Infección por pneumocystis jiroveci en un paciente inmunosuprimido no-VIH - caso clínico y revisión bibliográfica

1. HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA
SESIÓN DE HEPATOLOGÍA
Dr. Gerhard Jung – 30/11/2015

2. HOMBRE, 78 AÑOS.
FIEBRE 39ºC
de 48h de evolución.
Sintomatología asociada:
- Malestar general.
- Tos sin expectorqación.
- Disnea de moderados esfuerzos.
- Dolor en costado izquierdo que
aumenta con la inspiración profunda.
- Edemas generalizados.

3. ANTECEDENTES I
1. CIRROSIS HEPÁTICA POR VHC. Naive. CV 9.950 copias/ml.
• Sin descompensaciones.
• Fibroscan 03/2015: 5,3 kPa. GPVH 03/2015: 4 mmHg.
2. CARCINOMA HEPATOCELULAR
• Detectado en 01/2015 mediante TC por estudio de diarrea crónica.
• 02/2015: CEUS: lesión hipoecoica en segmento VIII de 34 mm
compatible con CHC.
• PAAF: células malignas compatibles con CHC.
• 04/2015: RM: aumento de tamaño 67 mm.
• 08/05/2015: Hepatectomía derecha sin complicaciones post-op.
• AP EXPLANTE: microsatélites, invasión vascular.

4. ANTECEDENTES II
3. CRIOGLOBULINEMIA MIXTA 2ª A VHC.
• Dx 06/2015 a raiz de estudio de fiebre y lesiones purpúricas en EEII.
• Afectación cutánea (púpura) y renal.
• Creatinina 1,2 mg/dl, proteinuria 2,2 g/dl.
• Criocrito 6%, FR positivo, complemento bajo.
• En tratamiento con prednisona.
• Nuevo brote en 08/2015 coincidiendo con pauta descendente de
PDN, controlado con M-PDN 80mg/24h, actualmente, de nuevo, en
pauta descendente (PDN 40 mg/d).
• CV actual de VHC: 2,9 Mio copias/ml.
=> al día del ingreso se obtiene resultado de tipificación: genotipo
1b => se inicia tratamiento con Harvoni.
4. OTROS: HTA (Amlodipino), DLP (Simvastatina), Sdme. depresivo, diarrea
crónica (estudio microbiológico negativo, FCS: divertículos sin signos de
infección, FGS: duodenitis erosiva por H. pylori, micropólipos sésiles).

5. EXPLORACIÓN FÍSICA
TA 114/69 mmHg, FC 80 lpm, FR 22 rpm, SaO2 95% basal, Tª 37,9ºC
Tonos cardíacos rítmicos, sin soplos, pulsos periféricos presentes
y simétricos. Sin signos de IC.
Murmullo vesicular conservado. Crepitantes en base pulmonar
izquierda.
Abdomen blando, depresible, sin dolor a la palpación, Murphy y
McBurney negativos. Sin ascitis. Sin megalias ni masas.
Consciente y orientado, sin focalidad, sin flapping.
Edemas con fóvea hasta ingles. Hematoma en cara interna muslo
izquierdo sin antecedente traumático.

6. ANALÍTICA
Hemograma: Hto 24%, Hb 78 g/L, leucos 5.170/mcl, N85%,
L 11,4%, plaquetas 128.000/mcl
Perfil hepático: bilirubina 1,4 mg/dl, Quick 67%, AST 74, ALT
145, FA 196, GGT 1.322 UI/L
Renal y ionograma: creatinina 1,6 mg/dl, FG calculado 40
ml/min, sodio 145 y potasio 3,4 mEq/L
Otros: PCR 11,5 mg/dl, LDH 120 U/L, glucosa 109 mg/dl

7. RX TÓRAX: índice cardiotóracico normal. Discreto infiltrado basal izquierdo, con
mínimo broncograma aéreo, DDx patrón retículo-nodular.
RADIOGRAFÍA DE TÓRAX

8. EVOLUCIÓN 1
A pesar de tratamiento antibiótico persisten disnea y picos
febriles. Puesto que se trata de un paciente inmunosuprimido
se decide aumentar la cobertura antibiótica con Meropenem,
Vancomicina, Ciprofloxacino y Fluconazol.
HC: negativo.
UC: negativo.
Esputo: no suficiente.
Antígeno neumococo en orina: negativo.
Serología Mycoplasma, Clamydophila y Coxiella: IgG e IgM negativas
Frotis nasal: MRSA negativo.
Se orienta como neumonía atípica en paciente inmunosuprimido.
Se inicia tratamiento antibiótico empírico con
Ceftyriaxona y Levofloxacino.

