El documento define la hipoglucemia y describe sus diferentes tipos y causas. Explica que las hipoglucemias son frecuentes en pacientes con diabetes tratados con insulina durante más de 5 años y que pueden causar síntomas graves, accidentes, efectos cardíacos y neurológicos. También señala que los pacientes a menudo modifican sus dosis de insulina tras episodios de hipoglucemia y que esto puede empeorar el control glucémico y aumentar el riesgo de complicaciones a largo plazo.

1. Hipoglucemias:
una
nueva
visión.

2. ¿Qué es la hipoglucemia?
• Definición médica:
Valores bajos de glucosa en plasma que producen síntomas neuroglucopénicos y/
o neurogénicos/vegetativos que se alivian al incrementar la concentración plasmática
de glucosa
• Definición clínica:
– Leve: autotratada
– Grave: la recuperación requiere ayuda
– Nocturna: por la noche
• Definición bioquímica:
– <54,1 mg/dL (EMA)1
– ≤70 mg/dL (ADA)2
– <72 mg/dL: se usa en la clínica con los pacientes tratados con
insulina o un secretagogo de la insulina (CDA)3
1.
EMA.
CPMP/EWP/1080/00.
2006;
2.
ADA.
Diabetes
Care
2005;28:1245–9;
3.
Yale
et
al.
Canadian
J
Diabetes
26:22–35
ADA,
American
Diabetes
AssociaEon;
CDA,
Canadian
Diabetes
AssociaEon;
EMA,
European
Medicines
Agency

4. Una
reflexión
en
voz
alta…
Todos
sabemos
tratar
una
hipoglucemia…

5. Pero
este
no
es
el
objeEvo
de
esta
charla…

6. • Hacernos
conscientes
de
la
importancia
de
las
hipoglucemias,
tanto
para
el
paciente,
como
para
el
facultaEvo.
• Desde
Urgencias
somos
los
responsables
de
iniciar
o
modificar
determinados
tratamientos.
El
obje=vo
es…

7. Medicamentos asociados con mayor frecuencia a
ingresos urgentes en pacientes >65 años
Los datos citados son el número y el porcentaje de ingresos anuales calculados a escala nacional.
Datos del proyecto NEISS-CADES.
Visitas a Urgencias, n = 265.802 / Total de casos n = 12.666
Budnitz
et
al.
N
Engl
J
Med
2011;365:2002–12
Númerocalculadodeingresos
Porcentajedelnúmerocalculadode
ingresos
35.000
30.000
25.000
20.000
15.000
10.000
0

8. Por
frecuencia…
>
Hipoglucemias
Descompensaciones
diabéEcas

9. !
27,5%
41,2%
6,5%
3,1%
21,8%
HMB
Datos
2011

10. 28.1%
42.6%
4.4%
1.4%
23.5%
HMB
Datos
2012

11.
Hay
un
aumento
en
la
frecuencia
de
las
hipoglucemias
a
par=r
del
5º
año
de
tratamiento
con
insulinas
(tanto
DM1
como
DM2),
y
más
a
par=r
del
10º
año.

12. Epidemiología de la hipoglucemia
en el Reino Unido
UK
Hypoglycaemia
Study
Group.
Diabetologia
2007;50:1140–7
SU,
sulfonilurea
Hipoglucemia grave Hipoglucemia leve
Diabetes de tipo 1Diabetes de tipo 2 Diabetes de tipo 1Diabetes de tipo 2
Porcentajequerefierenalmenosunepisodio
dehipoglucemia
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
SU <2 años >5 años <5 años >15 años SU <2 años >5 años <5 años >15 años

