La evidencia clínica de Sacubitrilo / Valsartán en IC con fracción de eyección reducida: estudio PARADIGM-HF

Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), nueva opción terapéutica en IC con FE reducida
La evidencia: dos años después
del PARADIGM-HF
Domingo Pascual Figal
Profesor Titular de Medicina
Hospital Virgen de la Arrixaca
Facultad de Medicina, Murcia

El comienzo del cambio de
PARADIGMA

Las barreras al cambio de PARADIGMA

El PARADIGMA
SNS
SRAA
Vasoconstricción
Presión sanguínea
Tono simpático
Aldosterona
Hipertrofia
Fibrosis
Ang II AT1R
SÍNTOMAS Y
PROGRESIÓN IC
FRAGMENTOS
INACTIVOS
Sistema PN
Vasodilatación
Presión sanguínea
Tono simpático
Natriuresis/diuresis
Vasopresina
Aldosterona
Fibrosis
Hipertrofia
RPNs PNs
Epinefrina
Norepinefrina
Receptores
α1, β1, β2
Vasoconstricción
Actividad SRAA
Vasopresina
Frecuencia cardiaca
Contractilidad
LCZ696
Inhibidores de
la neprilisina
Inhibidores SRAA
(IECA, ARA II, AA)
β-bloqueantes
ARNI
ENTRESTO®

Desde la perspectiva del 2016 que
podemos afirmar:
• EFICACIA: Reduce mortalidad, hospitalizaciones
y evita la progresión de la enfermedad.
• SEGURIDAD: Es seguro, aunque como todo
tratamiento requiere precauciones.
• CONSISTENCIA: Beneficio y seguridad en una
población bien definida, sin diferencias entre
grupos de pacientes.

Población bien definida: Criterios
•IC crónica con clasificación funcional NYHA II–IV
con FEVI ≤40%*
•Niveles BNP (o NT-proBNP):
•≥150 (o ≥600 pg/mL), o
•≥100 (o ≥400 pg/mL) y una hospitalización por
IC sistólica en los últimos 12 meses
•≥4 semanas de tratamiento estable con IECA o
ARA II#, y un β-bloqueante
•Antagonistas de la aldosterona deben
considerarse para todos los pacientes
(tratamiento con una dosis estable durante ≥4
semanas, según función renal, potasio en sangre
y tolerabilidad)
*El criterio de inclusión de la fracción de eyección se redujo al ≤35%
por una enmienda del protocolo
#Dosis equivalente a enalapril ≥10 mg/día
•Historia de angioedema
•TFGe <30 mL/min/1.73 m2 o >35% de TFGe (en la selección,
el final del periodo de preinclusión con enalapril o antes de
la aleatorización9
•Potasio en sangre >5.2 mmol/L en la selección o >5.4 mmol/L
al final del periodo de preinclusion con enalapril o al final del
periodo de preinclusión con LCZ696
•Requisito de tratamiento con ambos IECAs y ARA II
•Hipotensión sintomática, PAS <100 mmHg en la selección, o
PAS <95 mmHg al final del periodo de preinclusión con
enalapril o en la randomización
•IC aguda descompensada actual
•Historia de enfermedad pulmonar severa
•Síndrome coronario agudo, infarto, ataque isquémico
transitorio, cirugía cardiaca, carotidea u otra CV mayor, IPC, o
angioplastia carotidea en los 3 meses anteriores a la
selección
Criterios principales de inclusión Criterios principales de exclusión

Diseño del Estudio: Eventos
Aleatorización
n=8442
2 Semanas 1–2 Semanas 2–4 Semanas
Periodo activo de pre-inclusión
simple ciego
Periodo de tratamiento
doble ciego
Sobre terapia convencional de IC sistólica
(excluyendo IECAs y ARA II)
Seguimiento medio de 27 meses
LCZ696
200 mg BID‡
LCZ696
100 mg BID†
Enalapril
10 mg BID*
Enalapril 10 mg BID§
LCZ696 200 mg BID‡
Periodo de
lavado 36h
Periodo de lavado 36h
ENDPOINT PRIMARIO ENDPOINTS SECUNDARIOS
• Muerte cardiovascular y
hospitalización por IC
• Muerte por cualquier causa
• Calidad de Vida (KCCQ)
• Fibrilación Auricular
• Insuficiencia renal

