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Farmacologia de las hormonas sexuales femeninas
- 1. HORMONAS SEXUALES Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc. Farmacología clínica
- 3. ESTROGENOS • Producido por células de la teca y granulosas (foliculares y luteínicas) • Producción fetoplacentaria • NATURALES • Estradiol (E1) • Estrona (E2) • Estriol (E3) Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 4. ESTROGENOS • Alta unión a globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) • Alta circulación enterohepática • Receptor intraceitoplasmatico unido a proteína de choque térmico Hsp90 • Homodimerizacion de complejos hormona-receptor y traslación nuclear para activa ERE (Elementos de Respuesta a Estrógenos) Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 5. ESTROGENOS • EFECTOS • Características sexuales primarias y secundarias • Crecimiento endometrial • Actividad osteoclástica • Leptina (tejido adiposo) • Producción de globulinas transportadoras • HDL • Coagulación ( factores II, VII, IX y X y Antitrombina III) • Induce la síntesis de receptor de progestágenos • Conducta estral Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 6. ESTROGENOS • EFECTOS ADVERSOS • Hemorragia uterina postmenopausica • CA mamario ( riesgo 1.25 veces en tratamiento prolongado) • TAMOXIFENO (Antiestrogeno) es parte del manejo del CA mamario • CA endometrial (especialmente si consume solo estrógenos) • AdenoCA vaginal en hijas de madres que usaron Dietilestilbestrol • Hipersensibilidad mamaria • Hiperpigmentación • Migraña • Colestasis Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 7. ESTROGENOS • CONTRAINDICACIONES • CA hormonodependiente • HUA no diagnosticada • Hepatopatía • Estados procoagulantes • Fumadoras Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 8. PROGESTAGENOS • Producida por ovario, testículo y suprarrenales • concentración por el cuerpo lúteo • NATURALES • Progesterona • Metabolismo hepático • Farmacodinamia similar a estrógenos (receptores intracitoplasmáticos) Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 9. PROGESTAGENOS • EFECTOS • Activa lipoprotein lipasa (estimula almacenamiento) • [Insulina] • Puede competir por el receptor de aldosterona renal ( eliminación de sodio) • temperatura • respuesta ventilatoria al CO2 • Depresivo del SNC • Desarrollo alveololobulillar mamario • aminoácidos circulantes • Anovulación y amenorrea Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 10. ANTICONCEPTIVOS Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 11. COMBINACION ESTROGENO-PROGESTAGENO MONOFASICO • Feedback negativo • GnRh • LH • FSH • Eficacia >95% Desarrollo folicular Anovulación Peristalsis de la trompa Receptividad endometrial Alteración del moco uterino Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 12. ESTROGENOS • Estimulan crecimiento endometrial • riesgo de CA endometrial si no se mezcla con un progestágeno Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 13. PROGESTAGENOS • Pueden tener reacción cruzada de agonista androgénico • Norgestrel – levonorgestrel • Noretindrona – Acetato de noretindrona • Etinodiol – norgestimato – desogestrel • Efecto anti proliferación endometrial ciclos mas cortos Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 14. • Tiene la misma cantidad de hormona en 21 tabletas • 7 tabletas de placebo MONOFASICO • Misma cantidad de estrógenos • Primeras 7 a 10 tabletas con baja cantidad de progesterona • Segunda parte (11 a 14) tabletas con alta concentración de progesterona BIFASICO • Incremento cada 7 días de estrógenos y progestágenosTRIFASICO Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 15. COMBINACION ESTROGENO-PROGESTAGENO MONOFASICO • Baja dosis de estrógenos: <20μg • Menor hinchazón0 y sensibilidad mamaria • Mayor spotting • Dosis regular de estrógenos: 30 – 35μg • Altas dosis de estrógenos: >50μg • Eficacia igual a multifásicos • Suelen ser una buena primera opción Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 