hepatitis b y diabetes

1. Hepatitis C y Diabetes
Mellitus
Dr. José Hiram Cetina Díaz
Medico Residente de Medicina Interna

2. Contenido
• Generalidades y antecedentes
• Diabetes mellitus 2 e insulino resistencia en infección por VHC
• Diabetes mellitus 1 e infección de los islotes pancreáticos por VHC
• Screening de DM2 en pacientes con Infección por VHC.
• Impacto de la Diabetes en el pronostico de Hepatitis C

3. Generalidades
Nivel mundial: 170 millones de infectados con virus de hepatis C
Nivel mundial: 420 millones de adultos tienen Diabetes Mellitus
La asociación entre
infección por VHC y
DM2 es de 3 veces
La asociación es solo
con VHC no se repite
con ningún otro virus
Los tratamientos con
interferón aumentan
el riesgo de DM2
Hammerstad SS et al . Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association. Frontiers in Endocrinology. 2015;6:134.

4. Generalidades (antecedentes)
• Allison etal detectan en la población de pacientes para transplante,
que los pacientes con VHC presentan 5 veces mas DM2
• Estudios con pacientes con cirrosis por cualquier causa, se detecta
que en VHC es 3 veces mayor que en cirrosis por alcoholismo y VHB
• se confirma por múltiples estudios la relación.
1994
1996
2000
An Association between Hepatitis C Virus Infection and Type 2 Diabetes Mellitus: What Is the Connection? Ann Intern Med. 2000;133:650-652

5. Generalidades (antecedentes)
World J Diabetes 2014 October 15; 5(5): 586-600

6. Diabetes Mellitus 2 e insulino resistencia en
infección por VHC
• La mayoría de los estudios presentan un riesgo de 2 a10 veces mayor
de desarrollar DMT2 en pacientes con hepatitis C crónica.
• La relación descrita de 3 veces mas riesgo de DM2 en infección por
VHC.
• La evidencia ha sido comprobada en diversos países con mismo
resultados
Hammerstad SS et al . Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association. Frontiers in Endocrinology. 2015;6:134.

7. • 33% en estados unidos (Gastroenterology 2008;134:416-423)
• 23% en españa (Diabetes Care 2004)
• 20% en japon (J Gastroenterol 2003;38:355-360)
• 22% en Arabia Saudita (Saudi J Gastroenterol 2008;14:118-121.)
• 22.7% en Mexico (Ann Hepatol 2010; 9: 282-288.)
Prevalencia de DM2 en pacientes con VHC

8. Prevalencia de
DM2 en pacientes
cirróticos por
otras etiologías
Zein NN, Abdulkarim AS, Wiesner RH, Egan KS, Persing DH. Prevalence of diabetes mellitus in patients with end-stage liver cirrhosis due to hepatitis C, alcohol or cholestatic disease. J Hepatol
2000; 32:209-217

9. Diabetes Mellitus 2 e insulino resistencia en infección por VHC
• La presencia de cirrosis aumenta el riesgo de DM2 en pacientes con
VHC
• El Riesgo de DM2 en no cirróticos es de 2.71 RR en Infección por VHC
y de 1.8 en VHB.
Hammerstad SS et al . Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association. Frontiers in Endocrinology. 2015;6:134.

10. Factores de riesgo de DM2 en pacientes con
VHC
Edad y genero Historia familiar Genotipo
- Factores independientes
- Las hombres afectados. A
fibrosis hepática.
- Algunos estudios
mencionan doble de riesgo
después de los 40 años
(NHANES III )
- Mas tiempo con VHC mas
riesgo de DM2
- No se encuentra bien
determinado
- Algunos estudios
mencionan riesgo
elevado.
- Genotipo 2 prevalencia
de 29% de VHC y DM2
- Gen 1 menos Riesgo
- Gen 2 manifestaciones
extrahepatica
Régimen Terapéutico
- Falla a tx se asocia a 2.81
RR de DM2.
Hammerstad SS et al . Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association. Frontiers in Endocrinology. 2015;6:134.

11. Fisiopatología
insulin receptor substrate 1 or 2
phosphoinositide 3-kinase
hepatocito
normal
Clinical liver disease, vol 11, no 3, march 2018

12. hepatocito normal hepatocito infectado
promotes cytokine signaling 3
Receptor de insulina
Factor de necrosis tubular alfa
Clinical liver disease, vol
11, no 3, march 2018

13. Clinical liver disease, vol.
11, no 3, march 2018

14. Diabetes mellitus 1 e infección de los islotes
pancreáticos por VHC
• El virus puede encontrarse en todos los tejidos, en menor concentración,
incluyendo el páncreas.
• Estudios han sugerido una asociación entre VHC y autoinmunidad de los
islotes pancreáticos.
• En algunas series se han medido anticuerpos contra el islote (GAD entre
otros) sin embargo los resultados no son clínicamente significativos.
• Hay casos en la literatura de DMT1 asociados a hepatitis C aguda.
Hammerstad SS et al . Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association. Frontiers in Endocrinology. 2015;6:134.