9. EVOLUCIÓN 2
Dos días después presenta aumento de
disnea (ahora en reposo) y
desaturaciones con SaO2 basal de 86%.
En la analítica leucocitos en aumento
5.000 > 13.000/mcl
Gasometría arterial:
pH 7,54, pO2 47,8 mmHg, pCO2 36
mmHg, Bic. 31 mmol/L, Hto. 28%.
• Nueva Rx de torax
• Fibrobroncoscopia
• TC torax

10. 31/08/2015
10/09/2015
• Mayor condensación en base
izquierda.
• Condensación incipiente en
base derecha.
• Patrón intersticial más
evidente.
• Líquido cisural.
Se añade tratamiento
diurético a la
antibioterápia.
(El paciente presenta
además más edemas
periféricos).

11. BAS:
Tinción de Gram, tinción de auramina y cultivo: NEGATIVO.
BAL:
• Tinción de Gram y cultivo NEGATIVO.
• Antígenos de gripe A/B, parainfluenza 1,2,3, VRS, CMV y
Adenovirus NEGATIVOS.
• PCR: gripe A/B, VRS, Adenovirus, Coronavirus, Rinovirus,
VPI-1,-2,-3,-4 y Enterovirus NEGATIVOS.
• Detección de Pneumocystis jiroveci: NEGATIVO.
Broncoscopia:
• Permeabilidad de los segmentos explorados.
• Secreciones purulentas en ambos campos pulmonares, de
predominio izquierdo.
Ecocardio:
• FE 64%
• Insuficiencia tricuspídea moderada, PSP 32 mmHg.
• Resto de válulas normofuncionantes. Motilidad normal.

12. Moderado derrame pleural derecho y
leve derrame pleural izquierdo.
Afectación intersticial bilateral con
áreas parcheadas bilaterales en vidrio
deslustrado y consolidativas con
engrosamientos septales confluentes
asociado a marcadas
bronqioloectasias.
Valoración: el patrón intersticial podría
corresponder a una neumonía
organizada si bien no puede
descartarse la posibilidad de NINE.
TAC TORAX

13. EVOLUCIÓN 3
18/09/2015: Resultado de citología de BAL:
En tinción de plata: Pneumocystis jiroveci
Se cambia tratamiento antibiótico a
Cotrimoxazol forte 800/160 mg/6h ev durante 14 días.
Posteriormente Cotrim forte /8h vo durante 7 días.
Neumonía organizativa por Pneumocystis jiroveci
con insuficiencia respiratoria normocápnica asociada.

14. 31/8: ingreso
OD: neumonía
START ABT.
Todas las purebas
microbiológicas
resultan negativas.
7/9: persistencia
de fiebre y
disnea:
AUMENTO
COBERTURA
10/9: disnea en
reposo,
desaturación.
=> FBS, TC, BAS y
BAL.
18/9: resultado
citología: P. Jir.
START COTRIM.
Mejoría clínica y
gasométrica
05/10: tos y disnea
TC control: mejoría
lesiones previas, pero
nuevos focos en LID
que sugieren un nuevo
proceso infeccioso.
FBS+BAL: cultivo –
Citología: estructuras
micóticas compatibles
con Cándida.
=>FLUCONAZOL vo.
22/10: Alta
Con tto. antibiótico y
antimcótico y
fisioterápia mejoría
progresiva sin nuevas
complicaciones.

15. 9/9:
PDN a 50 mg/d
18/9:
INICIO COTRIM.
EVOLUCIÓN DE LA CRIOGLOBULINEMIA
31/8: al ingreso: sin
lesiones de vasculits.
PDN 60 mg. 16/9:
PDN a 40 mg/d
23/9:
PDN a 30 mg/d
30/9:
PDN a 20 mg/d
02/10: Lesiones
cutáneas: ¿brote de
crioglobulinemia vs.
toxicidad por Cotrim?
PDN 30 mg/d.
Cotrim /8h vo.
y después se
suspende.
Al alta:
 Desaparición de las
lesiones.
 PDN 15 mg/d.
 Profilaxis con
Pentamidina inhal.

