno frecuente que afecta a mujeres premenopáusicas y
se caracteriza por anovulación crónica e hiperandrogenismo

19. Prevención
Modificaciones del estilo de vida (dieta y ejercicio por 30 min/día cinco veces a la semana)
• Metformina: sujetos con IFG e IGT que tienen un riesgo elevado de evolucionar hasta presentar
diabetes (<60 años, BMI ≥35 kg/m2, antecedente familiar de diabetes en un pariente de primer
grado, incremento de la concentración de triglicéridos y disminución de HDL, hipertensión o A1C
>6.0%).
Varios fármacos impiden o
retrasan su inicio.
Los individuos con antecedentes familiares importantes de DM tipo 2 y las personas con IFG
o IGT, deben ser alentados con fi rmeza para que conserven un índice de masa corporal (BMI)
normal y realicen actividad física con regularidad.
Los individuos con IFG, IGT o una A1C de 5.7 a 6.4% deben vigilarse anualmente para
determinar si están presentes los criterios diagnósticos de diabetes.

20. Formas monogénicas
genéticamente definidas
de Diabetes Mellitus

21. Formas monogénicas genéticamente
definidas de Diabetes Mellitus
Los datos de estudios de poblaciones con DM tipo 2 sugieren que las mutaciones en los genes
vinculados con MODY son causas poco comunes (menos de 5%) de DM tipo 2.
MODY 1
•HNF 4 alfa
MODY 3
•HNF-1 alfa
•Deterioro progresivo en
control de glucemia
•Reacción a sulfonilueras
MODY 5
•HNF-1 beta
•Deficiencia progresiva
de secreción de insulina
•Resistencia a insulina
hepática
•Tratamiento con insulina
(respuesta mínima a
sulfonilureas
•Quistes Renales
•Insuficiencia exocrina
pancreática leve
•Anomalías en pruebas
de función hepática
MODY 2
•Mutación gen
glucocinasa
•Hiperglucemia leve a
moderada estable no
mejora con
hipoglucemiantes orales
MODY 4
•Mutacion del factor
promotor de insulina 1
•Agenesia pancreática-
homocigotas
•DM- heterocigotas

22. La diabetes transitoria o permanente del recién nacido comienza antes de los seis meses de edad.
Mutaciones genéticas y requiere la administración de insulina.
Mutaciones en las subunidades del conducto de potasio sensible a ATP (kir6.2 y ABCC8)  disminuyen la secreción de
insulina estimulada por glucosa, pero tales lactantes pueden reaccionar a las sulfonilureas y es posible tratarlos con dichos
fármacos.
Gen de insulina (interfieren con el plegamiento y procesamiento de la proinsulina)
Se asocian con un espectro de la disfunción neurológica.
Las mutaciones homocigotas de glucocinasa originan una forma grave de diabetes del recién nacido.

23. Complicaciones agudas
de la diabetes mellitus
Cetoacidosis Diabética

24. DKA: Manifestaciones Clínicas
La hiperglucemia produce glucosuria, disminución de volumen y
taquicardia.
Hipotensión a causa de la deficiencia de volumen combinada con
vasodilatación periférica.
Respiración de kussmaul
Aliento afrutado (por acidosis metabólica y aumento de los cuerpos
cetónicos).
letargo y depresión  coma en caso de DKA grave
En niños  edema cerebral
Signos de infección, que pueden desencadenar DKA, incluso en
ausencia de fiebre.
Isquemia hística (cardiaca, cerebral).
La omisión de insulina debido a un desorden alimenticio puede
desencadenar en ocasiones dka.