16. COMBINACION ESTROGENO-PROGESTAGENO MULTIFASICOS • Las fases la cantidad de estrógenos y progestágenos administrados • RAM (Sin diferencia estadísticamente significativa) • Riesgo de TVP y TEP (Que per sé el riesgo es mas alto en AC combinada) • El riesgo es mayor durante el embarazo • Riesgo aumenta en mujeres >35 años fumadoras Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 17. COMBINACION ESTROGENO-PROGESTAGENO MONOFASICO • Siempre deben ser de ciclo mensual • FORMAS FARMACEUTIVAS • Píldora oral • Anillo intravaginal (etinilestradiol + etonorgestrel) • Parche transdérmico (Etinilestradiol + Norelgestromina) Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 18. COMBINACION DE ESQUEMAS • Ciclo habitual por presentación farmacéutica = 21 días • Ciclo largo de 42 días • Ciclo mas largo de 63 días • Ciclo mucho mas largo de 84 días • Probabilidad de hemorragia irregular e inesperada 4 menstruaciones al año Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 19. COMBINACION ESTROGENO-PROGESTAGENO • CONTRAINDICACIONES • Tromboflebitis • Tromboembolias • Trastorno cardio- o cerebrovascular • CA hormonodependiente • Hepatopatía • Asma • Eccema • Migraña • Diabetes • HTA • Convulsiones Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 20. ANTICONCEPTIVOS DE SOLO PROGESTAGENOS • Noretindrona, desogestrel y etonorgestrel (Implante) • Cuando esta contraindicado el uso de estrógenos • Anovulatorios en el 80% • Alteración del moco • Receptividad endometrial • Altera peristalsis de la trompa • Eficacia AC 98% • Pocas menstruaciones, pero spotting ocasional Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 21. ANTICONCEPTIVOS DE SOLO PROGESTAGENOS • Pueden dar en forma de deposito • Inyección trimestral • Implante subdérmico Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 22. ANTICONCEPCION DE EMERGENCIA • Levonorgestrel o Ulipristal • Evita la ovulación y genera menstruación • Fracaso de método de barrera • Coito reciente sin protección (incluye agresión sexual) • Eficacia disminuye en las 120 horas postcoito Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 23. TERAPIA DE REMPLAZO HORMONAL Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 24. FISIOLOGIA • Disminución de los folículos genera disminución en la secreción de Inhibina B • Feedback positivo sobre eje HHG aumentando FSH • Mayor reclutamiento folicular • Agotamiento folicular • Fluctuación en la respuesta ovárica • Bajos niveles estrogénicos con altos niveles de FSH • MENOPAUSIA Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 25. SINTOMATOLOGIA CLIMATERIO • Irregularidad menstrual • Sofocos • Bochornos • Sudoración nocturna • Alteraciones en el sueño MENOPAUSIA • Sequedad vaginal • Atrofia vulvovaginal • Síntomas de tracto urinario inferior • Dispareunia Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 26. MENOPAUSIA EN EL TIEMPO • Aumento de la esperanza de vida • Una mujer en promedio pasa el 40% de vida menopaúsica • Obtención de estrógenos de orina de yegua preñada por Robert Wilson Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 27. MENOPAUSIA EN EL TIEMPO • Masificación de la terapia estrogénica • Mejoría en piel y mucosas, síntomas vasomotores, protección cardiovascular • CA endometrial • Adición de progestágenos • Aparece el concepto de TERAPIA DE REMPLAZO HORMONAL • En los 90’s aparecen los estudios HERS que demuestran riesgo aumentado de enfermedades cardiovasculares Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 29. • Ambicioso proyecto enfocado en la salud de las mujeres posmenopausicas • Patrocinado por National Institutes of Health (NIH) y National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) • Inicialmente incluía a 161808 mujeres entre 50 y 79 años • Comenzó en 1993 Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 30. RCT • Hormone Therapy Trials • Dietary Modification Trial • Calcium/Vitamin D Trial Observatio nal • Lifestyle • Health and Risk Factors • Specific Disease Outcomes Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 31. HORMONE THERAPY TRIAL • Se quiso evaluar la terapia hormonal y su relación con las enfermedades cardiovasculares (desenlace primario) • Adicionalmente se evaluó relación de HT con fracturas patológicas y CA de seno y endometrio Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 32. Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 33. Estrógenos solos VS placebo Estrógenos + Progestágenos VS placebo N 10739 16608 Edad (Mediana) 63 años 63 años Duración tto (Mediana) 6.8 años 5.2 años IAM 0.91 (0.75-1.12) 1.29 (1.02 – 1.63) CA mama 0.77 (0.59 – 1.01) 1.26 (1 – 1.59) ACV 1.39 (1.1 – 1.77) 1.41 (1.07 – 1.85) TEP 1.34 (0.87 – 2.06) 2.13 (1.39 – 3.25) Fx patológica de cadera 0.61 (0.41 – 0.91) 0.67 (0.47 – 0.96) Fx patológica vertebral 0.62 (0.42 – 0.93) 0.65 (0.46 – 0.92) Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 34. ¿A QUIENES SE LE PUEDE DAR MANEJO FARMACOLOGICO? • Síntomas severos • Relación riesgo beneficio • Para síntomas vaginales, considerar uso tópico • Falla ovárica prematura • Alto riesgo de osteoporosis • De preferencia en mujeres menores de 60 años o con menos de 10 años de menopausia Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 35. CONTRAINDICACIONES • CA hormonodependientes • Hepatopatías • Enfermedad tromboembólica • HUA no diagnosticada • Sospecha o diagnostico de embarazo Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 36. MANEJO NO FARMACOLOGICO PERIMENOPAUSICO • Dieta rica en Calcio • Mujeres premenopausicas y postmenopáusicas en TRH deben consumir 1g de Calcio al día • Mujeres postmenopáusicas sin TRH deben consumir 1.5g de Calcio al día • Dieta baja en grasas saturadas • Ejercicio regular de bajo impacto • Alcohol (lo justo) • Evitar tabaco Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 37. OPCIONES DE TRATAMIENTO SOLO ESTROGENOS • Menor riesgo de IAM y CA mama • Mayor riesgo de CA endometrio • SOLO para histerectomizadas ESTROGENOS MAS PROGESTAGENOS • Mayor riesgo de IAM y CA de mama • Menor riesgo de CA endometrio • SIEMPRE en mujeres con útero Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 38. OPCIONES DE TRATAMIENTO TERAPIA CICLICA • Con sangrado • Valerato de Estradiol / Acetato de Ciproterona 2mg/1mg qd por 21 días y descansar 7 días TERAPIA CONTINUA • Sin sangrado • Valerato de Estradiol / Acetato de Noretisterona 2mg/1mg qd continuo Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 39. CASOS ESPECIALES • Histerectomizadas < 50 años • Estrogenos conjugados 1.25mg qd • Histerectomizadas > 50 años • Estrogenos conjugados 0.625mg qd • Ooforectomizadas < 50 años • Estrogenos conjugados/Acetato de medroxiprogesterona 1.25mg/10mg qd (durante 14 días al mes) • Ooforectomizadas > 50 años • Estrogenos conjugados/Acetato de medroxiprogesterona 0.625mg/5mg qd (durante 14 días al mes) Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 40. SINTOMAS VASOMOTORES • TRH • Inhibidores selectivos de la receptación de serotonina (SSRI) – Inhibidores selectivos de la receptación de serotonina y noradrenalina (SNRI) – Gabapentin – Pregabalina • Clonidina • Cimicifuga (Black cohosh) • Trébol rojo (Trifolium pratense) • Vitamina E • Acupuntura • Hipnosis • No farmacológico • Dieta • Ejercicio • Ajustar el termostato y usar sabanas livianas Cynthia A. Stuenkel, Susan R. Davis, Anne Gompel, Mary Ann Lumsden, M. Hassan Murad, JoAnn V. Pinkerton, Richard J. Santen; Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 100, Issue 11, 1 November 2015, Pages 3975–4011, https://doi.org/10.1210/jc.2015-2236 Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 41. SINTOMAS GENITOURINARIOS • Hidratantes y lubricantes • Estrógenos tópicos • Ospemifeno • Para dispareunia por vulvovaginitis atrófica que no mejora con tratamiento tópico • Agonista y antagonista selectivo del receptor de estrógenos Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.
- 43. FIN Pablo Andrés López Bernal, MD. MSc.