Este documento presenta información sobre nuevos antimicrobianos disponibles y la resistencia a los antimicrobianos. Brevemente describe las tendencias de ventas de carbapenemes, la carga ecológica de la resistencia y su relación con la evolución de la resistencia. También analiza la presión selectiva de los antimicrobianos y los mecanismos de resistencia adquirida por las bacterias.

1. NUEVOS ANTIMICROBIANOS
DISPONIBLES:
“UNA SOLUCION TEMPORAL”.
Dr. DAMIAN AGUILA.
Clinica Medica e Infectologia.
HOSP. CENTENARIO.UNR
damianaguila@yahoo.com.ar

2. Tendencias de ventas minoristas de carbapenemes

3. Carga Ecológica de la Resistencia
• Los genes son la “MONEDA"
– Comercian intra e inter especies.
– Ventaja de supervivencia al acumular riqueza genética.
• Los “MERCADOS"
– Individuo en el colon
– Comunidad - agua, suelo, biofilms
– Hospitales - mezcla sinérgica de ambos
 Menos uso de ATB  menos evolucion
– Favorecer las cepas de tipo salvaje
– Disminuir adquisición genes de resistencia

5. El círculo vicioso de las resistencias

6. Darwin y los Microbios
• Las fuerzas Evolutivas los favorecen
– Tiempo de generación permite una rápida
adaptación
– Presión ATB = selección de mutantes en curso.

7. Presión selectiva con el uso de
antibióticos
Cepa resistente inusual
Exposición al
antibiótico
Cepas resistentes
dominantes

8. Darwin y los Microbios
• Las fuerzas Evolutivas los favorecen
– Tiempo de generación permite una rápida
adaptación
– Presión ATB = selección de mutantes en curso.
• Precedentes de rapida adaptacion
– E. coli R a la penicilina
– S. aureus R a la penicilina / meticilina

9. Evolución de la resistencia de S. aureus a los antimicrobianos
Penicilina
S. aureus
[1950s]
Meticilina
S. aureus
R penicilina
[1970s]
S. aureus
R meticilina
Vancomicina
[1997]
S. aureus
RESISTENTE
a vancomicina
R = Resistencia
[ 2002 ]
S. aureus RI
vancomicina
RI = Resistencia intermedia
[1990s]
Enterococos R
vancomicina

11. Darwin y los Microbios
• Las fuerzas Evolutivas los favorecen
– Tiempo de generación permite una rápida
adaptación
– Presión Abx = selección de mutantes en curso.
• Precedentes de rapida adaptacion
– E. coli R a la penicilina
– S. aureus R a la penicilina / meticilina
• Costos Resistencia para el organismo
– Energía celular para funcionar maquinaria
– Disminución de la aptitud para replicar

12. Microbios vs Humanos
Spelberg et al. Clin Infect Dis 2008; 46:156-164

13. Resistencia adquirida
• Producción de enzimas inactivantes
• Cambios de permeabilidad
• Cambio estructural de la diana
• Eliminación mediante bomba de eflujo
• Desarrollo de vías metabólicas alternativas

14. Bases genéticas de la resistencia
Natural
Resistencia cromosómica: Alteración
estructural del DNA cromosómico
MUTACIÓN

Adquirida
CIA BACTERIANA A LOS ANTIBIÓTICOS
CIA BACTERIANA A LOS ANTIBIÓTICOS
ECA
or la
eriana
ADQUIRIDA
C ambio genético que le permite a
una población bacteriana sobrevivir
en presencia de un antibiótico

15. EVENTOS GENÉTICOS DE LA RESISTENCIA
Bacteria Sensible
Bacteria Resistente
Transferencia genética
Bacteria Resistente

16. Resistencia antimicrobiana
Una población de resistentes naturales está siempre presentes
(mutantes resistentes) en todas las poblaciones bacterianas
(frecuencia de mutación ) El número de mutantes resistentes
aumenta con el inóculo
susceptiblesensibles
bacterias bacteria
bacterias resistentes
resistant bacteria
Bajo la presión del antibiótico la subpoblación sensible es
inhibida y las mutantes resistentes pueden sobrevivir y
transformarse en la población dominante (selección)

