Mecanismos bacterianos de resistencia a antibioticos

1. Resistencia a antibióticos
Fredy RS Gutierrez MD, MSc, PhD

2. Gardianlv.com

3. Objetivos de aprendizaje
• Describir los mecanismos de resistencia a
antibióticos
• Identificar las implicaciones médicas de la
resistencia a antibióticos
• Describir los factores que participan en la
inducción de resistencia a antibióticos
• Identificar las bacterias multi-resistentes
• Conocer el papel del médico en la prevención
y manejo de la resistencia a antibióticos
Tortora Microbiology 11Th ED 3

4. QUÉ ES LA RESISTENCIA A
ANTIBIÓTICOS?
4

5. Definición
• Crecimiento de bacterias en presencia de
concentraciones citotóxicas de antibióticos.
Tortora Microbiology 11Th ED 5

6. De dónde vienen los antibióticos?
Tortora Microbiology 11Th ED 6
Source Examples
molds
penicillium penicillin
cephalosporium cephalosporins
actinomycetes tetracycline
aminoglycosides (streptomycin)
macrolides (erythromycin)
chloramphenicol
ivermectin
rifamycins
bacteria
bacilli Dirt-dwelling organisms that form endospores and create antibiotics, possibly to
deter bacterial competition. These organisms are unaffected by their own
antibiotics, but can be susceptible to other antibiotics. Produce polypeptide
antibiotics (e.g., polymyxin and bacitracin).
B. cereus Zwittermicin
synthetic
oxazolidinones Linezolid (Zyvox)–Treat Gram-positive infections. Bind rRNA to prevent protein
synthesis.

7. Hitos en la era de los antibióticos
Tortora Microbiology 11Th ED 7

8. Hitos en la era de los antibióticos
Tortora Microbiology 11Th ED 8

9. Betalactamasas
Tortora Microbiology 11Th ED 9

10. CUÁLES SON LOS MECANISMOS DE
RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS?
10

11. Mecanismos de resistencia a antibióticos
1. Prevención de la entrada del antibiótico
2. Expulsión rápida del antibiótico que ingresó
3. Alteración del sitio de acción del antibiótico
4. Destrucción o inactivación del antibiótico
Tortora Microbiology 11Th ED 11

12. Mecanismos de resistencia a antibióticos
• Enzima que inactiva el A/b
• Enzima alternativa para el proceso inhibido por el A/B
• Mutación del sitio de acción
• Modificación post-trascripción o traducción del sitio de
unión o acción
• Reducción de la captación del a/b
• Extracción activa del a/b del interior de la bacteria
• ↓ o ↑ producción de la molécula donde actúa el a/B
• Diferencias in vivo e in vitro en cuanto a expresión de genes
• Mecanismos intrínsecos (protoresistencia)
• Otros no conocidos
Tortora Microbiology 11Th ED 12

13. Resistencia a B-lactámicos
• B-lactamasas, hidrólisis
• Modificación de PBP
• Modificación de permeabilidad
Clasificación de Betalactamasas
– Grupo 1: Resistentes a Clavulanato
– Grupo 2: Penicilinasas, Cefalosporinasas, y B-lactamasas de
amplio espectro (CTX-M)
– Grupo 3 : Metalo B lactamasas, hidrolizan penicilinas,
cefalosporinas y carbapenems, resistentes a diferentes anti
Beta lactamasas
– Grupo 4: Penicilinasas resistentes a clavulanato
Tortora Microbiology 11Th ED 13

14. Resistencia a antibióticos que actúan en el ribosoma
NATURE REVIEWS MICROBIOLOGY 2014 14

15. Resistencia a macrólidos
• Modificación de los componentes del túnel
(Cfr rRNA methyltransferase)
• Glicosilación
Tortora Microbiology 11Th ED 15

16. Resistencia a tetraciclinas
• Eflujo (gen tet)
• Protección ribosómica (modificacion de la
conformacion del ribosoma)
• Modificación del antibiótico (gen tet (X) )
Tortora Microbiology 11Th ED 16

17. Resistencia a Cloramfenicol
• Corfanfenicol acetiltransferasa (gen cat)
Tortora Microbiology 11Th ED 17

18. Resistencia a quinolonas
• Eflujo
• Inactivación (aminoglicosido N-
acetyltransferasa)
• Mutaciones de la DNA girasa
• Qnr (proteína de unión al ADN)
Tortora Microbiology 11Th ED
18

19. Resistencia a sulfonamidas y trimetoprim
• Duplicación o amplificación de genes
– Exceso de PABA
Tortora Microbiology 11Th ED 19