15. Diabetes mellitus 1 e infección de los islotes
pancreáticos por VHC
• Factores de riesgo para desarrollar DMT1 asociado a IFNα
• Edad y genero:
• Quinta década de la vida .
• No hay diferencias entre hombres y mujeres.
• Auto anticuerpos del islote preexistentes
• Genotipo viral: Tipo IB
• Genética: presentar fenómeno de autoinmunidad previo a la infección por
VHC
Hammerstad SS et al . Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association. Frontiers in Endocrinology. 2015;6:134.

16. Hammerstad SS et al . Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association. Frontiers in Endocrinology. 2015;6:134.

17. Por lo que hasta ahora
La Diabetes en el paciente con infección con VHC es por dos vías
1.- aumentado la resistencia a la insulina
2.- generando autoinmunidad por medio del interferón alfa.

18. Hepatitis crónica por VHC
Búsqueda de DM
Positiva Negativa
Alto riesgo para DM1 y/o TX
con IFN alfa
Alto riesgo para DM1 y TX
con IFN alfa
No si No
si
Peptido C en ayuno
Anti islotes
Anti islotes
Positiva
Negativa
Tratamiento DM2 Tratamiento DM1
Positiva Negativa
Screening para
DM cada 3 meses durante
un año y después cada 6 a
12 meses
Screening para
DM cada 6 a 12 meses

19. Tratamiento
• Metformina:
• No genera hepatotoxicidad.
• Medicamento de primera elección.
• Disminuye riesgo de carcinoma hepático y trasplante hepático.
• Tiazolinedionas:
• Demostraron mejoría en hígado graso.
• Mejora la resistencia a la insulina.
Hammerstad SS, Grock SF, Lee HJ, Hasham A, Sundaram N, Tomer Y. Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association.
Frontiers in Endocrinology. 2015;6:134. doi:10.3389/fendo.2015.00134.

20. Tratamiento
• GLP-1/ DPP4:
• GLP1 disminuido y DPP4 aumentado.
• Han demostrado buena tolerancia.
• Se necesitan mas estudios.
• Sulfunilureas:
• Aumenta el riesgo de HCC.
• Monitoreo por hipoglucemias
• Insulina: Primera elección en pacientes descompensados. Aumenta el
riesgo de carcinoma hepatocelular.
An Association between Hepatitis C Virus Infection and Type 2 Diabetes Mellitus: What Is the Connection? Ann Intern Med. 2000;133:650-652

21. DM2 como factor de mal pronostico
• Aumento de la fibrosis (riesgo independiente)
• Reducción de la respuesta virológica
• Menor respuesta a antivirales
• ALTAS tasas de carcinoma Hepático
An Association between Hepatitis C Virus Infection and Type 2 Diabetes Mellitus: What Is the Connection? Ann Intern Med. 2000;133:650-652

22. DM2 como factor de mal pronostico
Factores de Riesgo asociados a aumento de la fibrosis
• Duración de la infección por VHC
• Mayor edad.
• Genero masculino
• Co infección por otros virus de hepatitis
An Association between Hepatitis C Virus Infection and Type 2 Diabetes Mellitus: What Is the Connection? Ann Intern Med. 2000;133:650-652

23. DM2 como factor de mal pronostico
• El VHC ya es por si un factor de riesgo de hepatocarcinoma y el tener
diabetes aumenta el riesgo.
• Este aumento del riesgo no se ha encontrado con otros virus de
hepatitis.
• La fisiopatología es secundaria a inflamación crónica y a la presencia
de receptores de insulina.
An Association between Hepatitis C Virus Infection and Type 2 Diabetes Mellitus: What Is the Connection? Ann Intern Med. 2000;133:650-652

24. Conclusiones
• La Diabetes mellitus en el contexto de la hepatitis C con lleva dos vías
de patogénesis.
• La DMT2 empeora el pronostico de la enfermedad por el riesgo de
cirrosis y carcinoma hepatocelular.
• La Metformina es el medicamento de elección ya que ha mostrado
una disminución en el riesgo de HCC.
• Hay que buscar intencionadamente Diabetes Mellitus.