17. Cuando prescribe
Promueve
Imipenem o Meropenem
Selección de pseudomona ae y ABA R a
carbapenemicos
Imipenem o Meropenem
Selección natural de stenotrophomona maltophilia
Vancomicina
Selección de enterococos R a glucopeptidos
Vancomicina
Selección de SAU R a glucopeptidos (posible)
Flouroquinolonas
Selección de enterobacterias productoras de BLEE
Fluoroquinolonas
Selección de SAU meticilino resistentes
Antianaerobicos
Colonizacion por enterobacterias multi-R
Antianaerobicos
Colonizacion por enterococos glucopeptidos R
Oxymenobetalactamicos
Selección de enterobacterias productoras de BLEE
Cefalosporinas
Selección de SAU R a meticilina
Cefalosporinas de espectro
extendido
Induccion de betalactamasas cromosomicas en
enterobacter, serratia, pseudomonas, citrobacter, y
algunos proteus

18. Resistencia a los antimicrobianos:
Estrategias clave para la prevención
Agente patógeno sensible
Patógeno
Patógeno Resistente
Prevención de la
transmisión
Prevención de
la infección
Infección
Resistencia a los
antimicrobianos
Diagnóstico
y tratamiento
eficaces
Uso acertado
Uso de antimicrobianos

19. Penicilinasa (ß Lactamasa)
La producción de βlactamasas plasmídicas (TEM-1, TEM-2 y SHV-1)
por bacterias gramnegativas es el principal mecanismo
de resistencia bacteriana a los antibióticos betalactámicos.
Figura 25.
http://www.ub.edu.ar/revistas_digitales/Ciencias/Vol6Numero3/articulos.htm

20. PBP modificadas, que no pueden ser reconocidas por el
antibiótico

21. La modificación de las PORINAS de la membrana externa de los G (-).
Disminuye su permeabilidad a los antibióticos beta-lactámicos, y así el
antibiótico no puede interactuar con su proteína blanco (PBP)

22. Eflujo
La bacteria es capaz de expulsar el atb mediante un mecanismo de
transporte activo que consume atp
Bombas de eflujo redalyc.uaemex.mx/.../863/86350203/86350203.html

23. AMINOGLUCOSIDOS
Modificación del sitio blanco
ribosomal
Hidrólisis enzimática (estearasa)
Alteración de los sistemas de
producción energética, cierra los
canales iónicos, de modo que el
ATB no puede ingresar al
citoplasma

24. Bases de la resistencia adquirida
• Alteración estructural del DNA cromosómico
MUTACIÓN Resistencia cromosómica
• Adquisición de DNA extracromosómico
Plásmidos de Resistencia CONJUGACION (R)
Características
Infecciosidad
Resistencia a varias drogas a la vez

25. http://www.scq.ubc.ca/cationic-peptides-a-new-hope

26. Plásmido de resistencia

27. ¿Entonces que necesitamos?
• NUEVAS MOLECULAS
• NUEVAS DIANAS.

28. Fuente de antimicrobianos
• Moléculas naturales y sintéticas.
• Naturales: actinomicetos y hongos.
– Proporcionan estructura química básica, a partir de la
que pueden obtenerse varios análogos.
• Posibles nuevas fuentes de bacterias productoras
de antibióticos: actinomicetos marinos,
simbiontes bacterianos de insectos y las plantas.