25. DKA: Fisiopatología
Incrementa la gluconeogénesis,
glucogenólisis y formación de
cuerpos cetónicos en el hígado,
además de incrementar el
suministro al hígado de sustratos
procedentes de la grasa y el
músculo (ácidos grasos libres,
aminoácidos).
Disminuye las concentraciones
de fructosa-2,6-fosfato en el
hígado, lo que altera la actividad
de la fosfofructocinasa y de la
fructosa-1,6-bisfosfatasa.
Exceso de
glucagón
• Disminuye Actividad
de piruvato cinasa
Déficit de
Insulina
• Aumenta actividad
de
fosfoenolpiruvato
carboxicinasa
Los marcadores de inflamación (citocinas, proteína C reactiva)
están elevados tanto en DKA como en HHS.
Alteraciones hepáticas desplazan la manipulación del
piruvato hacia la síntesis de glucosa y lo apartan de la
glucólisis.
Reduce también las concentraciones del transportador de
glucosa GLUT4, lo que trastorna la captación de glucosa
por el músculo esquelético y el tejido graso y reduce el
metabolismo intracelular de este azúcar

26. DKA: Fisiopatología
Cetosis
Incremento notable de los
ácidos grasos libres
procedentes de los adipocitos,
con el resultado de un
desplazamiento hacia la
síntesis hepática de los
cuerpos cetónicos.
Descenso de los valores
de insulina, combinado
con elevaciones de
catecolaminas y hormona
del crecimiento
Aumenta la lipólisis
y la liberación de
ácidos grasos libres.
Hiperglucagonemia
altera el
metabolismo
hepático
Formación de cuerpos
cetónicos  activación de
la enzima carnitina
palmitoiltransferasa i.
El incremento de los
ácidos grasos libres
aumenta la producción
hepática de VLDL.
La eliminación VLDL
disminuida por la menor
actividad de la lipasa de
lipoproteína sensible a
insulina.
La intensidad de la
hipertrigliceridemia 
pancreatitis.

27. DKA: Fisiopatología
Pacientes que emplean
dispositivos de infusión de insulina
con insulina de acción corta 
breve interrupción del suministro
de insulina provoca rápidamente
un déficit de insulina.
La omisión completa o la
administración inadecuada de
insulina por el paciente o el
personal sanitario
El desencadenante de la DKA es el
aumento de las necesidades de
insulina

28. DKA: Anomalías de
Laboratorio y Diagnóstico
Hiperglucemia, cetosis y
acidosis metabólica (con
aumento del desequilibrio
aniónico)
Elevacion
minima glucosa
sérica
Bicarbonato
sérico sea <10
mmol/L
pH arterial oscile
entre 6.8 y 7.3
potasio sérico
esté ligeramente
elevado
Disminuidas las
reservas totales de
sodio, cloruro,
fósforo y magnesio
Disminución del
volumen intravascular
 aumento BUN y
creatinina sérica.
Las determinaciones de
creatinina sérica pueden
estar falsamente elevadas
por una interferencia
provocada por el
acetoacetato.
Leucocitosis,
hipertrigliceridemia e
hiperlipoproteinemia.
La
hiperamilasemia
 pancreatitis

29. DKA: Anomalías de
Laboratorio y Diagnóstico
Acetoacetato  detección de cetosis (nitroprusiato).
Concentraciones importantes de cetonas séricas (por lo común positivas a una dilución de 1:8
o más).
Captoprilo o penicilamina, pueden provocar reacciones falsamente positivas.
Los valores séricos o plasmáticos de hidroxibutirato β
El espectro de alteraciones metabólicas de la dka comienza con acidosis ligera, en la cual
una hiperglucemia moderada evoluciona hacia parámetros de mayor gravedad. }
La cetonemia es un dato consistente en la dka, y la diferencia de la hiperglucemia simple.
El diagnóstico diferencial de la cetoacidosis diabética incluye cetoacidosis por inanición, cetoacidosis
alcohólica (bicarbonato >15 meq/l) y otras acidosis con aumento del desequilibrio aniónico