Representatividad

Población: características

Eventos
LCZ696 (Entresto) vs Enalapril

Reduce todos los tipos de muerte
HR=0.84
(IC 95%: 0.76–0.93)
p=0.001 HR*=0.80
(IC 95%: 0.71–0.89)
p<0.001
HR=0.80
(IC 95%: 0.68–0.94)
p=0.008 HR=0.79
(IC 95%: 0.64–0.98)
p=0.034
CAUSAS DE MUERTE
Númerodemuertes
0
300
200
400
500
700
600
800
900
Todas las causas Causas CV Muerte súbita
cardíaca
Empeoramiento de la
Insuficiencia Cardíaca
100
711
835
693
558
311
250
184
147
LCZ696 (N=4,187)
Enalapril (N=4,212)

Muerte súbita cardiaca
Hazard ratio = 0.80 (IC 95%: 0.68–0.94)
p=0.008
Enalapril
LCZ696
0 180 360 540 720 900 1,080 1,260
0
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
Días desde la aleatorizaciónNo. de riesgo
LCZ696 4,187 3,891 2,478 1,005
Enalapril 4,212 3,860 2,410 994
Probabilidadacumulativaporcausa
↓ RR 20%

Muerte por empeoramiento de IC
Enalapril
LCZ696
Hazard ratio = 0.79 (IC 95%: 0.64–0.98)
p=0.034
0 180 360 540 720 900 1,080 1,260
0
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
Probabilidadacumulativapor
causa
Días desde la aleatorización
No. de riesgo
LCZ696 4,187 3,891 2,478 1,005
Enalapril 4,212 3,860 2,410 994
↓ RR 21%

Reduce las hospitalizaciones por IC
Número total de
pacientes
hospitalizados por
insuficiencia cardiaca
una y múltiples veces
12.8%
8.8%
2.6%
0.8% 0.6%
15.6%
9.9%
3.4%
1.3% 1.0%
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Número de ingresos por insuficiencia cardiaca
1
Proporcióndepacientes(%)
2 3 ≥4
n=367 n=418 n=110 n=143 n=33 n=53 n=27 n=44n=537 n=658
HR 0.79
(95% CI: 0.71–0.89)
p<0.001
p<0.001
p<0.001
p<0.001
p<0.001
29% menos pacientes fueron hospitalizados >1 vez por
IC con LCZ696 que con enalapril (n=170 y n=240,
respectivamente; p=0.001)
LCZ696 (N=4.187)
Enalapril (N=4.212)
Motivo de la hospitalización
LCZ696‡
n (%)
Enalapril†
n (%)
Rate ratio (95% CI) p-value
Reducción riesgo
relativo§
Insuficiencia cardiaca* 851 1,079 0.77 (0.67–0.89) <0.001 23%
Cardiovascular* 2,216 2,537 0.84 (0.76–0.92) <0.001 16%
Cualquier causa* 3,564 4,053 0.84 (0.78–0.91) <0.001 16%

El beneficio es PRECOZ
HR 0.60 (95% CI: 0.38–0.94)
p=0.027
Días tras la aleatorización
Número de pacientes en riesgo
LCZ696 4,187 4,174 4,153 4,140
Enalapril 4,212 4,192 4,166 4,143
EstimacióndeKaplan-Meierde
latasaacumulada
1.5
1.0
0.5
0
0 10 20 30
Enalapril (N=4,212)
LCZ696 (N=4,187)

Menor riesgo de re-hospitalización

Gravedad: estancias en UCI/UCC
LCZ696 (N=4.187)
Enalapril (N=4.212)
Número total de pacientes que requieren
estancias en cuidados intensivos
HR: 0.87 (95% CI 0.78–0.98)
p=0,019
17% RR
Estancias en cuidados intensivos
n=623n=549
14,8%
13,1%
Evento LCZ696‡ Enalapril†
Rate ratio
(95% CI)
p-value
Reducción
riesgo
relativo*
Número total de estancias en
cuidados intensivos
768 879
0.82
(0.72–0.94)*
0.005 18%