32. DIANAS.
•
•
•
•
•
•
Ensamblaje y acción en el ribosoma.
Estabilidad y biosíntesis de la pared celular.
Replicación del ADN.
Transcripción del ADN.
Integridad y biosíntesis de la membrana.
Biosíntesis del ácido fólico

35. Los nuevos agentes antibacterianos sistémicos
aprobados por la FDA por 5 años, hasta el 2012.
Boucher H W et al. Clin Infect Dis. 2013;56:1685-1694
35

39. NO ES ATRACTIVO PARA LAS COMPAÑIAS
FARMACÉUTICAS
1. Alto costo de I & D (~ 500 Mill US$)
2. Baja recuperación potencial (tratamientos
cortos, DU)
3. Pérdida de eficacia anticipada en el tiempo
4. Mercados más productivos donde invertir en
I&D: tratamiento crónicos (AINES, SNC,
cardiología, oncología)

42. Amenazas nosocomiales
• “ESKAPE” (IDSA)
– VRE
– MRSA
– E. coli & Klebsiella productoras de ESBL
– Klebsiella productora de Carbapenemasas
– Acinetobacter baumannii
– Pseudomonas aeruginosa
– Enterobacter sp.
Boucher et al. Clin Infect Dis 2009; 48:1-12

43. Amenazas Comunitarias
 CA-MRSA
 S. pneumoniae Penicillin/MDR
 EBSL E. coli (tipo CTX)
 C. difficile
 Propagación de flora nosocomial a la
comunidad
 Altas más rápidas
 Atención comunitaria más "avanzada"
 Terapia antibiótica EV

44. E: E. faecium (VRE)
• El 3er germen mas frecuentemente aislado en
las bacteriemias nosocomiales.
• La resistencia a la Vancomicina resistencia
sigue en aumento: aprox del 60%.
• Hay pocos datos que aborden eficacia de
nuestros agentes más nuevos, como linezolid,
daptomicina, y tigeciclina, en la terapia de
estas infecciones.
• La tolerabilidad sigue siendo problemática.

45. S : S. aureus (MRSA )
• Clases novedosas son claramente necesarios,
ya que las clases de drogas actuales exhibición
limitante del tratamiento toxicidades y
resistencia emergente .
• Las terapias no farmacológicas, incluyendo
vacunas y anticuerpos , son particularmente
atractivos. Profilaxis o coadyuvante.

46. SAIV/SARV
•
SAIV
– Se desconoce el mecanismo exacto de resistencia
– Aumento anormal del espesor de los dipéptidos Dala D-ala de la pared celular
• Disminución de la penetrancia de los
antibióticos
– Ausencia del gen vanA
•
SARV
– Agrupamiento de genes vanA
• Transferencia plasmídica
– Elemento genético móvil Tn1546 del
ERV
• Provoca la producción de dipéptido D-ala Dlac de la pared celular
– Reducción del enlace a vancomicina
Figuras tomadas de Applebaum PC. Clin
Microbiol Infect 2006(12):16-23

47. S. aureus resistente a la meticilina (SARM)
• Hasta el 30-40% de las
personas son portadores
asintomáticos de S. aureus
• 70-80% of S. aureus es
resistente a las penicilinas
• Problema de la localización de
la enfermedad:
– MRSARM-AH vs. SARM-AC
•
por ej. SARM-AH resistente a las
quinolonas en Unidades de Cuidados
Intensivos (UCI) de adultos vs. SARMAC sensible a las quinolonas en clínicas
pediátricas de atención ambulatoria
Fuente: http://www.emedicinehealth.com/slideshow-mrsapictures/article_em.htm

50. Resistencia antimicrobiana
Resistencia antimicrobiana:
es la pérdida completa o relativa
del efecto antimicrobiano contra
un microorganismo previamente
Sensible
Incremento de la CIM

51. Importancia de la CIM la Vancomicina
a) CIM 16 mg/l S. aureus resistente (VRSA)
b) CIM entre 4 y 8 mg/l resistencia intermedia
(SARIV)
c) CIM entre 2 y 8 mg/l heterorresistencia a
Vanco
d) CMI = 2 mg/l S. aureus sensibles pero con
una CIM en el límite)

52. • Existe relación entre, la respuesta de la bacteriemia
por SASM al tratamiento con un betalactámico y el
valor de la CIM de vancomicina.
• Las complicaciones y la mortalidad de la bacteriemia
son mayores cuando la CMI de vancomicina es >1
mg/L.
• Considerar asociaciones sinérgicas de cloxacilina con
daptomicina, fosfomicina y/o un aminoglucósido,
según la sensibilidad de la cepa, la localización de la
infección y el riesgo de toxicidad renal.

