antibioticos penicilinas betalactamicos medicina farmacologia

1. ANTIBIOTICO β-LACTAMICOS
Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
Farmacología Clínica

2. Probablemente sean las penicilinas el grupo
farmacológico que mas vidas ha salvado

3. Las ventajas de ser desordenado
• Un estornudo sobre una caja de
petri.
• 22 de Septiembre de 1928, un
hongo contaminante.
St Mary Hospital. London.

4. Sir Alexander Fleming
• 1881-1955
• Premio Nobel de
Medicina o fisiología 1945
• El padre de la serendipia
• No patento ninguno de
sus descubrimientos

5. HONORES
• El edificio de la facultad de medicina del Imperial College London
es el edificio Sir Alexander Fleming
• Museo Sir Alexander Fleming, St. Mary Hospital, London
• Miembro de la academia pontificia de ciencias, miembro de la
Royal Society y del Royal College of Surgeon of England
• Caballero de la orden de his maj George IV
• Uno de los 100 británicos mas importantes de la historia por BBC
• Uno de las 100 personas mas importantes del siglo XX por TIME
• Estatua en la plaza de toros de las ventas, Madrid. Al final de la
Calle Dr. Fleming
• Flemingovo náměstí square en la Universidad de Praga
• Barrio Fleming en Atenas
• Asteroide Fleming
• Cráter lunar Fleming

6. ¿Qué fue lo que descubrió sir
Alexander Fleming?

8. EL ANILLO β-LACTAMICO

9. CLASIFICACION
NATURALES
• Obtenidas a partir de
fermentación de cultivos de
Penicillium
SEMISINTETICAS
• Se obtiene una penicilina sin
cadena lateral (natural)
• Se le hacen sustituciones de la
cadena lateral

10. UNIDADES INTERNACIONALES
• En general, las penicilinas no se cuantifican en mg sino en UI
• 1 UI es la actividad especifica de 0.6mcg de penicilina G cristalina
• 1 millón de UI corresponde a 600mg de penicilina G cristalina
• 1mg de penicilina G sódica corresponde a 1667 UI
• 1mg de penicilina G potásica corresponde a 1595 UI

11. FORMACION DE LA PARED BACTERIANA
• Union de glicanos por la
Glicosiltransferesa
• Unión de las porciones
peptidicas entre
peptidoglucanos por
enlaces cruzados
• Formación de los enlaces
cruzados por la
Transpeptidasa (PBP)

13. TRANSPEPTIDASA - PBP
• D-Alanil-D-Alanina es químicamente (y
espacialmente) similar a la penicilina

14. FORMACION DE LA ENZIMA-PENICILOIL
• Ruptura del anillo β-lactamico y unión a la
transpeptidasa
• Formación de enlaces irreversibles
• La transpeptidasa es la PBP mas importante,
pero no la única

15. PBP
• High Molecular Weight – Penicillin Binding Protein (HMW-PBP)
• Principalmente relacionado con la síntesis de peptidoglicanos
• Son en general mas resistentes a la inhibición por penicilinas
• Low Molecular Weight – Penicillin Binding Protein (LMW-PBP)
• Prinicipalmente relacionados con el mantenimiento, remodelación y reciclaje
de los peptidoglicanos

16. PBP
• Clase A: Tienen dominios UB2H
relacionados con la unión de la PBP
a lipoproteínas regulatorias LpoA y
LpoB
• Clase B: Tienen dominios no PB
relacionados con estabilidad de la
proteína y morfogénesis
• Clase C: Tienen dominios no PBP
con funciones carboxipeptidasa y
endopeptidasa (relacionados con el
grado de formación de enlaces
cruzados)