Disminuye las visitas a urgencias
Estabilidad
Los pacientes que recibieron LCZ696 acudieron
significativamente menos al servicio de urgencias
Número de visitas a Urgencias
1
LCZ696 (N=4,187)
Enalapril (N=4,212)
2 ≥3
n=15 n=27 n=9 n=12
p=0.003
p=0.003
p=0.003
n=102 n=150 n=78 n=111 n=15 n=27 n=9 n=12
HR 0.66
(95% CI: 0.52–0.85)
p=0.001
Número total de pacientes
que visitan Urgencias una
vez y múltiples veces
2.4%
1.9%
0.4%
0,2
3.6%
2.6%
0.6%
0,3
0
1
2
3
4
n=78 n=111 n=15 n=27 n=9 n=12n=102 n=150
34% RR
Evento
Número de visitas
LCZ696‡
Número de visitas
Enalapril†
Rate ratio (95% CI) p-value
Reducción de riesgo
relativo§
Visitas a urgencias por
insuficiencia cardiaca*
151 208 0.70 (0.52–0.94) 0.017 30%

Evento
LCZ696‡
n (%)
Enalapril†
n (%)
HR
(95% CI)
p-value
Reducción riesgo
relativo§
Pacientes recibiendo fármacos
inotrópicos IV
161 (3.9) 229 (5.4)
0.69
(0.57–0.85)
<0.001 31%
Pacientes con resincronización
cardiaca, implantación de dispositivo
de asistencia ventricular o
transplante cardiaco*
94 (2.3) 119 (2.8)
0.78
(0.60–1.02)
0.07 (NS)
22%
Estabilidad: evita progresión

Estabilidad: evita progresión
12.4%
14.3%
0
5
10
15
ProporcióndepacientesICsistólicacon
deterioroqueconduceauna
intensificacióndeltratamiento
ambulatorio*(%)
Enalapril
(N=4,212)
LCZ696
(N=4,187)
HR 0.84 (95% CI: 0.74–0.94)
p=0.003
n=520 n=604

Previene la progresión de la
Enfermedad
25
10
0
20
15
5
Entrada
ENL LCZ 4 semanas 8 meses
Pre-inclusión† Doble-ciego
Troponin T
ng/L
p<0.0001* p<0.0001*
2,000
800
0
1,600
1,200
400
cGMP urinario
Entrada
ENL LCZ 4 semanas 8 meses
Pre-inclusión† Doble-ciego
p<0.0001*
p<0.0001*

Clase NYHA y Calidad de Vida (KCCQ)
Síntomas

Evita la progresión de la
Enfermedad
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
Intensification of
outpatient HF
therapy
Total ED visits for
HF
Total stays in
intensive care
Total
hospitalizations
for HF
Total
hospitalizations
for CV reasons
Total
hospitalizations
for any reason
LCZ696
Enalapril
RR = 0.70
p = 0.017
HR = 0.84
p = 0.003
RR = 0.82
p = 0.005
RR = 0.77
p < 0.001
RR = 0.84
p < 0.001
RR = 0.84
p < 0.001
Intensificación
Del tratamiento
de la IC
Número de
visitas a
Urgencias por
IC
Estancias
en UCI
Hospitalizaciones
Totales por IC
Hospitalizaciones
totales por causa
CV
Hospitalizaciones
totales por
Cualquier causa

Un impacto global en el paciente
Síntomas
Hospitalizaciones
Progresión
Mortalidad