53. • No es aconsejable el uso de cefazolina o de
amoxicilina-clavulánico para el tratamiento
de una infección estafilocócica grave.
• En endocarditis, solo debería considerarse el
empleo de cefazolina si se confirma que la
cepa no produce betalactamasa de tipo A o,
en su defecto, se descarta la existencia de un
efecto inoculo significativo determinando la
CMI frente a un inoculo elevado.

54. El empleo de un betalactámico, puede no ser la mejor opción
terapéutica de la infección por SASM, al menos empleado en
monoterapia. Entre ellas se incluyen:
a) las infecciones que cursan con formación de biopelículas,
especialmente sobre material protésico, o con la existencia de
variantes fenotípicas de colonia pequeña,
b) las infecciones graves originadas por cepas productoras de
leucocidina de Panton-Valentine,
c) las infecciones localizadas en áreas, poco accesibles al
betalactámico administrado por vía sistémica, como el globo
ocular y las colecciones supuradas que por cualquier motivo no
pueden drenarse de inmediato o el drenaje es incompleto.

55. DAPTOMICINA
• Lipopéptido cíclico con un espectro grampositivos,
estafilococos y enterococos, con o sin resistencia a
meticilina o vancomicina.
• Es rápidamente bactericida.
1.
2.
3.
4.
5.
Inserción en la membrana citoplasmática,
unión de iones calcio
formación de poros
despolarización de la membrana
inhibición del transporte de aminoácidos y de la
formación del péptidoglicano.

56. DAPTOMICINA
•
TRATAMIENTO DE ELECCION DEL SARM (o SASM en el paciente con alergia
anafiláctica a betalactámicos), BACTERIEMIA primaria o asociada a un catéter.
•
Bacteriemia por SAMS CON CIM A VANCOMICINA >1.
•
A dosis de 10 mg/kg/día, sola o asociada, es el tratamiento de elección de la
endocarditis por SARM (o SASM en el paciente con alergia anafiláctica a
betalactámicos).
•
En la endocarditis izquierda por SASM y en la infección de cualquier otra
localización que curse con criterios de sepsis grave, cabe considerar la adición de
daptomicina al tratamiento con cloxacilina cuando:
a) la CMI de vancomicina frente a la cepa aislada es >1 mg/L (E-test),
b) se quiere evitar el empleo de gentamicina por el riesgo de toxicidad renal (el paciente
recibe otros fármacos potencialmente nefrotóxicos o el filtrado glomerular es <50
mL/minuto),
c) la infección cursa con criterios de sepsis grave,
d) la bacteriemia se prolonga >5-7 días.

57. DAPTOMICINA
•
A dosis de 8-10 mg/kg/día, asociada a rifampicina, se incluye entre las
pautas de elección para el tratamiento inicial, por vía intravenosa, de la
infección por S. aureus (SARM o SASM) sobre prótesis articular o material
de osteosíntesis.
•
La bacteriemia persistente (>5-7 días) por SARM (o SASM en el paciente
con alergia anafiláctica a betalactámicos), sin foco endovascular aparente,
puede tratarse con daptomicina asociada a un segundo antibiótico antiestafilocócico (cloxacilina, linezolid o fosfomicina) con o sin rifampicina.
•
En monoterapia o asociada con clindamicina o linezolid, es una de las
pautas de tratamiento de la infección grave de piel y partes blandas,
producida por SARM (o SASM en el paciente con alergia anafiláctica a
betalactámicos), especialmente si ésta cursa con bacteriemia.

58. LINEZOLID
• Oxazolidinona con actividad in vitro frente a cocos
grampositivos, incluyendo SARM y enterococos resistentes a
vancomicina.
• Bacteriostático frente a la mayoría de los patógenos sensibles,
mediante la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas.
• Indicaciones actuales son las infecciones causadas por E.
faecium resistente a vancomicina, y determinados tipos de
infecciones causadas por S. aureus, S. pneumoniae, S.
pyogenes o por cepas de S. agalactiae con características
específicas de resistencia.