30. DKA: Tratamiento

31. DKA: Tratamiento
Una vez instaurados la reposición de líquidos por vía IV y el tratamiento con insulina,
Buscar y tratar en forma enérgica el agente o suceso que desencadenó el episodio de DKA.
Si el paciente está vomitando o su nivel de conciencia está alterado, es necesario introducir
una sonda nasogástrica para evitar la aspiración de contenido gástrico.
Vigilar de cerca al paciente y revalorarlo con frecuencia, a fin de asegurarse de la mejoría del
paciente y de las alteraciones metabólicas.
Registrar en una gráfica las variaciones cronológicas de las constantes vitales, los ingresos y
egresos de líquidos y los parámetros analíticos en función de la insulina administrada.
Después del bolo inicial de solución salina normal se realiza la reposición del déficit de sodio
y de agua libre durante las 24 h siguientes (con frecuencia el déficit es de 3 a 5 l).
Estabilidad hemodinámica y una diuresis adecuada, se cambia el líquido intravenoso a
solución salina a 0.45% dependiendo del déficit de volumen calculado.  Reducir la tendencia
a la hipercloremia de las fases posteriores de la DKA

32. DKA: Tratamiento
Se administra de inmediato un bolo intravenoso (0.1 unidades/ kg) de insulina de acción corta
proporcionar concentraciones continuas y suficientes de insulina circulante.
Se prefiere la administración intravenosa (0.1 unidades/kg de insulina regular/h)
episodios leves de DKA se pueden utilizar en plano subcutáneo los análogos de insulina de acción
corta.
Debe proseguirse con la insulina por vía IV hasta que se resuelva la acidosis y se estabilice al
paciente desde el punto de vista metabólico.
Al irse resolviendo la acidosis y la resistencia a la insulina relacionadas con la DKA  reducirse la
velocidad de la administración intravenosa de insulina (a un ritmo de 0.05 a 0.1 unidades/kg/h).
paciente vuelve a tomar alimentos por vía oral se debe administrar insulina de acción prolongada
junto con la insulina de acción corta SC (subcutánea),
continuar el goteo continuo de insulina hasta lograr valores adecuados por vía SC.
Incluso breves periodos de administración inadecuada de la hormona en esta fase de transición
pueden ocasionar la recidiva de la cetoacidosis diabética.

33. DKA: Tratamiento
El objetivo es mantener el potasio sérico por encima de 3.5 mmol/L (3.5 meq/L).
reducir la cantidad de cloruro administrado se puede emplear fosfato o acetato potásicos en lugar de cloruro potásico.
incluir 20 a 40 meq de potasio en cada litro de líquido intravenoso
Si las concentraciones séricas de potasio están elevadas, la reposición de éste debe aplazarse hasta que se normalice.
reposición de potasio debe iniciar en cuanto se demuestre diuresis adecuada y potasio sérico normal.
Durante el tratamiento con insulina y líquidos, diversos factores contribuyen al desarrollo de hipopotasemia
transporte de potasio al interior de las células mediado por
insulina resolución de la acidosis
pérdida de sales potásicas de ácidos orgánicos por la
orina.
Las reservas de potasio se agotan en caso de DKA [el déficit calculado es de 3 a 5 mmol/kg (3 a 5 meq/kg)].

34. DKA: Tratamiento
Tratamiento adecuado mortalidad de la DKA es baja (<1%)
Complicaciones
• Trombosis venosa, hemorragia de tubo digestivo y síndrome apneico del adulto.
• Edema cerebral
La educación del paciente sobre los síntomas de la DKA, sus factores desencadenantes y el
tratamiento de la diabetes durante las enfermedades concomitantes
Indicaciones:
• 1) medir a menudo la glucemia capilar
• 2) medir las cetonas en orina cuando la glucosa sérica es >16.5 mmol/L (300 mg/100 ml);
• 3) beber líquidos para mantener la hidratación
• 4) continuar o aumentar la insulina
• 5) pedir ayuda médica si ocurren deshidratación, vómito persistente o hiperglucemia incontrolada.