Seguridad: Eventos Adversos (AA)
• Menos pacientes en el grupo LCZ696 que en el de enalapril pararon la medicación de estudio por un EA
(10.7 vs 12.3%, p=0.03)
Evento, n (%)
LCZ696
(n=4187)
Enalapril
(n=4212) p-value
Hipotensión
Sintomático 588 (14.0) 388 (9.2) <0.001
Sintomático con PAS <90 mmHg 112 (2.7) 59 (1.4) <0.001
Creatinina en sangre elevada
≥2.5 mg/dL 139 (3.3) 188 (4.5) 0.007
≥3.0 mg/dL 63 (1.5) 83 (2.0) 0.10
Potasio en sangre elevado
>5.5 mmol/L 674 (16.1) 727 (17.3) 0.15
>6.0 mmol/L 181 (4.3) 236 (5.6) 0.007
Tos 474 (11.3) 601 (14.3) <0.001
Angioedema (adjudicada por un comité de expertos ciego)
Sin tratamiento o solo tratamiento con antihistamínicos 10 (0.2) 5 (0.1) 0.19
Catecolaminas o glucocorticoides sin hospitalización 6 (0.1) 4 (0.1) 0.52
Hospitalización sin dispositivo de vía aérea 3 (0.1) 1 (<0.1) 0.31
Con compromiso de la via aérea 0 0 ---

Seguridad (AA): Menor abandono
• Menor número de pacientes en el grupo LCZ696 que en el de enalapril discontinuaron el
tratamiento debido a un acontecimiento adverso (10.7 vs 12.3%; p=0.03)
Hipotensión Disfunción renal HiperpotasemiaCualquier
acontecimiento
adverso
LCZ696 (n=4187)
Enalapril (n=4212)
0
5
10
15 p=0.03
p=0.38 p=0.002
p=0.56
0.70.9
1.4
0.7 0.40.3
12.3
10.7
Pacientesquediscontinuaron
elestudiodelfármaco(%)

La hipotensión con hospitalización
fue menos frecuente

AA: no interaccionan con la edad
<55 años (n=1624) 55-64 años (n=2655) 65-74 años (n=2557) ≥75 años (n=1563) p valor†
N (%) Enalapril LCZ696 Enalapril LCZ696 Enalapril LCZ696 Enalapril LCZ696
Hipotensión
Hipotensión
sintomática
60 (7.6) 96 (11.5) 111 (8.0) 158 (12.4) 124 (9.8) 195 (15.1) 93 (11.9) 139 (17.7) 0.95
Hipotensión
sintomática con
PAS<90 mmHg
12 (1.5) 24 (2.9) 12 (0.9) 33 (2.6) 21 (1.7) 32 (2.5) 14 (1.8) 23 (2.9) 0.77
Con interrupción
de tratamiento
3 (0.4) 5 (0.6) 7 (0.5) 5 (0.4) 9 (0.7) 12 (0.9) 10 (1.3) 14 (1.8) 0.94
Insuficiencia renal,
Creatinina sérica
≥2.5 mg/dL
20 (2.6) 10 (1.2) 48 (3.5) 34 (2.7) 74 (5.9) 62 (4.8) 46 (5.9) 33 (4.2) 0.49
Creatinina sérica
≥3.0 mg/dL
12 (1.5) 5 (0.6) 27 (2.0) 18 (1.4) 28 (2.2) 26 (2.0) 16 (2.1) 14 (1.8) 0.28
Con interrupción
del tratamiento
9 (1.1) 9 (1.1) 14 (1.0) 4 (0.3) 20 (1.6) 11 (0.9) 16 (2.1) 5 (0.6) 0.10

NNT: Número Necesario a Tratar
Muerte CV / Hospitalización por IC NNT: 21
Muerte CV NNT: 32
Hospitalización por IC NNT: 36
Muerte por cualquier causa NNT: 35

≈ 15% ≈ 30%≈ 35%
IECA BB MRA
≈ 35% ≈ 30%≈ 35%
LCZ 696 BB MRA
≈ 35%
P
l
a
c
e
b
o
Asistimos a una mejora del tratamiento
IC sintomática con FEVI deprimida

Mensaje final
• Los resultados PARADIGM avalan un nuevo
fármaco y una nueva estrategia terapéutica
• Se inician nuevos tiempos y nuevos retos:
– Incorporar estos beneficios al paciente de la
consulta (ficha técnica, guías, TITRATION)
– Evaluar los resultados en la práctica clínica
– Cambiar otros paradigmas (IC aguda, IAM)

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