13. La hipoglucemia se comunica y
se define de forma variable
• Los síntomas referidos por los pacientes diabéticos
varían1
• Existen variaciones interpersonales del umbral
sintomático2
• Los síntomas de hipoglucemia más frecuentes no
son siempre los primeros que se observan1
• Los episodios asintomáticos o no reconocidos
pueden pasar desapercibidos3,4, especialmente los que
tienen lugar por la noche o durante el sueño3–5
1.
Hepburn
et
al.
Diabe4c
Med
1993;10:231–7;
2.
Zammi^
&
Frier.
Diabetes
Care
2005;28:2948–61;
3.
Chico
et
al.
Diabetes
Care
2003;26:1153–7;
4.
Weber
et
al.
Exp
Clin
Endocrinol
Diabetes
2007;115:491–4;
5.
DCCT
Research
Group.
Am
J
Med
1991;90:450–9

14. Los pacientes no siempre perciben
la hipoglucemia
14
Porcentaje de pacientes que no perciben la hipoglucemia, medida
con un sistema de control continuo, en un estudio de pacientes con
diabetes de tipo 1 o 2 (N=70)
El 74% de estos episodios se produjeron por la noche
46,6%
Tipo 1 Tipo 2
63%
Chico A, Vidal-Ríos P, Subirà M, Novials A. The continuous glucose monitoring system is useful for detecting unrecognized hypoglycemias in
patients with type 1 and type 2 diabetes but is not better than frequent capillary glucose measurements for improving metabolic control. Diabetes
Care. 2003;26(4):1153-1157.
47%

15. Donnelly et al. Diabetic Med 2005;22:749–55
Muestra
total
de
pacientes,
n=267
Episodiosdehipoglucemiaporpacientey
año
1,2
episodios
graves
por
paciente
y año
0,4
episodios
graves
por paciente
y año
Diabetes
de
Epo
1
Diabetes
de
Epo
2
42,9
16,4
Muchos pacientes presentan episodios
frecuentes, algunos de ellos graves
Los episodios graves son más frecuentes en quienes tienen antecedentes
de hipoglucemia y en los tratados con insulina durante más tiempo1,2

16. Morbilidad asociada a los episodios de hipoglucemia1
Las consecuencias clínicas de la
hipoglucemia no son triviales
Accidentes
§ Fracturas,
§ Luxaciones articulares,
§ Lesiones craneoencefálicas
§ Lesiones de tejidos blandos
Efectos neurológicos
§ Convulsiones, coma
§ Parálisis, episodios
isquémicos transitorios,
lesiones focales
Efectos cardiacos
§ Arritmias
§ Isquemia miocárdica o
infarto de miocardio
§ Insuficiencia cardiaca
1Frier. Br J Diabetes Vasc Dis 2011;11:(Suppl 1)S10–2

17. La experiencia hipoglucémica puede
provocar miedo y ansiedad en el paciente
• Como la hipoglucemia puede cursar con síntomas
importantes o angustiosos, cambios del ánimo y una
embarazosa pérdida del control personal,1 el miedo a
los episodios futuros es frecuente1–3
• El miedo persistente a tener otro episodio aumenta la
ansiedad1 y la tensión psicológica de los pacientes4
• Pueden afectarse el sueño y la vida doméstica y
social1
• Los padres temerosos pueden mantener en sus hijos
niveles de glucemia superiores a los óptimos5–7
1. Frier. Diabetes Metab Res Rev 2008;24:87–92; 2. Leiter et al. Can J Diabetes 2005;29:186–92; 3. Wild et al. Patient Educ Couns
2007;68:10–5; 4. Frier. Br J Diabetes Vasc Dis 2011;11(Suppl. 1):S10–2; 5. Barnard et al. BMC Pediatr 2010;10:50; 6. Haugstvedt et al.
Diabet Med 2010;27:72–8; 7. Patton et al. J Clin Psychol Med Sett 2008;15:252–9

18. El miedo del paciente a la hipoglucemia
aumenta proporcionalmente a
la gravedad de la misma
Marre^
et
al.
Diabetes
2008;57(Suppl.
1):A174
HFS, Hypoglycaemia Fear Survey. Muestra total de pacientes, n=1984
Todas las comparaciones significativas
Gravedad de la hipoglucemia
PuntuaciónHFS-IImediade
preocupación
Sin síntomas Leve Grave/Muy graveModerada
12,3
6,2
20,1
27,5

19. Los pacientes llegan a valorar el
miedo a la hipoglucemia grave al
mismo nivel que el miedo a
desarrollar complicaciones crónicas!!