59. LINEZOLID
•
Elección para neumonía, la meningitis y la endoftalmitis producidas por
SARM (o por SASM CON alergia a la penicilina).
•
Cualquier infección estafilocócica por cepas de S. aureus productoras de
enterotoxinas o de leucocidina de Panton-Valentine, debe considerarse el
empleo de linezolid, (en monoterapia o asociado) con independencia de la
localización de la infección y de la sensibilidad del aislado a los
betalactámicos.
•
En la infección estafilocócica del material protésico por SAMR, linezolid
solo o asociado con rifampicina. Alternativa a fluoroquinolona con
rifampicina, para tratamiento por vía oral en la infección por SASM.
•
Uno de los antibióticos de elección para tratamiento de la infección de piel
y partes blandas, de gravedad moderada o alta, producida por SARM (o
SASM en pacientes con alergia anafiláctica a la penicilina).

60. LINEZOLID
• Meningitis, la endoftalmitis y la infección grave de cualquier
otra localización, en pacientes con fibrosis quística o grandes
quemados y cuando el filtrado glomerular es ≥ 80 ml/min,
considerar aumento de la dosis de linezolid a 600 mg/8h, al
menos durante las primeras 24-48h
• En caso de insuficiencia renal y en pautas de tratamiento de más
de 14 días de duración, CONTROL de plaquetas y hematíes .
• Con pautas de más de 28 días, posible aparición de neuropatía
periférica o de neuritis óptica

61. FOSFOMICINA
•
No debe emplearse en monoterapia para tratamiento de la infección
estafilocócica, especialmente si la CMI de la cepa causal es >1 mg/L.
•
Considerar el empleo de asociaciones con fosfomicina:
a) infecciones localizadas en áreas en las que la difusión del antibiótico es
limitada (LCR, globo ocular, abscesos y otras colecciones supuradas cuando el
drenaje es difícil o incompleto)
b) endocarditis del lado izquierdo e infecciones que cursan con criterios de sepsis
grave, producidas por SARM,
c) infección de gravedad moderada o alta producida por una cepa de SARM con
sensibilidad en el límite alto (punto de corte): CMI de vancomicina de 2 mg/L,
daptomicina de 1 mg/L o linezolid de 4 mg/L ,
d) infección de gravedad moderada o alta producida por una cepa de SASM con
CMI de vancomicina >1 mg/L.

62. FOSFOMICINA
• CIM de 4-8 mg/L puede utilizarse una dosis de 2 g/6h.
• CIM 16-32 mg: 200-300 mg/kg/día respectivamente (máximo
400 mg/kg/día) administrados en infusión continua o
repartidos en tres dosis (4-8 g/8 h) administradas en infusión
lenta (4 h).
• En caso de meningitis, endoftalmitis o colección supurada no
drenada o con drenaje incompleto, fosfomicina debe emplearse en
dosis altas (300-400 mg/kg/día, referido a peso corporal ajustado).

63. TETRACICLINAS
• Minociclina y doxiciclina alternativas de
tratamiento VO por SARM de piel y partes
blandas de gravedad leve o moderada.
• Minociclina es más activa y tiene un menor
riesgo de desarrollo de resistencia en que
doxiciclina.
– No se metaboliza a través del CYP3A4.
– mas fctes efectos adversos, aunque no graves.

64. TETRACICLINAS
• Tigeciclina en caso de infección polimicrobiana.
• No para bacteriemia a SAU, no pasa barreras.
• En caso de infección estafilocócica grave u
originada en un foco con carga bacteriana
elevada, debe valorarse la conveniencia de
emplear dosis de 100 mg/12h.