16. EVOLUCIÓN DE LA HEPATOPATÍA

17. PNEUMOCYSTIS JIROVECI
EN INMUNOSUPRIMIDOS NO-VIH
REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

18. Descrito por 1ª vez en niños malnutridos y prematuros en
Europa del este tras la 2ª Guerra Mundial1.
Años 80: marcado aumento en el contexto de la epidemia
del VIH. Desde la introducción de TARGA y profilaxis,
descenso significativo.
Aumento significtivo de incidencia en otros colectivos
(inmunosupresión, trasplante, enf. hemato-oncológicas, ...)2
Vanek J, Jirovec O, Zentralbl Bakteriol Parasitenkd Infektionskr Hyg 1952;158:120
Sepkowitz KA, Clin Infect Dis 2002; 34:1098

19. Gilroy SA, et al. Semin Respir Crit Care Med. 2011 Dec;32(6):775-82.
Thomas CF, Limper AH, Nature Reviews Microbiology 5, 298–308.
Roux A. Médicine et maladies infectieuses 44(2014)185-198.
Carmona AM, et al. Int J Clin Rev 2012;03:01.
• En su 16s RNA ribosomal hay homolgías con el
género de los actinomicetos => un hongo, pero:
• No ergosterol (sí beta-d-glucano)
=> antimicóticos no son efectivos
• Diferentes ciclos de vida parecidos a los
protozoos (quistes y formas tróficas).
Pneumocystis carinii exclusivamante en ratas. Su homólogo en el humano es P. Jirovecii (descrito
por Otto Jirovec). Se mantiene el acrónimo PCP (PneumoCystis Pneumonia).
• Transmisión: aerosoles.
• No está aclarado el modo (de persona-a-
persona o de una fuente ambiental).
• Tampoco está aclardo si la infección se
produce debido a una reactivación de una
infección latente/colonización o a una
adquisición de novo reciente3.
• Sí está claro que los colonizados presentan
mayor riesgo de infección.

20. INCIDENCIA EN PACIENTES NO-VIH
Malignomas
hematológicos; 33%
Tumores sólidos;
18%
Enf.
inflamatorias;
15%
Trasplante
órgano sólido;
12%
Vasculitis;
10%
Varios; 12%
Fillatre, et al. Am J Med. 2014 Dec;127(12):1242.
Yale SH, Limper AH, Mayo Clin Proc. 1996 Jan;71(1).
Independientemente de la enfermedad subyacente:
• 90%: corticoides en 1 mes antes del diagnóstico de PCP.
• Dosis media: 30 mg prednisona/d (25% solo 16 mg/d).
• Mediana de duración: 12 semanas (25% <8 semana).
• Insuficiencia respiratoria: 43%. Mortalidad: 34 %.

21. Manifestaciones clínicas
96%
54%
66%
4%
36%
82%
75%
92%
29% 33% 36%
78% 89%
96%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
120%
VIH No VIH
Cerón et al., Rev Chilena Infectol 2014; 31(4): 417-424
p=0,06 p=0,02p=0,03 P<0,01 P<0,01
Los “No VIH” presentan más disnea y tos productiva.

22. Hallazgos analíticos y radiológicos
410 415
1
10
100
1000
LDH
VIH No VIH
9
11,4
0
2
4
6
8
10
12
PCR
VIH No VIH
7000
8500
0
2000
4000
6000
8000
10000
Leucos
VIH No VIH
88%
8%
36%
62%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Infiltrados
intersticiales
Consolidaciones
VIH
no VIH
p<0,01
Los “No-VIH” tienen
menos expresión
radiológica!
Cerón et al., Rev Chilena Infectol 2014; 31(4): 417-424

23. DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO
1Tasaka S, et al. Chest 2007;131:1173.
No es cultivable!
Estándar: microscopía directa de una muestra respiratoria..
Posibles muestras: esputo inducido, BAS, BAL, biospia pulmonar.
Tinciones disponibles:
• Para formas tróficas: Gram, Giemsa, Papanicolaou
modificado.
• Para visualizar la pared celular: calcofluor, cresyl echt
violet, Gomori metenamina plata, toluidina azul.
• Fluorescencia directa (con anticuerpos) indentifica
formas tróficas y quísticas.
Diagnóstico molecular:
• PCR convencional o PCR cuantitativa en tiempo real.
(diferentes targets: mtLSU rRNA, MSG, DHPS, ITS2, beta-tubulin, Kex-1,
DHFR, 5.8S rRNA)
• Beta-d-glucano: componente de la pared celular de todos
los hongos => no específico. Screening para
enfermedades fúngicas. S92%, E86%1.