20. Los pacientes suelen modificar
la dosis de insulina después de los
episodios de hipoglucemia
• Muchos pacientes están dispuestos a aceptar un control
subóptimo de la glucemia con tal de evitar nuevos episodios
hipoglucémicos y modifican la dosis de insulina1
Muestra total de pacientes, n=335 (diabetes de tipo 1, n=202; diabetes de tipo 2, n=133)
1. Leiter et al. Can J Diabetes 2005;29:186–92
Muchos pacientes reducen la dosis de insulina
después de un episodio hipoglucémico1
Diabetes de tipo 1
Diabetes de tipo 2
Episodios no graves Episodios graves
Pacientes que
modifican la
dosis de insulina
(%)

21. La modificación de la dosis expone a los
pacientes a riesgos a largo plazo
La modificación de la dosis puede producir:
• Glucemias mayores, poniendo en peligro el
control glucémico1
• Mayor riesgo de complicaciones micro y
macrovasculares a largo plazo, como2:
• Ictus
• Infarto de miocardio
• Retinopatía
• Nefropatía
1.
Wild
et
al.
PaEent
Educ
Couns
2007;68:10–5;
2.
Leichter.
Adv
Ther
2008;25:285–99

22. La hipoglucemia reduce la calidad de vida
(parámetros relacionados con la salud)
Los pacientes refieren que los episodios
hipoglucémicos afectan a sus actividades diarias
Diabetes UK. Type 2 diabetes and hypoglycaemia survey 2009;
http://www.diabetes.org.uk/Documents/survey/Type2hypoOct09/DiabetesUKhypossurveyinfull.pdf;
Acceso en mayo de 2012
Encuestados, n=1954
Actividades
sociales
Pacientes afectados
(%)
Sueño Tareas
domésticas
Deportes Bienestar
emocional

23. Coste de los episodios hipoglucémicos
Los episodios graves
generan costes directos
tales como:
• Ambulancia y sanitarios
• Hospitalización
Los episodios no graves
generan más consumo de
recursos por los pacientes:
• Tiras reactivas de glucemia (se
calculan 6 más por episodio)
• Productividad laboral más baja
después de un episodio
Los episodios de hipoglucemia, tanto si son graves
como si no, se asocian a costes considerables
23
Leese GP, Wang J, Broomhall J, Kelly P, Marsden A, Morrison W, Frier BM, Morris AD. Frequency of severe hypoglycemia requiring emergency
treatment in type 1 and type 2 diabetes: a population-based study of health service resource use. Diabetes Care. 2003;26(4):1176-1180; Fidler C,
Elmelund Christensen T, Gillard S. Hypoglycemia: an overview of fear of hypoglycemia, quality-of-life, and impact on costs. Journal of Medical
Economics. 2011;14(5): 646-655; Brod M, Christensen T, Thomsen TL, Bushnell DM. The impact of non-severe hypoglycemic events on work
productivity and diabetes management. Value Health. 2011;14(5):665-671.

24. La hipoglucemia supone una barrera
psicológica para el control eficaz de la glucemia
• Médicos y pacientes expresan su temor a la
hipoglucemia, que puede impedir el control eficaz
de la diabetes1
• Para evitar la hipoglucemia, algunos pacientes
mantienen de forma intencionada una situación de
hiperglucemia2
• El miedo a la hipoglucemia se extiende a los
familiares2
• La hipoglucemia se asocia a una satisfacción
significativamente menor con el tratamiento y es
una barrera en el correcto cumplimiento del
tratamiento3
1. Nakar et al. J Diabetes Complications 2007;21:220–6; 2. Frier. Diabetes Metab Res Rev 2008;24:87–92;
3. Alvarez Guisasola et al. Diabetes Obes Metab 2008;10(Suppl. 1):25–32