65. COTRIMOXAZOL
• Alternativas terapéuticas de la infección de piel y partes
blandas, de gravedad leve o moderada, producida por SARM o
SAMR en alergicos.
• ATENCION en celulitis: no es el tratamiento más apropiado
para la infección producida por estreptococo betahemolítico.
• No es recomendable el empleo en monoterapia para el
tratamiento de las infecciones estafilocócicas que cursan con
una carga bacteriana elevada (endocarditis), supuración
(meningitis, abscesos) o necrosis tisular (fascitis necrosante),
especialmente si no puede realizarse un drenaje y/o
desbridamiento completos.

66. COTRIMOXAZOL
• Si no puede descartarse la existencia de supuración o necrosis
dosis altas (5 mg/kg de trimetoprim cada 8-12h).
• En la infección por SARM o SASM (alergicos), sobre material
protésico o de osteosíntesis y en la osteomielitis crónica, TMS
vía oral a 5 mg/kg de trimetoprim cada 8-12h, en
monoterapia o asociado con rifampicina, alternativa al
linezolid solo o asociado con rifampicina.
• Cotrimoxazol se incluye entre las posibles alternativas a la
vancomicina en el tratamiento de la bacteriemia por SARM.

68. Enterococos
• Cocos grampositivos anaeróbicos facultativos
•Especies comensales del intestino humano: E. faecalis (9095%) y E. faecium (5-10%).
• Producen infecciones del tracto urinario, bacteremia,
endocarditis bacteriana, diverticulitis y meningitis
• Alto nivel de resistencia endémica a los ATM:
– Algunos Enterococos son íntrinsecamente
resistentes a los antibióticos β-lactámicos (algunas
penicilinas y prácticamente todas las cefalosporinas),
así como aminoglicosidos.
– En las dos últimas décadas han surgido cepas
particularmente virulentas de Enterococos las que son
resistentes a la vancomicina (conocidas como ERV o
enterococos resistentes a la vancomicina)
Fuente: http://www.biologie.uni-hamburg.de/bonline/library/onlinebio/BioBookDiversity_2.html

69. Enterococos resistentes a la vancomicina (ERV)
•Vancomicina forma complejo con D-alanil-Dalanina de los precursores normales de
peptidoglicano de la pared celular, inhibiendo
la síntesis de la pared celular.
•Los genes asociados con los ERV codifican
una ligasa responsable de la síntesis del Dalanil-D-lactato, que se incorpora a la porción
terminal del precursor de PG de la pared
celular.
- Limita el enlace de la vancomicina y el
precursor del peptidoglicano
• Se han descrito 6 fenotipos enterocócicos
resistentes a los glicopéptidos:
- VanA y VanB son los más importantes
clínicamente
- VanA es el más distribuido
Fuente: http://www.nature.com/nrg/journal/v4/n6/fig_tab/nrg1084_F1.html

70. Significación clínica del ERV
Factores de riesgo relacionados con los hospitales
• Admisión en una U Cuidados Intensivos
• Proximidad a pacientes con ERV
• Duración de la hospitalización
• Múltiples ingresos en la unidad
• Alimentación enteral
Factores de riesgo relacionados con los medicamentos
• Cantidad, tipo y duración de la terapia ATM
• Uso de vancomicina
• Uso de cefalosporina de tercera generación
• Antibióticos antianaeróbicos (clindamicina)
• Fluoroquinolonas (como el ciprofloxacina)
• Preparaciones pre-operatorias de colon
La mayoría de las
infecciones con ERV
pueden tratarse con
antibióticos que no sean la
vancomicina.
Las personas colonizadas
con ERV (las bacterias
están presentes, pero no
aparecen síntomas de
infección) generalmente
no necesitan tratamiento.