17. EL SITIO ACTIVO DE PBP
• Queda en la unión del subdominio alfa-beta y el subdominio todo alfa
• Residuo serina (SxxK) clave para la unión a la D-Alanil-D-Alanina y
formación de los enlaces cruzados
• La serina tiene que ser acilada para ser activada
• Inicialmente se une al residuo CO del enlace amida D-Ala-D-Ala, liberando
la D-Ala terminal
• Otra porción de la enzima destruye el enlace acil D-Ala del peptidoglicano
con la serina del PBP formando el enlace cruzado con el siguiente
peptidoglicano
• La penicilina se une a la serina evitando la acilacion  la enzima no puede
ser activada

18. MECANISMOS DE RESISTENCIA A β-
LACTAMICOS
• Diferencias estructurales de PBP
• Desarrollo de HMW-PBP
• Recombinación homologa de los genes que codifican para PBP entre las
bacterias (aun entre diferentes especies)
• Es mas difícil atravesar la membrana externa de las bacterias Gram –
• Algunas bacterias Gram – tienen poros, pero P. aeruginosa no lo tiene  resistente a
la los β-lactamicos
• Algunas bacterias como P. aeruginosa, E. coli y N. gonorrhoeae tienen
bombas de expulsión del β-lactamico
• Producción de β-lactamasas
• Formación de biocapas en dispositivos médicos

19. β-LACTAMASAS
• En general, producida por bacterias gram -
• Formación de acido penicilioico
• Penicilinasas
• Cefalosporinasas
• β-lactamasas de espectro ampliado (BLEA+)
• Inactiva tanto a penicilinas como a cefalosporinas
• β-lactamasas de espectro extendido (BLEE+)
• Hidrolizan penicilinas y cefalosporinas, incluidas de tercera genracion

20. CLASIFICACION DE β-LACTAMASAS

21. CLASIFICACION DE CARBAPENEMASAS

22. CLASIFICACION DE LAS PENICILINAS
• PENICILINAS (G y V)
• Buen espectro contra cocos gram positivos
• Fácilmente hidrolizados por penicilinasas
• Sin efecto contra S. aureus
• PENICILINAS RESISTENTES A PENICILINASAS
• Meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina
• Menor actividad antimicrobiana que penicilina G
• Primera línea de manejo para S. aureus y S. epidirmidis
• Siempre y cuando no sean resistentes a meticilina
• AMINOPENICILINAS
• Amoxicilina y ampicilina
• Incluye algunos gram – como E. coli, H. influenzae y P. mirabilis
• Existen en mezclas con inhibidores de β-lactamasa
• PENICILINAS CON ESPECTRO ANTI-Pseudomonas
• Carbenicilina y ticarcilina
• Inlcuye Pseudomanas, Enterobacter y especies de Proteus
• Mezlocilina, Azlocilina, Piperacilina
• Mayor efecto contra Pseudomonas, Klebsiella y gram -

23. PENICILINA G y V
• Penicilina G benzatinica
• Penicilina V derivada del fenoximetilato
• Buen espectro contra Gram + y Gram –
• Estreptococos son sensibles (No enterococos)
• S. aureus era sensible al principio, ahora la resistencia es >90%
• Actualmente, casi todos los gonococos son resistentes, meningococo sigue
siendo sensible
• Algunas cepas de Corynebacterium diphterie son sensibles
• Bacillus anthracis podría ser sensible, pero tiene alta producción de
betalactamasa
• Espectro similar contra gram +
• Penicilina benzatina es mucho mas eficaz
contra Neisseria y anaerobios sensibles

24. PENICILINA G y V
• En general hay sensibilidad en el grupo de anaerobios (incluye
clostridium)
• Excepto Bacteroides fragilis y Prevotella melaninogenica
• Otras especies resistentes
• Actinomyces insraelii, Streptobacillus moniliformis, Pasteurella multocida,
Listeria monocytogenes, Leptospira sp.
• Otras especies sensibles
• Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi

25. FARMACOCINETICA
• Alta destrucción por pH gástrico (la penicilina V es mas estable a pH
acido)
• La que pasa se puede absorber
• Alimentos interfieren en la ingesta del medicamento
• Parenteral: Cmax en 15 a 30 mins
• T1/2 de 30 minutos
• Se puede alargar con la administración de Probenecid (bloquea la secreción
tubular de penicilina)
• La penicilina G benzatinica es de aplicación IM de deposito
• Es una sal de sodio con muy mala solubilizarían
• Después de una única dosis, aun se encuentra penilicina en sangre un mes
después

26. FARMACOCINETICA
• Bajo volumen de distribución (0,36 l/Kg)
• Alta unión a proteínas (60%)
• Altas concentraciones en bilis, orina, liquido sinovial, semen, linfa,
intestino
• No atraviesa BBB sana
• Excreción renal rápida

27. Para que se usa la Penicilina G y V
• Infecciones por S. pneunoniae sensible
• Neumonia por neumococo
• Neumococo sensible. Penicilina G cristalina 20 a 24 millones de UI/dia en
goteo
• Meningitis por neumococo
• Siempre y cuando sea sensible
• Infecciones por estreptococos
• Farinigitis estreptocócica
• Escarlatina

28. Para que se usa la Penicilina G y V
• Choque toxico estreptocócico
• Fascitis necrotizante por estreptococo
• Neumonía, artritis, meningitis, endocarditis por estreptococos
• Infecciones por anaerobios
• Excepto por Bacteroides fragilis y Prevotella melaninogenicus
• Infecciones por meningococo
En general, S. pyogenes es siempre sensible a penicilina

29. Para que se usa la Penicilina G y V
• Sifilis
• En algunos casos, el manejo puede desarollar una reacción de Jarish-
Herxheimer en la primera dosis
• Escalofríos, fiebre, cefalea, mialgias y artralgias y empeoramiento de lesiones
cutáneas unas cuantas horas después de la primera dosis y puede durar hasta
48 horas
• Actinomicosis
• Difteria
• Carbunco
• Infección por Clostridium -

30. Para que se usa la Penicilina G y V
• Gingivoestomatitis por Leptotrichia buccalis
• Fiebre por mordedura de rata (Streptobacillus moniliformis)
• Listeriosis
• Enfermedad de Lyme
• Infeccion por mordedura de gato (Pasteurella multocida)
• Profilaxis

31. Penicilinas resistentes a penicilinasa
• Tienen mayor efecto contra estafilococo
• En general, son menos eficaces que las penicilinas G o V
• No es útil en los microorganismos resistentes a meticilina
• Riesgo elevado de infección por cepas resistentes en infecciones asociadas al
cuidado de la salud
• MRSA es por una HMW-PBP
• 40 al 60% de S. epidemidis

32. ISOXAZOLILPENICILINAS
• Oxacilina
• Cloxacilina
• Dicloxacilina
• Se prefiere el uso de penicilina, a menos que se demuestre su
resistencia a penicilinas y susceptibilidad a isoxazolilpenicilinas

33. AMINOPENICILINAS
• Espectro similar a penicilinas G y V
• Efecto contra gram + y gram –
• Listeria y meningococo son sensibles
• Neumococo resistente a penicilina, también lo es a aminopenicilinas
• H. influenzae y S. viridans tienen resistencia variable
• Enterococos son un poco mas sensibles a aminopenicilinas (pero en
general son resistentes)
• Cada vez hay mayor riesgo de salmonella y shigella resistente

34. AMINOPENICILINAS
Ampicilina
• Dosis habitual de 500mg
• Absorción disminuye con los
alimentos
• Requiere ajuste de dosis por
falla renal (no se pude extraer
por diálisis)
• Alta circulación enterohepatica
Amoxicilina
• Dosis habitual de 500mg
• Absorción no se afecta por los
alimentos
• No existe parenteral
• Es un poco menos efectiva
contra Shigella que ampicilina
• Concentraciones plasmáticas
mas altas