25. La hipoglucemia es un obstáculo para
el control eficaz de la glucemia
Peyrot
et
al.
Diabetes
Care
2010;33:240-­‐5
El
74%
de
los
médicos
tratarían
de
acercarse
más
a
los
objeEvos
recomendados
si
no
les
preocuparan
los
episodios
de
hipoglucemia
Proporción de encuestados (%)
Dudas de los médicos
respecto al potencial de
hipoglucemia
Dudas de los pacientes
respecto al potencial de
hipoglucemia

26. Pero…
es
necesario
ajustar
tanto
el
tratamiento??

27. Estudios
ACCORD,
ADVANCE,
VADT,
UKPDS.
vs
HbA1c
Control
estricto
Control
estándar

28. Mayor tasa de hipoglucemias graves con
el control intensivo de la glucemia*
1. UKPDS Group. Lancet 1998;352:837–53; 2. Patel et al; ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:2560–72;
3. Gerstein et al; ACCORD Group. N Engl J Med 2008;358:2545–59; 4. Duckworth et al. N Engl J Med 2009;360:129–39
*El
control
intensivo
de
la
glucemia
se
definió
de
maneras
diferentes
en
estos
ensayos
†Hipoglucemia
necesitada
de
cualquier
asistencia
en
los
ensayos
de
hipoglucemiantes
conv,
tratamiento
convencional;
gli,
glibenclamida;
RRI,
razón
de
riesgos
instantáneos,
ins,
insulina;
int,
tratamiento
intensivo;
est,
tratamiento
estándar
p<0,001
frente al convencional
RRI 1,86 (1,42–2,40)
p<0,001
p<0,001 p=0,001
UKPDS1 ADVANCE2 ACCORD3 VADT4
Tasadeepisodioshipoglucémicosgraves†
(por100pacientesyaño)
HbA1c=
Conv
Gli
Ins
Est
Int
Est
Int
Est
Int
7,9%
7,1%
7,2%
7,3%
6,5%
7,5%
6,4%
8,4%
6,9%
0,7
1,4
1,8
0,4
0,7
1,0
3,0
0,5
2,0
5,0
4,0
3,0
2,0
1,0
0,0

29. • En el estudio ACCORD, 10.251 pacientes diabéticos tipo
2, entre 40-79a, con alto riesgo cardiovascular fueron
aleatorizados bien en hipoglucemiante intensivo (objetivo
HbA1c < 6 %) frente a tratamiento estándar (objetivo de
HbA1c entre 7 y 7,9 %).
• Debido a un significativo aumento de la mortalidad a
los 3,7 años de seguimiento, el subestudio de tratamiento
intensivo se interrumpió 18 meses antes de lo previsto, y
todos los participantes del estudio pasaron al grupo de
tratamiento estándar (objetivo de HbA1c entre 7 y 7,9 %).
Estudio
ACCORD
(2008-­‐2009)
(Ac=on
to
Control
Cardiovascular
Risk
in
Diabetes)

30. • El
ensayo
ADVANCE
estudió
a
11.140
personas
con
diabetes
=po
2,
mayores
de
55a,
y
antecedentes
de
enfermedad
cardiovascular,
a
quienes
se
asignó
al
azar
un
tratamiento
hipoglucemiante
intensivo
(HbA1c
igual
o
inferior
al
6,5%)
o
estándar
(HbA1c
del
7%).
El
objeEvo
de
este
estudio
era
evaluar
si
un
control
glucémico
intensivo
podía,
en
personas
con
diabetes
Epo
2,
mejorar
los
“resultados
vasculares”,
como
el
índice
de
fallecimientos
por
causas
cardiovasculares,
el
infarto
de
miocardio
no
fatal
o
el
derrame
cerebral
no
fatal,
así
como
los
principales
eventos
microvasculares
(desarrollo
o
agravamiento
de
nefropama
o
reEnopama).
• El
ensayo
ADVANCE
no
mostró
el
aumento
de
la
mortalidad
observado
dentro
del
grupo
de
control
glucémico
intensivo
del
ensayo
ACCORD.
Sin
embargo,
no
mostró
ningún
beneficio
notable
sobre
las
enfermedades
macrovasculares.
Estudio
ADVANCE
(2008)
(Ac=on
in
Diabetes
and
Vascular
Disease)