71. Nuevos retos de resistencia del
enterocco:
• cepas productoras de beta-lactamasas
• resistencia al linezolid
• nuevas variantes resistentes a la
vancomicina

72. Amenazas nosocomiales
• “ESKAPE” (IDSA)
– VRE
– MRSA
– E. coli & Klebsiella productoras de ESBL
– Klebsiella productora de Carbapenemasas
– Acinetobacter baumannii
– Pseudomonas aeruginosa
– Enterobacter sp.
Boucher et al. Clin Infect Dis 2009; 48:1-12

73. Gramnegativos productores de betalactamasa
de espectro extendido (BLEE)
• Las BLEE confieren resistencia a las
cefalosporinas de espectro extendido al
aztreonam y a oximinobetalactámicos
relacionados.
• 1983: Primera documentación de
betalactamasas plasmídicas capaces de
hidrolizar las cefalosporinas.
• Derivadas de mutaciones de genes
plasmídicos para TEM-1, TEM-2 o SHV-1
que extienden el espectro de antibióticos
betalactámicos sensibles a hidrólisis por
esas enzimas.
Fuente:
http://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=2941

74. Significación clínica de las BLEE
• Las BLEE se encuentran
en Klebsiella, E.
coli , Enterobacter, Proteus, Citrobacter,
Pseudomonas
• Los plásmidos responsables de la
producción de BLEE frecuentemente
portan genes que codifican resistencia a
otras clases de medicamentos
(aminoglicósidos).
•Factores de riesgo
Pacientes en estado crítico
Hospitalización prolongada (1167 días)
Dispositivos médicos invasivos
Tratamiento ATM intensivo
Fuente: http://www.medscape.com/viewarticle/413080_30

76. Tendencias de ventas minoristas de carbapenemes

77. Adquisición intrahospitalaria
Exposición a ATB:
•Fluorquinolonas
•Cefalosporinas
•Carbapenems
•Glicopéptidos
Casos y controles
56 casos – 863 controles
Factores de riesgos descriptos
Unidad de Cuidados
Críticos
Enf. de base
•DBT
•Tumor sólido
•ID
Geriátricos
Transplante
Estudio prospectivo. 299 pacientes de UTI
7% colonizados a la admisión
27% adquirieron la colonización durante la internación
De los colonizados, 47% se infectaron.
Cirugía reciente.

78. •No se demostró diferencia de mortalidad entre pacientes estables que recibieron
tratamiento combinado (18%) vs monoterapia.
•En pacientes con hipotensión dentro de las 72 hs de haber tomado los HC la mortalidad
fue significativamente menor en los que recibieron tratamiento combinado(24%) vs
monoterapia(50%)

79. 2004- 2011, 234 pacientes

80. DOSIS DE CARGA

82. DC = VD x CP
Betalactámicos
Rifampicina
AMG
Tigeciclina
Colistin
Fluoroquinolonas
• > Vd
• < Vd
• Eliminacion renal
Sepsis + expansión agresiva
• MTB hepático
•Penetra en tejidos profundos
Obesos

83. ATB
DC
DM
Meropenem
2000mg
2000 mg c/8hs
Infusión: 4 hs
Colistin
2,5- 5 mg/kg
2,5 – 5 mg/kg/dia
Ajustar a FR
Tigeciclina
100- 200 mg
50- 100 mg c/12 hs
Gentamicina
NO DC!!!
5 mg/kg/dia CIM<1
7 mg/kg/dia CIM>2
Fosfomicina
NO DC!!!
8000 mg c/12 hs
Rifampicina
NO DC!!!
10 mg/kg c/12 hs

84. CARBAPENEMES: betalactámicos, bactericidas
• Mec. de acción: Inhiben la síntesis de la pared celular
uniéndose a PBPs.
• Espectro antimicrobiano: cocos gram (+), BGN,
anaerobios.
• Farmacocinética-farmacodinamia: Eliminación renal.
Ajustar dosis en IR. Penetran de forma adecuada en la
mayor parte de los fluidos y tejidos corporales.
•Act bactericida tiempo
dependiente.
•Son rápidamente removidos
de la circulación por el riñon.
•Estrategia: altas dosis en
infusión prolongada para
mantener la dosis por
encima de la CIM
Sangre
Tejidos subcutáneo

86. Cohorte de 41 pacientes con bacteriemia a Klebsiella productora de KPC
Pacientes infectados con cepas de leve (CIM <4) a moderada (CIM 8-16)
resistencia a carbapenems, fueron tratados exitosamente con un tratamiento
combinado que incluía al menos un carbapenem.