25. Gracias

32. Panorama Mundial
• 2014 422 millones de adultos
tienen Diabetes
• 2015 71 millones de personas
viven con hepatitis C crónica
http://www.who.int

33. Una enfermedad impacta a la otra
• Hepatitis C
• Aumenta el riesgo de desarrollar Diabetes
Mellitus Tipo 2
• Complicaciones del tratamiento
• Interferón α—> Diabetes Tipo 1
• Diabetes Mellitus Tipo 2
• Empeora el pronostico de la Hepatitis C
• Disminución de la respuesta virológica sostenida
• Progresión a fibrosis y cirrosis
• Aumento en el riesgo de Hepatocarcinoma
Vanni, E, Bugianesi E, Saraco G. Treatment of type 2 diabetes mellitus by viral eradication in chronic hepatitis
C: Myth or reality?. Digestive and liver disease 48 (2016) 105-111.

34. Generalidades
• 1994 Allison’s et al. Relación de VHC y DMT2
• Infección por VHC precede el diagnostico de DMT2 en el 73% de los
casos
• Se estima que el 33% de los pacientes con hepatitis C crónica tienen
DMT2.
• Riesgo de 2 a10 veces mayor de desarrollar DMT2 en pacientes con
hepatitis C crónica en comparación con otras causas de enfermedad
hepática
• DMT2 es 2 a 3 veces mas prevalente en infección por VHC que VHB.
Hammerstad SS, Grock SF, Lee HJ, Hasham A, Sundaram N, Tomer Y. Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association.
Frontiers in Endocrinology. 2015;6:134. doi:10.3389/fendo.2015.00134.

35. Epidemiologia
• La prevalencia en Norte América, Europa, Medio Oriente y Asia : 13-
33%.
• 20% de los paciente con infección de VHC va a desarrollar cirrosis y
de estos el 50% tiene DMT2
• NHANESIII. USA. 9841 pacientes. Mayores de 40 años tienen 3 veces
mas riesgo de desarrollar DMT2
• Egipto es el país que mas prevalencia tiene. 12% de la población
general, 40% población rural. (25% DMT2)
• Italia: 3- 15% de la población general. Riesgo 2.7 veces mayor.

36. Factores de riesgo para DMT2 en pacientes con
VHC
• Edad y genero
• Edad  predictor independiente.
• NHANES III  Cohorte de 10,000 pacientes. Mayores de 40 años tiene 2 veces
mayor riesgo de desarrollar DMT2. Cuando se ajusto con otras variables
(etnicidad, sexo, IMC, socioeconómico el riesgo el OR para DMT2 aumento a
3.77.
• La duración de la enfermedad contribuye al riesgo.
• No es posible determinar si el sexo juega un papel en el desarrollo de DMT2
• Historia familiar
• Factor de riesgo en población con VHC y población general
• Grupos étnicos en riesgo: Indios Pima, EUA, Noruega, Sudáfrica y el Reino
Unido

37. • Genotipo de HCV
• Tipo 1: Menos asociado a diabetes
• Tipo 2: Más relacionado a DM y a manifestaciones extra hepáticas.
• Tipo 3: Esteatosis hepática, baja resistencia a la insulina periférica
• Tipo 4: También asociado a DM
• Cirrosis
• VHC aumenta el riesgo per se de DMT2. Efecto “diabetogénico”
• Fibrosis y cirrosis son factores de riesgo independientes.
• DMT2 es mayor en cirrosis por VHC en comparación con otras formas de
cirrosis (VHB, alcohol, colestasis)
Factores de riesgo para DMT2 en pacientes con
VHC
Hammerstad SS, Grock SF, Lee HJ, Hasham A, Sundaram N, Tomer Y. Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association.
Frontiers in Endocrinology. 2015;6:134. doi:10.3389/fendo.2015.00134.

38. • Régimen terapéutico y respuesta virológica
• Respuesta virológica sostenida: Carga viral indetectable después de 24
semanas de tratamiento
• Los no respondedores tienen mayor riesgo de DM y resistencia a la insulina
Factores de riesgo para DMT2 en pacientes con
VHC
Hammerstad SS, Grock SF, Lee HJ, Hasham A, Sundaram N, Tomer Y. Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association.
Frontiers in Endocrinology. 2015;6:134. doi:10.3389/fendo.2015.00134.

39. Fisiopatología Disminución de la
autofosforiación del
receptor de insulina.
Disminución de la
activación de los
sustratos del receptor
de insulina (IRS)
Activación y aumento de
los supresores de la
activación de citoquinas
(SOCS) y mTOR
Disminución y anormalidades de de la
actividad del PI3K/ARKt (Proteina kinasa b)
Disminución en la
expresión del GLUT4
Incremento de enzimas
gluconeogenicas (GC6P
y PCK2)

40. Fisiopatología
TNFα:
- Interfiere directamente
en el señalamiento de
insulina.
- Responsable de la
resistencia ala insulina en
musculo esquelético y
tejido adiposo (GLUT 4)
- Mas alto en pacientes
diabéticos
Elevación crónica
de PCR.
Niveles bajos de IL6
y IL8
Esteatosis hepática
- VHC (50%)
- VHB (18%)
Genotipo 3
asociado a
esteatosis hepática
pero menor
resistencia a la
insulina.
La esteatosis en los
serotipos no 3 es
mas un marcador y
consecuencia de la
resistencia a la
insulina
Vanni, E, Bugianesi E, Saraco G. Treatment of type 2 diabetes
mellitus by viral eradication in chronic hepatitis C: Myth or
reality?. Digestive and liver disease 48 (2016) 105-111.