31. Control
estricto…
HbA1c
<6.5
éhipoglucemia
No
êriesgo
CV
émortalidad

33. • Habrá
que
uElizar
un
tratamiento
que
minimice
la
hipoglucemia…
• A
más
hipoglucemias,
mayor
mortalidad.

34. Individualización…
• de
objeEvos
(HbA1c
7-­‐8%)
• de
tratamiento:
– Potencia
– Capacidad
hipoglucemiante
(mejor
anEdiabéEco)
– Efectos
beneficiosos
α
y
β
páncreas
– Seguridad
cardiovascular

35. Para
reducir
las
hipoglucemias…
Planteamiento
correcto
de
los
objeEvos
HbA1c:
– Riesgo
bajo
hipoglucemia
-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐
6.5%
– Riesgo
moderado
hipoglucemia
-­‐-­‐-­‐-­‐
7%
– Riesgo
alto
hipoglucemia
(valorar
beneficio-­‐riesgo)-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐-­‐
7.5-­‐8%

36. Av
Diabetol.
2009;25:280-­‐6

37. Tener
presente
los
factores
de
riesgo…
• Age
(edad)
• Body-­‐weight
(obesidad)
• ComplicaEons
(IAM/ACV)
• DuraEon
of
disease
(años
de
evolución)

38. Selección
del
tratamiento…
• Insulina
basal
(análogos)
de
administración
diurna
(si
tendencia
a
hipoglucemias)
para
reaccionar
mejor
y
antes.
• Régimen
basal-­‐plus
análogo
basal
+
análogo
prandial
(en
la
comida
principal),
mayor
seguridad
que
las
mezclas.
• Régimen
basal-­‐bolo
Análogo
basal
+
análogo
prandial
(de-­‐co-­‐ce)

39. Debería lograr un
control eficaz de la
glucemia sin
aumentar el riesgo de
hipoglucemia
El tratamiento ideal:
Control
glucémico
Bajo riesgo de
hipoglucemias

40. HbA1c <7,0%
+
AUSENCIA de hipoglucemia
+
AUSENCIA de aumento de peso
Objetivo compuesto
Un objetivo práctico y
clínicamente significativo

41. The treat-to-target trial
Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080–6.
Insulin glargine
NPH
Confirmed hypoglycaemia Nocturnal confirmed hypoglycaemia
Time (days)
Cumulativenumberofevents
documentedPG≤4mmol/L(72mg/dL)
Time (days)
Cumulativenumberofevents
documentedPG≤3.1mmol/L(56mg/dL)

42. La hipoglucemia sigue siendo
un problema con los actuales análogos
de la insulina basal
1 de cada 4 pacientes en tratamiento solamente con
insulina basal presentó un episodio hipoglucémico
resuelto por él mismo en los últimos 30 días
Todas
Solo
basal
Basal
+bolo
36% 45%25%
Brod M, Rana A, Barnett AH. Impact of self-treated hypoglycaemia in type 2 diabetes: a multinational survey in patients and physicians.
Current Medical Research and Opinion. 2012;28(12):1947-1958.