20. Tortora Microbiology 11Th ED 20
Class Resistance mechanisms Spectrum of activity
B-Lactams
(peniciHins,
cephalosporins,
carbapenems,
monobactams)
Gram-negative outer membrane; porin
mutations; p-lactamase; modify target
(alteration of penicillin-binding protein)
Gram-positive and/or gram-negative bacteria
(depends on agent)
Glycopeptides Gram-negative outer membrane; modify target
(substitute D-Ala-D-lactate for D-Ala-D-Ala)
Most effective against gram-positive bacteria
Aminoglycosides Inactivation of antibiotic by adding groups Broadly bactericidal
Tetracyclines Inactivation of antibiotic (?); ribosome
protection; efflux system
Broadly bacteriostatic; some protozoa
Macrolides/
lincosamides
Methylation of target; efflux Bacteriostatic for most; bactericidal for some
gram-positive bacteria
Streptogramins Inactivation of antibiotic by removing groups Bacteriostatic individually; bactericidal in
combination; used for multidrug-resistant
enterococcal infections
Fluoroquinolones Efflux (?); reduced uptake (?); mutation in DNA
gyrase
Broadly bactericidal; can enter phagocytes, kill
intracellular bacteria
Rifampin Mutation in RNA polymerase Broadly antibacterial; effective against
mycobacteria
Trimethoprim /
sulfonamides
Mutations alter affinity of target enzymes Broadly antibacterial; some fungi
(Pneumocystis jiroveci), protozoa
Metronidazole Decreased production of flavodoxin gene (?) Antibacterial (mainly anaerobes); antiprotozoal
Oxazolidinones Mutation in 23S rRNA genes Bacteriostatic; broad spectrum against gram-
positive bacteria, mycobacteria

21. Mecanismos de resistencia a algunos antibióticos
Tortora Microbiology 11Th ED 21
Antibiotic classMode(s) of resistance Example(s) Target
P-Lactams Hydrolysis, efflux, altered
target
Penicillins (ampicillin),
cephalosporins
(cephamycin), penems
(meropenem),
monobactams (aztreonam)
Peptidoglycan
biosynthesis
Aminoglycosides Phosphorylation, acetylation,
nucleotidylation, efflux, altered
target. (substitute D-Ala-D-
lactate for D-Ala-D-Ala)
Gentamicin, streptomycin,
spectinomycin
Translation
Glycopeptides Reprogramming peptidoglycan
biosynthesis
Vancomycin, teicoplanin Peptidoglycan
biosynthesis
Tetracyclines Monooxygenation, efflux,
altered target
Minocycline, tigecycline Translation
Macrolides Hydrolysis, glycosylation,
phosphorylation, efflux, altered
target
Erythromycin, azithromicin Translation

22. Mecanismos de resistencia a algunos antibióticos
Tortora Microbiology 11Th ED 22
Antibiotic
class
Mode(s) of resistance Example(s) Target
Lincosamides Nucleotidylation, efflux, altered target Clindamycin Translation
Streptogramins C-O lyase (type B streptogramins), acetylation
(type A streptogramins), efflux, altered target
Synercid Translation
oxazolidinones Efflux, altered target Linezolid Translation
Phenicols Acetylation, efflux, altered target Chloramphenic
ol
Translation
Quinolones Acetylation, efflux, altered target Ciprofloxacin DNA
replication
Pyrimidines Efflux, altered target Trimethoprim C1
metabolism
Sulfonamides Efflux, altered target Sulfamethoxaz
ole
C1
metabolism
Rifamycins ADP-ribosylation, efflux, altered target Rifampin Transcriptio
n
Lipopeptides Altered target Daptomycin Cell
membrane
Cationic peptides Altered target, efflux Colistin Cell
membrane

23. Genes de resistencia: Cómo se adquieren?
Wiley 23

24. Proceso de producción de antibióticos
Tortora Microbiology 11Th ED 24

25. CÓMO ADQUIEREN LAS BACTERIAS
RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS?
25

26. Tortora Microbiology 11Th ED 26

27. Diseminación de la Resistencia a antibióticos
Tortora Microbiology 11Th ED 27

28. Adquisición de genes de resistencia
• Captura directa de DNA (transformación)
• Transducción mediada por fagos
• Contacto con DNA de otras bacterias
(conjugación) usualmente por plásmidos
(factor R) transferidos a través de pilus
• Movilización de DNA internamente en el
genoma (transposición)
Tortora Microbiology 11Th ED 28

29. Supergenoma
Tortora Microbiology 11Th ED 29

30. Abuso de antibióticos
1. Prescripción inapropiada (no indicación)
2. Automedicación
3. Uso inapropiado (↓ adherencia a
tratamiento, dosis sub-óptimas)
4. ↑ Resistencia a a/b por microorganismos
nosocomiales
5. ↑ Uso industrial de a/b
Tortora Microbiology 11Th ED 30

31. Resistosoma
Tortora Microbiology 11Th ED 31
Todos los genes bactrianos que participan
en la resistencia a antibióticos.