24. DIAGNÓSTICO MOLECULAR
1Takahshi T, et al. J Med Microbiol 2002:51(7)611-4.
2Oren I, et al. Am J Med Sci, 342:3.
Q-rt-PCR en “No
VIH”1
Esputo
inducido(%)
BAL(%)
Sensibilidad 100 84
Especificidad 90 93
VPP 87 53
VPN 100 98
2
Sensibilidad Especificidad VPP VPN
PCR
Total
VIH
No-VIH
75
80
74
95
83
95
84
89
83
91
71
92
Microscopía
Total
VIH
No-VIH
14
40
9
100
100
100
100
100
100
78
62
73

25. DIAGNÓSTICO MOLECULAR
Modificado de Roux A, et al. Médicine et maladies infectieuses 44(2014)185-198
Técnica Muestra Sensibilidad (%) Especificidad (%)
Tinciones
convencionales
BAL 86 97
Esputo 92-97 92
Tinción de plata BAL 81 97
Esputo 92 100
Inmunofluorescencia BAL 60-90 100
Esputo 97 -
PCR convencional BAL 100 87
PCR quantitiativa en
tiempo real (rt-PCR)
BAL 87,2-100 87
Esputo 100 100
Aspirado naso-
faríngeo
100 100
Beta-d-glucano Plasma 94,8 86,3

26. DIAGNÓSTICO MOLECULAR
1Reid AB, et al. Current Opinion in Infectious Disease 2011,24:534-544
• La sensibilidad de la rt-PCR varía entre 82 y 100%.
• Los VPP varían bastante entre 47 y 95,5%.
• Los VPN son altos entre 91 y 100%.

27. CONCLUSIONES DIAGNÓSTICO
1Limper AH et al., Am Rev Respir Dis 1989; 140:1204-1209
2Roux A, et al. Médicine et maladies infectieuses 44(2014)185-198
3Azoulay E, et al. Chest 2009;135(3):655-61.
El BAL tiene mejor rendimiento que el esputo inducido.
Los “No-VIH” tiene menor carga microbiológica => La sensibilidad es
menor.1
La sensibilidad de la PCR es mayor a la microscopía (la de la rt-PCR aún
mayor).
PERO: debido al bajo VPP la PCR no es capaz de diferenciar entre
colonización y PCP!
El beta-d-glucano en suero puede ayudar en distinguir entre infección y
colonización en pacientes con PCR positiva, pero aun falta evidencia2.
Debido al alto VPN algunos autores han propuesto discontinuar el
tratamiento si la PCR es negativa3.

28. Modificado de Roux A, et al. Médicine et maladies infectieuses 44(2014)185-198.
www.uptodate.com 29/11/2015.
*Smego RA Jr, et al.Arch Intern Med 2001;161:1529.
Fármaco Posología Efectos adversos Comentarios
TMP-SMX
15-20 mg/kg/d cada
6-8 horas
Rash, fiebre, neutropenia,
hiperK, hipertransas,
fotosensibilidad, Crea.
Tto. de 1ª elección. El
más efectivo.
Pentamidina
4 mg/kg/d
en 1-2 hrs.
Nefrotox, hiper-/hipoK, hiper-
/hipoglucemia, pancreatitis,
arritmias, hipertransas, hipoTA,
hipoCa.
Mayor toxicidad.
Algunos efectos 2º
pueden ser
amenazantes.
Atovaquona 750 mg/12 hrs. vo. GIT, fiebre,hipertransas, rash.
Reservado para PJP
leve-moderado,
Absorción oral
variable.
TMP+dapsona
TMP 5mg/kg vo /8h
Dapsona 100 mg/d
Dapsona: rash, fiebre, LAP,
hipertransas, GIT,
anemiaheolítia,
mehemglobulinemia.
Si alergia a sulfamidas.
No usar si déficit de
G6PD.
Caspofungina
Dosisd carga 70mg
ev luego 50 mg/d
Exatema, fiebre, GIT,
hipertransas, hipoK, artralgia,
anemia, trombopenia.
Terapia de reserva,
solo hay case reports.
Primaquine
+Clindamicina
P. 30 mg/d vo.
C. 900 mg/8h iv.
Clinda: rash, diarrea, colitis x
C.dif.
Metaanalisis: eficaz
tras fallo con tto.
convencional*.