43. Desarrollo de una insulina basal ideal
para resolver estos problemas
Duración más
prolongada de la acción
Perfil de
acción-tiempo plano
Menos variabilidad de
un día a otro
Controlar la glucemia en
ayunas con una sola inyección
al día en todos los individuos
Menor riesgo de hipoglucemia
Menos hipo e hiperglucemia

44. Hypoglycaemia in treat-to-target trials:
relative risk vs. NPH insulin
*based on biologically confirmed events
Hermansen et al. Diabetologia 2004;47:622–9; Philis-Tsimikas et al. Clin Ther 2006;28:1569–81; Riddle et al. Diabetes Care
2003;26:3080–6
NPH pm
Insulin detemir pm
Insulin glargine pm
Insulin detemir BID
NPH BID
Philis-Tsimikas 2006
20 weeks
Hermansen 2006
24 weeks
Riddle 2003
24 weeks
24-hour nocturnal nocturnal nocturnal*24-hour 24-hour*
Relativerisk
T2D T1D T2D

45. Ultralente insulin
Adapted from Scholtz et al. Diabetologia 2005;48:1988–95; Riddle. Am J Med 2004;116(Suppl. 1):3–9; Lindström et al. Scand J
Clin Lab Invest 2000;60:341–7
Although Ultralente had a longer duration of action than NPH, the erratic
absorption profile and inability to mix with regular insulin limited its usefulness
NPH Ultralente
GIR(mg/kg/min)
Time (hours) Time (hours)
Time (hours) Time (hours)
Insulinconcentration
(µU/mL)
Insulinconcentration
(µU/mL)

46. ¿Qué nos dicen además las guías?
Consenso ADA-EASD
Inzucchi et al. Diabetes Care 2012;35:1364-79
Monoterapia inicial
Eficacia (↓ HbA1c)
Hipoglucemia
Peso
Efectos secundarios
Costes
Combinaciones de dos
fármacos
Eficacia (↓ HbA1c)
Hipoglucemia
Peso
Efectos secundarios importantes
Costes
Combinaciones de tres
fármacos
Estrategias insulínicas
más complejas

47. Inzucchi et al. Diabetes Care 2012;35:1364-79
Segundo escalón de tratamiento
Monoterapia inicial
Eficacia (↓ HbA1c)
Hipoglucemia
Peso
Efectos secundarios
Costes
Combinaciones de dos
fármacos*
Eficacia (↓ HbA1c)
Hipoglucemia
Peso
Efectos secundarios
importantes
Costes

49. • Los agonistas GLP-1 estimulan la
secreción de insulina de forma
dependiente de la glucosa,
mediante el efecto incretina.
• Exenatide (Byetta®-Eli Lilly), Liraglutida
(Victoza®-Novo Nordisk) y Lixisenatida
(Lyxumia®-Sanofi-Aventis).

52. El
aumento
de
peso…
• Los
análogos
GLP-­‐1
son
el
único
grupo
ADOs
que
disminuye
el
peso.

53. Objetivos compuestos:
HbA1c<7%, sin hipoglucemias y
sin aumento de peso
Zinmann B et al. Achieving a clinically relevant composite outcome of an HbA1c of <7% without weight gain or hypoglycaemia in type 2
diabetes: a meta-analysis of the liraglutide clinical trial programme. Diabetes Obes Metab 2012;14(1):77-82.

54. Diabetes
Res
Clin
Pract.
2013
Jan;99(1):e3-­‐4.
doi:
10.1016/j.diabres.2012.10.017.
Epub
2012
Nov
11.

56. Conclusiones
1
• La hipoglucemia es el factor
limitante básico para lograr los
objetivos glucémicos en los
pacientes con DM.

57. La hipoglucemia:
• es un problema mundial
• es temida por médicos y pacientes
• está vinculada con la fisiopatología
cardiovascular y neurológica
Conclusiones
2

58. • Los episodios hipoglucémicos
pueden aumentar el uso de
r e c u r s o s 2 y h a c e r p e r d e r
productividad1
1. Brod et al. Value in Health 2011;14:665–71; 2. Leiter et al. Can J Diabetes 2005;29:186–92
Conclusiones
3

59. 1. Brod et al. Value in Health 2011;14:665–71; 2. Leiter et al. Can J Diabetes 2005;29:186–92
Conclusiones
4
• El presente son los análogos GLP-1.
• El futuro a corto plazo pasa por las
insulinas basales de ultra larga
duración.
• En un futuro a mediano plazo se
verán en la calle las combinaciones de
ambos fármacos.