87. COLISTIN: Estrecho espectro antimicrobiano
• Mec. de acción: rompe la membrana celular y produce
la lisis celular.
• Se excreta principalmente por vía renal.
•
•
Nefrotoxicidad reversible
Optimizar las dosis! (Efecto concentración dependiente Dosis en intervalos muy prolongados se han vinculado a
desarrollo de resistencia).
NAV: Colistin EV + Colistin en NBZ

88. Clinical Infectious Diseases 2012;54(12):1720–6
28 pacientes sépsis severa
DC 300 mg, dosis de mantenimiento ajustada a función renal cada 12 hs. (ALTAS DOSIS)
Colistin en monoterapia (50%). Colistin + carbapenems (16%). Colistin + AMG (35%)
82% éxito terapeutico. 17% de los pacientes manifestaron falla renal, reversible al ajustar
la dosis o finalizar el tratamiento

89. TIGECICLINA: Bactericida
• Inhibe la síntesis proteica uniéndose a la
subunidad ribosomal 30S.
• Se elimina 30% por orina. Excreción
biliar-fecal 59%.
• No requiere ajuste en IR.
• Está aprobada para infección grave de
partes blandas , intrabdominales y
neumonía comunitaria
• En infecciones graves , se recomienda
siempre asociar a otras drogas.
• No pasa la barrera hematoencefálica.

90. o14 estudios randomizados. 7400 pacientes
oEl éxito en el tratamiento fue menor en los pacientes que recibieron
tigeciclina, comparados con el ATB control. Sin diferencia
estadisticamente significativa.
oMayores efectos adversos: nauseas y vómitos
oCONCLUSION: Tigeciclina no demostró ser mas eficaz que otros
tratamiento estándar en pacientes gravemente enfermos.

91. AMINOGLUCOSIDOS
• Gentamicina: componente importante en
el tratamiento combinado de aquellas
cepas que presentan sensibilidad a AMG.
• Dosis recomendada: 5mg/kg para cepas
con CIM<1, administradas una vez al día.
• Tratamientos cortos (una semana),
NEFROTOXICIDAD

92. FOSFOMICINA: bactericida en bacterias en
crecimiento. Inactiva en reposo
• Mec. de acción: bloquea el primer paso de la síntesis
de la pared bacteriana
• Espectro antimicrobiano: amplio. Gram (+) y Gram
•
•
•
•
(-). Activas frente a cepas productoras de KPC,
incluyendo resistentes a Tigeciclina y colistin.
Farmacocinética-farmacodinamia: Buena
penetración en diversos tejidos con CIM adecuadas
para inhibir el crecimiento de la mayoría de las
bacterias. Eliminación renal. Sinergismo con otros
antibióticos.
Altas [ ] en orina, plasma, pulmon, LCR, músculo.
Bajo riesgo de nefrotoxicidad.
No usar como monoterapia: RESISTENCIA!

93. RIFAMPICINA: bacteriostática o bactericida
según las concentraciones y susceptibilidad
• Mec. de acción: bloquea la transcripción del
RNA
• Espectro antimicrobiano: Es eficaz frente a
microorganismos en fase de división rápida en
las lesiones cavitarias y también frente a los
que se dividen lentamente, como los que se
encuentran en los abscesos y en los
macrófagos.
• Farmacocinética-farmacodinamia: se
distribuye muy bien en la mayoría de los
órganos y tejidos. Metabolismo hepático. 30%
de eliminación renal.
• SINERGIA con colistin frente a MMR.

96. 25% de Klebsiella Pneumoniae presenta alta resistencia a
carbapenems. Baja resistencia a colistin y tigeciclina
Promedio de duración de colonización: supera el año
Si hubo infección documentada, la colonización supera
los 600 días
Dosis de carga. Infusión contínua.
Ertapenem: inhibidor suicida

97. Muchas gracias