29. ¿CORTICOIDES ADYUVANTES?
Se recomienda en pacientes VIH
con PCP moderada-severa porque
mejora los resultados clínicos y la
mortalidad sin aumento de riesgo
de infecciones oportunistas.
1Pareja JG, et al. Chest. 1998 May;113(5):1215-24.
2Song Mi Moon, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Oct; 55(10): 4613–4618.
3Delclaux C, et al. Clin Infect Dis. 1999 Sep;29(3):670-2.
No existe evidencia clara para su uso en pacientes “no-VIH”. Los
pocos estudios son muy heterogéneos y hablan a favor1 o en
contra2,3. Por lo tanto, de momento no se recomienda su uso de
forma generalizada.
Pero: debido a la mayor inflamación en los “no-VIH” expertos
recomiendan su uso en casos severos (paO2 <70 mmHg o gradiente
(A-a) > 35 mmHg.
En casos que no cumplen estos criterios pero que llevaban
corticoides antes, deben continuar con la misma pauta.

30. PROFILAXIS
1Green H, et al. Mayo Clin Proc. 2007 Sep;82(9):1052-9.
2Martin SI, et al. Am J Transplant 2013:13(Suppl. 4):272-9.
No hay conseno en la estrategia en los pacientes “no-VIH”.
Existen guias para pacientes con cáncer y trasplante2 de órgano sólido, pero no
para el resto de paciente inmunosuprimidos “no-VIH”.
12 ensayos aleatorizados, 1.245
pacientes. (50% niños)
Tx autólogo de MO o Tx órgano sólido o
cáncer hematológico.
 Reducción del 91% en la incidencia
de PCP (RR 0,09; IC 0,02-0,32 ); NNT:
15 (IC 13-20).
 Reducción significativa también de la
mortalidad por PCP (RR 0,17; IC 0,03-
0,94), mientras que todas las causas
de mortalidad no difirió
significativamente (RR 0,79; IC0,18-
3,46 ).
 3,1%: eventos adversos que
requirieron la interrupción (todos
reversibles).
Paciente que reciben equivalente de
PDN ≥20mg/d > 1 mes y presentan otra
causa de inmunosupresión, deben recibir
profilaxis.

31. Evolución y Mortalidad
1Ceron I, et al. Rev Chilena Infectol 2014; 31(4):417-424
25%
11%
58% 56%
0%
20%
40%
60%
80%
Ingreso UCI Vent. Mec.
VIH No-VIH
4 3
10
18
13
18
0
5
10
15
20
Estancia UCI Duración VM Estancia hosp.
VIH no-VIH
p<0,01
p=0,73 p<0,01 p=0,28
Mortalidad atribuible a
la neumonía por
Pneumocystis jiroveci.

32. Factores pronósticos
1Boonsarngsuk V, et al. Intl J Infect Disease (2009)13, 59-66.
El uso previo de corticoides está asociado a una mayor mortalidad hospitalaria.

33. Take Home Messages
La PCP es una complicación importante que siempre se debe tener en
cuenta en paciente con corticoterápia previa independientemente de
otras enfermedades asociadas.
La rt-PCR puede aumentar el rendimiento pero al mismo tiempo plantea
dificultades en diferenciar colonización vs. infección.
No hay consenso sobre la profilaxis (excepto guias para ONCO y Tx). Por lo
tanto se debe individualizar el reisgo-beneficio. En general se recomienda
la profilxais en pacientes que reciben >20 mg/d PDN > 1 mes y presentan
algun otro factor de riesgo (cáncer, enf. reumatrol. étcetera)
Actualmente no hay evidencia que soporte el uso de corticoides
adyuvantes, pero, ante la mayor inflamación, se recomiendan en casos
graves (pO2 ≤ 70) y, si el paciente ya los tomaba, debe continuar.
La presentación clínica y la evolución suelen ser más graves en pacientes
no-VIH, mientras que el rendimiento de las pruebas es más bajo en este
colectivo.

34. Bibliografía I
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35. • Limper AH et al., Am Rev Respir Dis 1989; 140:1204-1209. Pneumocystis carinii pneumonia.
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Pneumocystis pneumonia: outcome and prognostic factors.
• Carmona AM, et al. Int J Clin Rev 2012;03:01.Impact of the Opportunistic Fungal Pathogen
Pneumocystis jirovecii After Transplantation.
• www.uptodate.com 29/11/2015.
Bibliografía II

36. MUCHAS GRACIAS POR SU ATENCIÓN!