32. 32

33. CÓMO SE DETECTA LA RESISTENCIA
A ANTIBIÓTICOS?
Tortora Microbiology 11Th ED 33

34. Pruebas de susceptibilidad a Antibióticos
• Antes de iniciar la terapia con antibióticos
– Casos de infecciones severas especialmente
– Falla terapéutica anterior
– Exposición inusual al microorganismo
– Sospecha de agente multi-resistente
• Resultados ajustar terapia
Tortora Microbiology 11Th ED 34

35. Métodos de difusión
(Kirby-Bauer test, E-test)
Tortora Microbiology 11Th ED 35

36. ?
36

37. Pruebas de dilución en medio
Tortora Microbiology 11Th ED 37
MIC y MBC

38. Concentración inhibitoria 50
Goodman & Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 12e >
38

39. Susceptibilidad antibiótica
Goodman & Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 12e >
39
100

40. …Y en el paciente?
Goodman & Gilman's The Pharmacological
Basis of Therapeutics, 12e >
40
Drugconcentration(mg/L)
Drugconcentration(mg/L)

41. Grandes estrellas de la resistencia a antibióticos
• Acinetobacter baumannii
• Klebsiella pneumoniae
• Staphylococcus aureus
Greenberg-art.com 41

42. Algunas bacterias resistentes a antibióticos
SIGLA Microorganismo Resistente a Enfermedad
VRE Enterococo
resistente a
Vancomicina
Penicilinas,
cefalosporinas,
vancomicina
Gastroenteritis
MDR Klebsiella Klebsiella
pneumoniae
Penicilinas,
cefalosporinas,
cloramfenicol,
ciprofloxaciona,
trimetoprim
sulfametoxazol
Neumonía
MDR TB Mycobacterium
tuberculosis
Isoniazida,
rifampicina
Tuberculosis
MDR G o ARG Neisseria
Gonorrhoeae
Quinolonas,
ceflosporinas,
cloramfenicol,
tetraciclina,
eritromicina
Gonorrea
Tortora Microbiology 11Th ED 42

43. Algunas bacterias resistentes a antibióticos
SIGLA Microorganismo Resistente a Enfermedad
MDR Salmonella Salmonella sp Cefalosporinas,
fluoroquinolonas
Salmonellosis
MRSA Estafilococo
resistente a
meticilina
Penicilinas,
Cefalosporinas,
gentamicina
IVU, infecciones
cutáneas, septicemia
VRSA MRSA con resistencia
a vancomicina
Las de MRSA más
vancomicina
IVU, infecciones
cutáneas, septicemia
MDR S. pneumoniae Streptotoccus
pneumoniae
Penicilinas,
cefotaxime,
trimetoprim
sulfametoxazol,
eritromicina
Neumonia
Tortora Microbiology 11Th ED 43

44. CÓMO SE MANEJA LA RESISTENCIA
A ANTIBIÓTICOS?
Tortora Microbiology 11Th ED 44

45. Qué podemos hacer?
• Buen uso de antibióticos
– Decisión informada objetivamente
• Vigilancia (lab microb clin, antibiogramas de
hospitales)
• Lavado de manos
• Aislamiento de pacientes con MDR
– Medidas generales
– Medidas específicas
• Limpieza del entorno
Tortora Microbiology 11Th ED 45

46. Combate a la resistencia a antibióticos
• Inhibidores de B-lactamasa (avibactam®)
• Inhbidores especificos de factores de
virulencia
– Mejora en mecanismos de identificación
• Anticuerpos monoclonales (Palivizumab®)
Tortora Microbiology 11Th ED 46

47. Mecanismos de resistencia a Antibióticos
Tortora Microbiology 11Th ED 47

48. Lecturas recomendadas
•Hacker J, Pathogenicity islands and the evolution of microbes. Annu
Rev Microbiol. 2000;54:641-79.
•Gay PB, Antibiotic resistance markers in genetically modified plants: a
risk to human health? Lancet Infect Dis. 2005 Oct;5(10):637-46.
•Norman A, Conjugative plasmids: vessels of the communal gene pool.
Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2009 Aug 12;364(1527):2275-89.
•Laxminarayan R et. al. Antibiotic resistance-the need for global
solutions. Lancet Infect Dis. 2013 Dec;13(12):1057-98. doi:
10.1016/S1473-3099(13)70318-9. Epub 2013 Nov 17.
•Wilson DN. Ribosome-targeting antibiotics and mechanisms of
bacterial resistance. Nat Rev Microbiol. 2014 Jan;12(1):35-48. doi:
10.1038/nrmicro3155. Review.
Tortora Microbiology 11Th ED 48