41. Fisiopatología Disminución de la
autofosforiación del
receptor de insulina.
Disminución de la
activación de los
sustratos del receptor
de insulina (IRS)
Activación y aumento de
los supresores de la
activación de citoquinas
(SOCS) y mTOR
Disminución y anormalidades de de la
actividad del PI3K/ARKt (Proteina kinasa b)
Disminución en la
expresión del GLUT4
Incremento de enzimas
gluconeogenicas (GC6P
y PCK2)

42. Fisiopatología
TNFα:
- Interfiere directamente
en el señalamiento de
insulina.
- Responsable de la
resistencia ala insulina en
musculo esquelético y
tejido adiposo (GLUT 4)
- Mas alto en pacientes
diabéticos
Elevación crónica
de PCR.
Niveles bajos de IL6
y IL8
Esteatosis hepática
- VHC (50%)
- VHB (18%)
Genotipo 3
asociado a
esteatosis hepática
pero menor
resistencia a la
insulina.
La esteatosis en los
serotipos no 3 es
mas un marcador y
consecuencia de la
resistencia a la
insulina
Vanni, E, Bugianesi E, Saraco G. Treatment of type 2 diabetes
mellitus by viral eradication in chronic hepatitis C: Myth or
reality?. Digestive and liver disease 48 (2016) 105-111.

43. ¿Diabetes Tipo 1?
• El virus puede encontrarse en todos los tejidos, en menor
concentración, incluyendo el páncreas.
• Estudios han sugerido una asociación entre VHC y autoinmunidad de
los islotes pancreáticos.
• En algunas series se han medido anticuerpos contra el islote (GAD
entre otros) sin embargo los resultados no son clínicamente
significativos.
• Hay casos en la literatura de DMT1 asociados a hepatitis C aguda.

44. Autoinmunidad atribuida a IFNα
• No se sabe exactamente la vía que genera autoinmunidad.
• Normalmente al poco tiempo de iniciada la terapia, es importante
sospecharlo si el paciente inicia con síntomas clásicos de diabetes. (La
media es 8 meses)
Hammerstad SS, Grock SF, Lee HJ, Hasham A, Sundaram N, Tomer Y. Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association.
Frontiers in Endocrinology. 2015;6:134. doi:10.3389/fendo.2015.00134.

45. Autoinmunidad atribuida a IFNα
• Factores de riesgo para desarrollar DMT1 asociado a IFNα
• Edad y genero: 56 años (Estudio Japón). No hay diferencias entre hombres y
mujeres.
• Auto anticuerpos del islote preexistentes
• Historia familiar: Familiares de primer grado con DMT1
• Genotipo viral: Tipo IB (Japón)
• Genética: genes de susceptibilidad clásicos que al exponerse al IFNα este se
vuelve “gatillo” o los individuos heredan variantes genéticas que predisponen
al IFNα a inducir autoinmunidad
Hammerstad SS, Grock SF, Lee HJ, Hasham A, Sundaram N, Tomer Y. Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association.
Frontiers in Endocrinology. 2015;6:134. doi:10.3389/fendo.2015.00134.

46. Diagnostico
• Asociación Americana de Diabetes
• Glucosa de Ayuno
• Curva de tolerancia a la glucosa con 75mg
(Paciente con pre-diabetes o riesgo alto)
• Hb A1c% (siempre y cuando no tenga
• Herramienta de diagnostico y seguimiento
• El tratamiento con IFNα puede provocar anemia
hemolítica o hemoglobinopatías.

47. Hepatitis C Crónica
Búsqueda de DM
Positivo
Alto Riesgo DM1.- y/o
Terapia IFNa
No
Tratar como DMT2
Si
Péptido C en Ayuno
Búsqueda de Anticuerpos del Islote
Negativo Positivo
Trate como DMT1
Negativo
Alto Riesgo DM1.- y/o
Terapia IFNa
Si
Búsqueda Anticuerpos del
islote
Positivo
Búsqueda para DM cada 3
meses durante el primer
año, y después cada 6-12
meses.
Negativo
No
Búsqueda de DM cada 6-12
Meses
Hammerstad SS, Grock SF, Lee HJ, Hasham A, Sundaram N, Tomer Y. Diabetes and Hepatitis C: A Two-Way Association.
Frontiers in Endocrinology. 2015;6:134. doi:10.3389/fendo.2015.00134.